炎癥性腸病的藥物治療.ppt

炎癥性腸病,Inflammatory bowel disease(IBD),1,消化系統(tǒng)疾病的藥物治療,炎癥性腸病,Inflammatory bowel disease: 一種病因不明的慢性非特異性腸道炎癥性病變，主要包括： 潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis, UC) 克羅恩?。–rohns disease),潰結(jié)和克羅恩病的異同點,病因及發(fā)病機制,1. 免疫反應 常并發(fā)自身免疫病；免疫抑制劑有效 60-85%患者自身抗體陽性：抗結(jié)腸上皮細胞抗體、抗中性粒細胞質(zhì)抗體（ANCA）等 細菌產(chǎn)物慢性刺激粘膜免疫系統(tǒng)，致粘膜屏障缺陷，內(nèi)毒素易吸收，局部炎癥細胞浸潤，細胞因子釋放，炎癥介質(zhì)和抗炎癥介質(zhì)失衡 食物過敏可能是加重因素,2. 感染： 至今未發(fā)現(xiàn)特異的、單純的微生物感染因子與炎性腸病的恒定或直接因果關(guān)系 有關(guān)但不確定的病原體：副結(jié)核桿菌、麻疹病毒、李斯特菌等 菌群失調(diào)可能參與了炎性腸病的發(fā)?。杭毦爱a(chǎn)物誘導腸粘膜免疫功能失衡,3. 遺傳因素 一級親屬患病率顯著高于普通人群 家族中多個成員患病 同卵雙胎同患病：UC 20%，克羅恩病50% 發(fā)病率差異：白黑黃；猶太人非猶太人 發(fā)現(xiàn)了相關(guān)基因：16、5、10號染色體上分別發(fā)現(xiàn)CARD15/NOD2基因， OCTN基因，GLD5基因與炎性腸病有關(guān),4. 環(huán)境因素：高糖飲食、人造奶油、長期服用瀉藥等可能參與致病；吸煙使克羅恩病惡化，減輕UC 5. 精神因素：僅為加重因素。精神障礙相關(guān)的自主神經(jīng)功能失調(diào)可引發(fā)消化道功能亢進，平滑肌痙攣，血管收縮，組織缺血，毛細血管通透性增加而致炎癥和潰瘍,臨床表現(xiàn),（一）癥狀和體征 1. 消化系統(tǒng)表現(xiàn)： 腹瀉：70-90%患者； 2-4次/d或10次/d 腹痛：50-90%患者；隱痛/陣發(fā)絞痛，便后緩解 腹部包塊：1/3克羅恩病 瘺管形成：克羅恩病的特征表現(xiàn) 其他：惡心、嘔吐、乏力、納差、腹脹等,2. 全身表現(xiàn) 發(fā)熱：1/3，中低度，間歇性；重者高熱 營養(yǎng)及代謝障礙：減重、生長遲緩、電解質(zhì)紊亂、低蛋白血癥、貧血,3. 腸外表現(xiàn) 骨、關(guān)節(jié)病變：最常見的腸外表現(xiàn)；關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、骶髖關(guān)節(jié)炎等 皮膚和粘膜：壞疽性膿皮病、結(jié)節(jié)性紅斑、鵝口瘡，口腔的阿弗他潰瘍、牙齦炎、口面部肉芽腫病、肉芽腫性腮腺炎等 循環(huán)系統(tǒng)：血栓形成及血栓栓塞性病變，心肌炎、心內(nèi)膜炎等 其他：胰腺炎、腎小球腎炎、橋本病、運動神經(jīng)元疾病等,（二）分型：,根據(jù)病變范圍，UC可分為：直腸炎、直腸乙狀結(jié)腸炎、左半/右半結(jié)腸炎、全結(jié)腸炎 根據(jù)病情活動性分為： 初發(fā)性：首次發(fā)病 急性暴發(fā)性：起病急驟、腹部和全身表現(xiàn)嚴重，易發(fā)生大出血和其他并發(fā)癥 慢性復發(fā)性：最常見。病變范圍小，癥狀輕，常反復發(fā)作，但有緩解期 慢性持續(xù)性：范圍廣，持續(xù)半年以上,根據(jù)病情輕重UC 分：,克羅恩病分型,輕度：有癥狀但無發(fā)熱、失水、腹痛壓痛或并發(fā)癥者 中度：發(fā)熱、消瘦、腹痛及壓痛但無反跳痛，有間歇惡心、嘔吐但無腸梗阻或明顯貧血者 重度：有明顯腹痛、腹瀉、全身癥狀及并發(fā)癥,（三）并發(fā)癥,中毒性巨結(jié)腸 癌變 出血 腸梗阻 腸穿孔 漏管,多見于UC,多見于克羅恩病,治療原則,（一）一般治療原則 休息：急性發(fā)作或重癥均應臥床 對癥治療：補充營養(yǎng)、維生素、水和電解質(zhì)；糾正低蛋白血癥；止瀉；解痙止痛；輸血；鎮(zhèn)靜劑等；禁忌牛奶和乳制品,（二）藥物治療原則 制訂個體化給藥方案：治療前的病情綜合評估：范圍、部位、病程、嚴重程度、全身情況等，根據(jù)評估結(jié)果制訂個體化給藥法案 調(diào)節(jié)免疫、阻斷炎癥 治療目的：控制急性發(fā)作，緩解消除癥狀，預防復發(fā)和并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者的生活質(zhì)量等,藥物治療,（一）治療機制： 1. 氨基水楊酸制劑： 硫氮磺吡啶（sulfasalazine, SASP)：= 5-ASA +磺胺吡啶；前者抗炎，后者致ADR（如胃腸道癥狀和血白細胞減少，皮疹等） 具有抑制前列腺素和白三烯合成作用，從而減輕炎癥。 5-ASA：機制與SASP相同；新劑型(美沙拉嗪mesalazine, 奧沙拉嗪olsalazine, 巴柳氮balsalazide) 副作用更少,炎癥性腸病-氨基水楊酸制劑,5-ASA緩釋劑 ： 5-ASA口服后容易吸收，到達結(jié)腸的濃度不高 目前多種5-ASA新制劑，即5-ASA的各種控釋、緩釋制劑、pH依賴制劑以各種載體取代磺胺的制劑，都是為了加強局部抗炎效果、減少副作用。,常用制劑有： 美沙拉嗪：丙烯酸樹酯膜包裹的5-ASA微粒壓片，在6時溶解，使5-ASA在末端回腸及結(jié)腸中緩慢釋放，800相當于SASP 1.52.0； Pentasa(頗得斯安)：系5-ASA微顆粒，包以半滲透性的乙基纖維素，對結(jié)腸病變療效尤佳(每日3次，每次0.5g)，是另一種緩慢釋放形式的5-ASA，1.5相當于SASP 3。,炎癥性腸病-氨基水楊酸制劑,奧柳氮 (Olsalazine)：其結(jié)構(gòu)中由重氮鍵取代磺胺吡啶，并結(jié)合兩分子5-ASA，藥物到達結(jié)腸后在腸菌的重氮還原酶作用下，破壞重氮鍵分解出5-ASA，因此，該藥在結(jié)腸中產(chǎn)生很高濃度的5-ASA，療效確切； 巴柳氮(Balsalazide) 將5-ASA以重氮基連接在不起作用的攜帶物上的化合物，這種新的5-ASA化合物同樣需要經(jīng)細菌的偶氮基還原酶降解，方可釋放出5-ASA。 腸炎復(salofalk)： 5-ASA和碳酸鈉、甘油混合成片，外包樹脂(Eudragit-L)，作用介于Pentasa和第二代新型ASA制劑Acacol之間； 750相當于1.52.0，也是5-緩釋劑。 Acacol：5-ASA包以樹脂(Eudragit-S)。,2. 腎上腺皮質(zhì)激素（GCS） 機制：非特異性抗炎和抑制免疫 適應癥：對氨基水楊酸制劑療效不佳的輕中度患者，尤其對重癥和爆發(fā)性UC和克羅恩病嚴重活動前首選，尤其新劑型布地奈德 不良反應：類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征、誘發(fā)加重感染/潰瘍、精神行為異常、骨質(zhì)疏松等,3. 免疫抑制劑 硫唑嘌呤、巰嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素 新藥他克莫司(tacrolimus) ： 抑制T細胞反應，阻斷巨噬細胞與T細胞間的相互作用，使Th細胞對IL-1的刺激失去應答，從而喪失產(chǎn)生IL-2的能力 適應癥：主用于克羅恩?。灰灿糜陬B固性潰結(jié) 特點：起效慢，毒性大；最主要的副作用是骨髓抑制；需要定期查血常規(guī)和肝功能,4. 抗菌藥物： 不能單獨用于炎性腸病 主要用于重癥或有中毒性巨結(jié)腸的UC或克羅恩病有肛周或結(jié)腸病變者 甲硝唑最常用；氨基糖苷類、三代頭孢菌素類、喹諾酮類可選用,5. 微生態(tài)制劑： 菌群失調(diào)和腸腔內(nèi)抗原刺激是炎性腸病觸發(fā)和復發(fā)的重要原因 恢復正常菌群，下調(diào)免疫反應，可到達控制腸道炎癥及維持緩解的目的,我國批準的有益菌：乳酸桿菌、雙歧桿菌、糞鏈球菌、枯草桿菌、腸球菌等。,6. 生物制劑： Infliximab：重組人鼠嵌合抗TNF-單抗，用于常規(guī)治療無效的慢性活動性克羅恩病和活動性瘺管形成的中重度克羅恩病 CDP571：重組人源化TNF-單抗，研究中 Natalizumab：重組IgG4人源性單抗，阻止白細胞的集聚和黏附，抑白細胞游出 。 干擾素-：對激素難治性活動性UC可能有效,7. 中藥治療： 活動期：清熱、解毒劑白頭翁湯、葛根荃連湯、香連丸加減 緩解期：健脾益胃參荃白術(shù)散、歸茂六君子湯加減 常用灌腸中藥制劑：錫類散、冰硼散等,（二）治療藥物選用,1. 潰瘍性結(jié)腸炎的治療 （1）誘導緩解 輕中度: SASP/5-ASA口服或灌腸 磺胺過敏或SASP毒副作用：選5-ASA 療效不佳：改口服GCS 左半結(jié)腸炎：5-ASA栓或SASP保留灌腸，無效改GCS+-甲硝唑保留灌腸；可加用中藥；療程15d，可重復；堅持0.5-1y復發(fā)率低 廣泛性UC：可一開始即口服激素,重度UC： 支持療法：補充液體和電介質(zhì)，必要時皮下注射肝素防栓塞，停用抗膽堿能、止瀉、NSAIDs和阿片類藥 大劑量GCS：先靜脈后口服，控制癥狀后減量維持半年 免疫抑制劑：無效或激素依賴者 抗菌藥：合并高熱、腹膜征或中毒性巨結(jié)腸者，加用三代頭孢菌素和甲硝唑 手術(shù)：3d大量GCS無效的中毒性巨結(jié)腸或7-10治療無效的爆發(fā)性結(jié)腸炎及并發(fā)癥,(2) 維持緩解 適應癥：除初次輕度發(fā)作或病變局限，且經(jīng)初始治療獲得完全緩解者外的所有患者 SASP/5ASA 半量維持至少1y,2. 克羅恩病的治療,輕中度: SASP/5-ASA，甲硝唑，環(huán)丙沙星,重度: 營養(yǎng)支持治療；GCS，免疫抑制劑,活動