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第二節(jié) 抗代謝藥物,Antimetabolic Agents,抗代謝藥物的定義,通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑,從而抑制腫瘤細胞的生存和復制所必需的代謝途徑,導致腫瘤細胞死亡的抗腫瘤藥物。,簡介,抗代謝藥物在腫瘤的化學治療上占有較大的比重,約為40%左右。 目前尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞有獨特的代謝途徑, 由于正常細胞與腫瘤細胞之間生長分數(shù)的差別,理論上抗代謝藥物仍能殺死腫瘤細胞而不影響正常的細胞。 但實際上選擇性較小,對增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)一定的毒性,臨床應(yīng)用,抗代謝藥物的抗瘤譜相對于烷化劑比較窄, 臨床上多用于治療白血病、絨毛上皮瘤,但對某些實體瘤也有效。 由于抗代謝藥物的作用點各異,交叉耐藥性相對較少。,抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點,抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似,大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細微的改變而得。 例如利用生物電子等排原理,以F或CH3代替H,S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。 常用的抗代謝藥物有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物等,,氟尿嘧啶,Fluorouracil,5-FU,結(jié)構(gòu)和化學名,5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 (5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione),添加氫(Added Hydrogen),在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的兩個氫中的一個(不是結(jié)構(gòu)位置上的那一個)。由定位號和H,加上圓括號,緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號的后面。,結(jié)構(gòu)特點,尿嘧啶衍生物。尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快。 由電子等排概念,以鹵原子代替氫原子合成的鹵代尿嘧啶衍生物中,以5-FU抗腫瘤作用最好。,合成,穩(wěn)定性,Fluorouracil在空氣及水溶液中都非常穩(wěn)定, 在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定。,作用機理,胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制劑 由于氟的原子半徑和氫的原子半徑相近,氟化物的體積與原化合物幾乎相等,加之C-F鍵特別穩(wěn)定,在代謝過程中不易分解,分子水平代替正常代謝物,,作用機理,5-FU及其衍生物在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸(FUDRP),與TS結(jié)合,再與輔酶5,10-次甲基四氫葉酸作用,由于C-F鍵穩(wěn)定,導致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸(TDRP),使酶(TS)失活。從而抑制DNA的合成,最后腫瘤細胞死亡,,抗瘤譜,對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效,對結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等有效, 是治療實體腫瘤的首選藥物,不良反應(yīng),毒性也較大,可引起嚴重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用。 為了降低毒性,提高療效,研制了大量的衍生物。根據(jù)Fluorouracil的結(jié)構(gòu)特點,其分子中的N2是主要的修飾部位。,Fluorouracil的前藥,替加氟(Tegafur)和雙呋氟尿嘧啶(Difuradin), 作用特點和適應(yīng)癥與Fluorouracil相似,但毒性較低。,巰嘌呤,Mercaptopurine,6-MP,結(jié)構(gòu)和化學名,6-嘌呤巰醇一水合物 (Purine-6-thiol monohydrate)。,嘌呤類抗代謝物,腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分,次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體。嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。,合成,作用機理,巰嘌呤結(jié)構(gòu)與黃嘌呤相似,在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸, 抑制腺酰琥珀酸合成酶,阻止次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸)轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账? 還可抑制肌苷酸脫氫酶,阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸,從而抑制DNA和RNA的合成。,應(yīng)用,用于各種急性白血病的治療,對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效。,溶癌呤Sulfomercapine Sodium,增加了6-MP藥物的水溶性,和選擇性, 因為腫瘤組織pH較正常組織低,巰基化合物含量也比較高。 用途與6-MP相同,顯效較快,毒性較低。,巰鳥嘌呤,鳥嘌呤的類似物,甲氨蝶呤,Methotrexate,MTX,結(jié)構(gòu)和化學名,L-(+)-N-對-(2,4-二氨基-6-喋啶基)甲基甲氨基苯甲?;劝彼?穩(wěn)定性,Methotrexate在強酸性溶液中不穩(wěn)定,酰胺基會水解,生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。,葉酸(Folic Acid),是核酸生物合成的代謝物,也是紅細胞發(fā)育生長的重要因子,臨床用作抗貧血藥。 葉酸缺乏時,白細胞減少,因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。,葉酸的拮抗劑,和二氫葉酸還原酶的親和力比二氫葉酸強1000倍,幾乎是不可逆地和二氫葉酸還原酶結(jié)合,使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸,從而影響輔酶F的生成。干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成; 因而對DNA和RNA的合成均可抑制,阻礙腫瘤細胞的生長,,作用機理圖,葉酸的拮抗劑,MTX結(jié)構(gòu)中的N與二氫葉酸還原酶中的天門冬氨酸的羧基形成較強的結(jié)合形式,從而較強地抑制二氫葉酸還原酶的作用, 此外發(fā)現(xiàn)MTX對胸腺嘧啶合成酶(TS)也有抑制作用,對所有細胞的核酸代謝都產(chǎn)生致命的作用。,甲氨蝶呤與二氫葉酸還原酶結(jié)合,抗癌譜,主要用于治療急性白血病,絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎, 對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有一定

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