鈣通道阻滯劑在心血管疾病中的應(yīng)用指南.ppt

鈣通道阻滯劑 在心血管疾病中的應(yīng)用,山東大學(xué)藥學(xué)院 郝國(guó)祥,鈣通道阻滯藥（calcium channel blockers） 是一類(lèi)選擇性阻滯鈣通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物, 又稱(chēng)鈣拮抗藥(Calcium antagonists)。,一、鈣通道阻滯藥基本知識(shí),【鈣通道的生理意義及分類(lèi)】,1. Ca2+的生理意義 ： 參與多種生理生化反應(yīng)，在生物信息傳遞和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中，起極為重要的作用。,Ca2+調(diào)節(jié)的細(xì)胞過(guò)程與鈣通道阻滯劑的效應(yīng),2. 細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的調(diào)控環(huán)節(jié)： 影響Ca2+跨膜轉(zhuǎn)運(yùn): Ca2+通道：- 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，通道開(kāi)放Ca2+內(nèi)流； Na+-Ca2+ (雙向)交換: Na+出,Ca2+進(jìn);or Na+進(jìn),Ca2+出； Ca2+-ATP酶(鈣泵):-主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn), 向細(xì)胞外排Ca2+； 影響細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn):線粒體,肌漿網(wǎng)對(duì)Ca2+的攝取與釋放,Ca2+通道的類(lèi)型與分子結(jié)構(gòu)： 受體調(diào)控性鈣通道（Receptor operated calcium channel，ROC） 電壓依賴(lài)性鈣通道（Voltage dependent calcium channel，VDC） 根據(jù)電導(dǎo)值及動(dòng)力學(xué)特性的不同又分為： L型（Long lasting，5亞基)，T型（transient) N型（Neuronal) , P型（Purkinje cells）,Q型，R型,L型鈣通道的分子結(jié)構(gòu),L型鈣通道由1、 2、 、和 等多個(gè)亞基所組成，其中1構(gòu)成通道本身,I,II,III,IV,6,PAA,苯烷胺類(lèi)藥物（PAA）結(jié)合位點(diǎn),二氫吡啶類(lèi)藥物（DHP）結(jié)合位點(diǎn),鈣通道1亞單位的分子結(jié)構(gòu)和 鈣通道阻滯劑的結(jié)合位點(diǎn),5,DHP,地爾硫卓類(lèi)（BTZ）結(jié)合位點(diǎn),BTZ,細(xì)胞膜,DHP,鈣通道三種狀態(tài)：激活態(tài)、失活態(tài)、靜止態(tài),Nif,Ver,Dil,復(fù)極化,電壓依賴(lài)性鈣通道的三種狀態(tài)及雙重門(mén)控系統(tǒng),【鈣通道的三種功能狀態(tài) 】 電壓門(mén)控性鈣通道受電壓調(diào)控通道發(fā)生構(gòu)象變化而表現(xiàn)出不同功能狀態(tài)。一般設(shè)想它有雙重門(mén)控系統(tǒng)即激活門(mén)與失活門(mén)，并有三種功能狀態(tài)即靜息態(tài)，激活態(tài)和失活態(tài)。 靜止態(tài)激活門(mén)關(guān)閉而失活門(mén)打開(kāi) 激活態(tài)激活門(mén)開(kāi)放，失活門(mén)由開(kāi)放而緩慢趨于關(guān)閉 失活態(tài)失活門(mén)關(guān)閉，激活門(mén)由開(kāi)放而趨于關(guān)閉,【鈣通道阻滯藥分類(lèi)】 1. 1987年WHO分類(lèi) （1） 選擇性鈣通道阻滯藥： 類(lèi) 苯烷胺類(lèi)：維拉帕米 類(lèi) 二氫吡啶類(lèi)：硝苯地平 類(lèi) 苯并噻氮卓類(lèi)：地爾硫卓 （2）非選擇性鈣通道阻滯藥： 類(lèi) 哌嗪類(lèi):氟桂利嗪,馬來(lái)酸桂哌齊特 類(lèi) 普尼拉明類(lèi) 類(lèi) 其他:哌克昔林,2. IUPHAR (國(guó)際藥理學(xué)聯(lián)合會(huì))分類(lèi)(1992)： 類(lèi) 選擇性作用于L型鈣通道的藥物 分為4亞類(lèi)： a類(lèi) 二氫吡啶類(lèi)：硝苯地平、尼卡地平、 尼群地平 b類(lèi) 苯并噻氮卓類(lèi)：地爾硫卓 c類(lèi) 苯烷胺類(lèi)： 維拉帕米 d類(lèi) 粉防己類(lèi)： 粉防己堿 tiapamil,類(lèi) 選擇性作用于其他電壓依賴(lài)性鈣通 道的藥物： (1)作用于T型鈣通道 米貝地爾、苯妥英； (2)作用于N型鈣通道 海螺毒素 conotoxin (3)作用于P型鈣通道 某些蜘蛛毒素 類(lèi) 非選擇性鈣通道調(diào)節(jié)藥：普尼拉明、 氟利桂嗪、桂哌齊特等。,3、按應(yīng)用時(shí)間先后： 第一代：維拉帕米、硝苯地平、地爾硫卓. 起效快、作用短、需多次給藥;副作用較明 顯，負(fù)性變力及變傳導(dǎo)作用 第二代:非洛地平、尼莫地平、尼群地平 24小時(shí)血壓有波動(dòng)，有潛在神經(jīng)體液激活， 生物利用度缺陷 第三代：普尼地平、氨氯地平、芐普地爾 平穩(wěn)起效，作用時(shí)間長(zhǎng)。谷峰比值高，神經(jīng) 體液激活不明顯，安全。,【鈣通道阻滯劑的結(jié)合位點(diǎn)】 細(xì)胞膜內(nèi)側(cè): 苯烷胺類(lèi):維拉帕米 苯并噻氮卓類(lèi):地爾硫卓 細(xì)胞膜外側(cè): 二氫吡啶類(lèi):硝苯地平 【鈣通道阻滯劑結(jié)合的功能狀態(tài)】 維拉帕米作用于激活態(tài) 與激活態(tài)結(jié)合，使通道向失活態(tài)轉(zhuǎn)化 地爾硫卓、硝苯地平主要作用于失活態(tài) 阻滯向激活態(tài)轉(zhuǎn)化,【鈣通道阻滯劑的作用特點(diǎn)】 維拉帕米, 地爾硫卓： 對(duì)房室結(jié)作用占優(yōu)勢(shì) 對(duì)心臟選擇性高 頻率依賴(lài)性: 通道開(kāi)放越頻繁, 阻滯作用越強(qiáng) 硝苯地平： 擴(kuò)血管作用占優(yōu)勢(shì) 對(duì)血管選擇性高 電位依賴(lài)性: 除極水平越高,阻滯作用越強(qiáng),二、藥理作用及應(yīng)用 【藥理作用】 （一）對(duì)平滑肌的作用： 1. 松弛血管平滑?。鹤饔锰攸c(diǎn)： 擴(kuò)張小動(dòng)脈靜脈外周阻力降低后負(fù)荷; 對(duì)痙攣性收縮的血管擴(kuò)張作用更強(qiáng)； 亦可舒張外周血管；腦血管亦敏感； 硝苯地平（5） 維拉帕米（4）地爾硫卓（3）, 擴(kuò)張動(dòng)脈：BP，硝苯地平作用最強(qiáng) 擴(kuò)張冠脈：冠脈流量和側(cè)支循環(huán)， 硝苯地平作 用最強(qiáng) 擴(kuò)張腦血管：尼莫地平、氟桂利嗪作用最強(qiáng) 擴(kuò)張外周血管：治療雷諾病等。 擴(kuò)張腎小動(dòng)脈： 腎血流量，抑制腎小管對(duì)Na的 再吸收（利尿），腎臟保護(hù) 2.松弛其他平滑肌:呼吸道,消化道,泌尿道,子宮平滑肌。,鈣通道阻滯劑對(duì)各類(lèi)血管的選擇性,注: + 輕度作用, + 中等作用, + 明顯作用,（二）對(duì)心臟的作用： 1. 負(fù)性肌力作用: Ca2+內(nèi)流“興奮-收縮脫偶聯(lián)” 心肌收縮力,血管擴(kuò)張耗氧量。 維拉帕米（4） 地爾硫卓（2）硝苯地平（1） 2.負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用：Ca2+內(nèi)流 4相自發(fā)除極速率竇房結(jié)自律性 0相除極房室結(jié)傳導(dǎo)速度心率 維拉帕米，地爾硫卓（5） 硝苯地平（0 1）,鈣通道阻滯劑心血管效應(yīng)比較表,0-5 指作用強(qiáng)度由弱到強(qiáng)的程度,三種鈣拮抗藥對(duì)心血管冠脈作用的比較,3. 保護(hù)缺血時(shí)的心?。?心肌缺血再灌注損傷：缺血,缺氧心肌細(xì)胞能量代謝障礙線粒體氧化磷酸化耗能的Na+泵、Ca2+泵抑制Ca2+被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+積儲(chǔ) “Ca2+超載”激活磷脂酶A2脂質(zhì)分解游離脂肪酸,花生四烯酸生成PG,TXA2,白三烯,自由基生成局部缺血,脂膜溶解損傷細(xì)胞DNA及膜結(jié)構(gòu)蛋白細(xì)胞壞死。,(三) 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用： （1）減輕Ca2+超載所造成的動(dòng)脈壁損害。 （2）抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白質(zhì)合成，增加血管壁順應(yīng)性。 （3）抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。 （4）硝苯地平可降低細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平。,(四)對(duì)紅細(xì)胞和血小板結(jié)構(gòu)與功能的影響 （1）對(duì)紅細(xì)胞影響： 抑制Ca2+內(nèi)流，并保護(hù)鈉、鈣泵，減輕Ca2+超負(fù)荷對(duì)紅細(xì)胞的損傷。 （2）對(duì)血小板活化的抑制作用： 抑制血小板聚集與活性產(chǎn)物的合成釋放；促進(jìn)膜磷脂的合成，穩(wěn)定血小板膜。,（五）對(duì)腎臟功能的影響 二氫吡啶類(lèi)藥物，在降低血壓的同時(shí)，能明顯增加高血壓病人腎血流，對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率影響小。有排鈉利尿作用。,【體內(nèi)過(guò)程】 共性: 口服均能吸收，但因首關(guān)效應(yīng)強(qiáng)。 血漿蛋白結(jié)合率高。 幾乎所有的鈣通道阻滯藥都在肝臟被氧化代謝為無(wú)活性或活性明顯降低的物質(zhì)，然后經(jīng)腎臟排出。,【體內(nèi)過(guò)程】 差異： 硝苯地平：生物利用度高, 代謝物多無(wú)活性,半衰期短 氨氯地平：生物利用度最高65%90% ，半衰期最長(zhǎng) 維拉帕米，地爾硫卓：首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)（90%);生物利用 度低（20%）, 肝代謝,有活性代謝物（維 拉帕米是肝CYP 3A4 的強(qiáng)抑制劑，老人 及嚴(yán)重肝病者減量）。,三種鈣通道阻滯藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),鈣通道阻滯藥長(zhǎng)效制劑的進(jìn)展,不同制劑多次給藥的藥-時(shí)曲線示意圖,長(zhǎng)半衰期藥物,最低有效濃度,時(shí)間（小時(shí)）,控釋制劑,緩釋制劑,中毒濃度,血藥濃度,0,24,48,72,給藥,給藥,給藥,【臨床應(yīng)用】 心絞痛 心律失常 高血壓 腦血管疾病 外周血管痙攣性疾病 其他,【臨床應(yīng)用】 （一） 心絞痛: 1. 變異性心絞痛: 冠狀動(dòng)脈痙攣所致, 硝苯地平效佳; 2. 穩(wěn)定性(勞累型)心絞痛: 維拉帕米, 地爾硫卓負(fù)性頻率, 負(fù)性肌力心率,心收縮力心耗氧量,舒張血管冠脈流量與硝酸酯類(lèi)合用，效佳； 硝苯地平慎用與阻斷劑合用 3. 不穩(wěn)定性心絞痛： 維拉帕米，地爾硫卓療效較好（負(fù)性頻率）， 硝苯地平慎用與阻斷劑合用。,ACC/AHA不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南（2007年修訂版） 1. -受體阻斷劑治療無(wú)效時(shí)，建議應(yīng)用鈣通道阻斷劑控制缺血癥狀（證據(jù)級(jí)別：B）。 2.-受體阻斷劑是禁忌或?qū)е聡?yán)重副作用時(shí)，建議應(yīng)用鈣通道阻斷劑控制缺血癥狀（證據(jù)級(jí)別：C）。,（二） 心律失常： 維拉帕米: 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速 地爾硫卓：亦有效，弱于維拉帕米； 硝苯地平：反射性心率不宜應(yīng)用。 （三） 高血壓： 二氫吡啶類(lèi)擴(kuò)張血管作用強(qiáng)效佳。 兼有冠心病者硝苯地平為宜； 伴有腦血管病者尼莫地平； 伴有快速性心律失常者維拉帕米；,CCB治療高血壓優(yōu)勢(shì),高鈉攝入不影響降壓療效，尤其適用于中國(guó)北方人。 適用于伴有各種代謝異常的高血壓人群，如糖尿病、血脂紊亂、高尿酸血癥等。 腎功能受損患者仍可應(yīng)用。 已明確的適應(yīng)證為老年高血壓、收縮期高血壓、心絞痛、冠心病、糖尿病、周?chē)苄约膊　⑷焉锔哐獕?，而且更適于卒中高危的亞洲人。 可安全用于心衰患。 長(zhǎng)效二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑特別是氨氯地平?jīng)]有任何絕對(duì)禁忌證。,抗高血壓藥物對(duì)代謝的影響 藥物 胰島素抗性 血脂 血鉀 利尿劑 受體阻斷劑 鈣阻滯劑 轉(zhuǎn)化酶抑制劑 受體阻斷劑 ：增加； ：不變； ：降低,CCB被多個(gè)國(guó)際指南推薦為起始/聯(lián)合降壓治療的一線藥物 JNC 7(美國(guó)高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估及治療聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告2003):將CCBs列為唯一的一類(lèi)沒(méi)有絕對(duì)禁忌證的降壓藥物。 ESC/ESH 2007(歐洲高血壓學(xué)會(huì)/歐洲心臟病學(xué)會(huì)高血壓治療指南 )推薦盡可能使用長(zhǎng)效制劑的CCB。 JSH 2009（日本高血壓指南 ）：去除了阻滯劑的一線治療地位 ,突出了鈣拮抗劑在聯(lián)合用藥中的地位。 中國(guó)高血壓防治指南 2005年修訂版 老年高血壓診斷與治療2008中國(guó)專(zhuān)家共識(shí) 中國(guó)高血壓防治指南2009年基層版,JNC 7（美國(guó)高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估及治療聯(lián)合委員會(huì)第七次報(bào)告） 藥物的臨床試驗(yàn)依據(jù)和指南依據(jù),ESC/ESH 2007 建議首選的降壓藥物治療 亞臨床靶器官損害 首選藥物 左室肥厚 ACEI, CCB, ARB 無(wú)癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化 CCB, ACEI 微量白蛋白尿 ACEI, ARB 腎功能不全 ACEI, ARB 臨床事件 中風(fēng)史 任何降壓藥物均可 心肌梗死史 BB, ACEI, ARB 心絞痛 BB, CCB 心力衰竭 利尿劑, BB, ACEI, ARB, 醛固酮拮抗劑 心房顫動(dòng)（復(fù)發(fā)） ARB, ACEI 心房顫動(dòng)（永久） BB, 非二氫吡啶類(lèi)CCB 腎功能衰竭/蛋白尿 ACEI, ARB,襻利尿劑 外周動(dòng)脈疾病 CCB 其他情況 單純收縮期高血壓 (老年) 利尿劑, CCB 代謝綜合征 ACEI, ARB, CCB 糖尿病 ACEI, ARB 妊娠 CCB, 甲基多巴, BB 黑色人種 利尿劑, CCB ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑, CCB：鈣拮抗劑，ARB：血管緊張素受體拮抗劑，BB：受體阻滯劑,JSH 2009（日本高血壓指南 ）,中國(guó)高血壓防治指南 2005年修訂版 1.主要降壓藥物選用的臨床參考,2.聯(lián)合用藥 “強(qiáng)調(diào)首選某種藥物進(jìn)行降壓的觀念已經(jīng)過(guò)時(shí)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)病人都是應(yīng)用兩種或更多的藥物來(lái)使血壓達(dá)到目標(biāo)水平的”。現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)結(jié)果支持以下類(lèi)別降壓藥的組合： 利尿藥和阻滯劑 利尿藥和ACEI或ARB 鈣拮抗劑（二氫吡啶）和阻滯劑 鈣拮抗劑和ACEI或ARB 鈣拮抗劑和利尿劑 阻滯劑和阻滯劑 3.不同類(lèi)降壓藥在某些方面的可能的相對(duì)優(yōu)勢(shì) 預(yù)防卒中：ARB優(yōu)于阻滯劑，鈣拮抗劑優(yōu)于利尿劑； 延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化：鈣拮抗劑優(yōu)于利尿藥或阻滯劑；,中國(guó)高血壓防治指南 2005年修訂版,老年高血壓診斷與治療2008中國(guó)專(zhuān)家共識(shí),1.第一代CCB（維拉帕米、地爾硫卓，硝苯地平） -降壓時(shí)間短，血管選擇性低，不良反應(yīng)較多， -不推薦用作首選降壓藥物。 2.長(zhǎng)效CCB -副作用較少，無(wú)絕對(duì)禁忌癥，降壓效果顯著，對(duì) 代謝無(wú)不良影響，適合代謝綜合征/胰島素抵抗的高血壓患者。 -推薦長(zhǎng)效、血管選擇性較高的CCB作為老年高血壓患者降壓治療的基本藥物。,（四）腦血管疾?。悍鹄侯?lèi), 尼莫地平, 對(duì)腦血管有選擇性擴(kuò)張作用改善腦循環(huán) （五）外周血管痙攣性疾?。?血栓閉塞性脈管炎：間歇性跛行（局部缺血期） 休息痛（營(yíng)養(yǎng)障礙期） 干性壞疽（壞死期) 末梢動(dòng)脈痙攣?。ɡ字Z氏?。?二氫吡啶類(lèi)，氟桂利嗪擴(kuò)張