胰島素及口服降血糖藥INSULINANDORALHYPOGLYCEMICAGENTS.pptVIP

胰島素及口服降血糖藥,INSULIN AND ORAL HYPOGL YCEMIC AGENTS,熟悉雙胍類、胰島素增敏藥的藥理作用和臨床應用。,了解其它口服降糖藥的作用及應用。,掌握胰島素的藥理作用、臨床應用和不良反應，以及磺酰脲類的藥理作用、作用機制和臨床應用。,目的和要求,發(fā)病率和死亡率 最高的5種疾病之一,2型：NIDDM，90%以上,糖尿病,Diabetes melitus,1型：IDDM,口服降血糖藥,糖尿病的藥物治療,雙胍類和其它,胰島素,胰島細胞受損,胰島素抵抗：獲得性（1型）和遺傳性（2型）,磺酰脲類,胰島素增敏藥,其它問題,酸性蛋白質，A、B鏈各含21和30個氨基酸，兩個二硫鍵共價相連,葡萄糖轉運，蛋白質、脂肪、糖原合成，生長基因表達,胰島素,（insulin）,基因重組、人工合成,豬或牛胰腺中提取,藥用胰島素,1965年，人工合成胰島素,（豬胰島素B鏈30位丙 氨酸以蘇氨酸替代獲人胰島素）,胰島素（insulin）,胰島素 基本特征,單組分胰島素（McI）：純度99% 。,速效類：正規(guī)胰島素（RI）。,中效類：低精蛋白鋅胰島素（NPH）、 珠蛋白鋅胰島素（GZI）。,長效類：精蛋白鋅胰島素（PZI），近中 性、不能靜脈注射。,體內過程,胰島素 體內過程,常以前臂外側或腹壁皮下行注射。,肝中經谷胱甘肽轉氨酶還原二硫鍵、再由 蛋白水解酶水解后隨尿排出，另經胰島素 酶直接水解，10%以原形經尿排出。,普通胰島素t1/2約10min、作用維持68h ，中、長效類維持1824h或2436h 。,胰島素 基本特征,藥理作用,胰島素 藥理作用,促脂肪合成，減少游離脂肪酸及酮體。,增加脂肪酸和葡萄糖轉運，促糖原合成 和貯存，加速葡萄糖氧化及酵解、抑制 糖原分解和異生。,促氨基酸轉運及核酸和蛋白質合成、抑 制分解，另加快心率、加強心肌收縮 、 減少腎血流。,作 用 機 制,胰島素 作用機制,臨床應用,胰島素 臨床應用,IDDM和飲食控制或口服降糖藥未能控制 的NIDDM 。,急性或嚴重并發(fā)癥者如酮癥酸中毒和非酮 癥高滲透性昏迷，后者不宜大劑量、否則 加重腦水腫。,重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng) 傷和手術，與葡萄糖合用糾正胞內缺鉀。,不良反應,胰島素 不良反應,低血糖癥：應鑒別低血糖昏迷及酮癥酸 中毒性和非酮癥性糖尿病昏迷，可補糖 或靜注50%葡萄糖。,過敏反應：一般較多見、偶見過敏性休克 ，涉及結構差異及制劑中雜質。,脂肪萎縮：見于注射部位，以女性居多。,不良反應,胰島素 不良反應,急性胰島素抵抗：血中胰島素拮抗物增多 、pH值降低影響與受體結合、大量游離 脂肪酸及酮體妨礙葡萄糖攝取和利用，并 發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術等應激狀態(tài)多見。,慢性胰島素抵抗：見于日用量200U以上且 無并發(fā)癥者，涉及胰島素抗體產生、受體 下調、葡萄糖轉運及某些酶失常。,胰島素增敏藥,口服降血糖藥 胰島素增敏藥：基本特征,羅格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮 （pioglitazone），為具2，4-二酮噻唑烷結 構的噻唑烷酮類化合物。,能改善胰島細胞功能和胰島素抵抗及相 關代謝紊亂，對2型尤佳。,藥理作用,口服降血糖藥 胰島素增敏藥：藥理作用,改善胰島素抵抗、降低高血糖，改善脂肪 代謝、防治2型血管并發(fā)癥。,改善胰島細胞功能：增加胰島面積、密 度和胰島素含量而分泌無減少，抗細胞凋 亡，降低血漿胰島素及游離脂肪酸量。,作用機制,口服降血糖藥 胰島素增敏藥：作用機制,競爭性激活過氧化物酶增殖體受體、調 節(jié)胰島素反應性基因的轉錄。,促脂肪細胞向小脂肪細胞分化以增加細胞 總量、提高和改善胰島素敏感性，增強胰 島素信號傳遞并增加受體數(shù)量。,改善胰島細胞功能，增加葡萄糖轉運體 轉錄及葡萄糖攝取和轉運。,臨床應用和不良反應,口服降血糖藥 胰島素增敏藥：臨床應用和不良反應,主要用于胰島素抵抗和2型糖尿病。,安全性和耐受性均良好、低血糖反應率 較低，可見嗜睡、肌肉及骨骼痛、頭痛 、消化道癥狀等。,曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具肝毒性，可 致肝功能衰竭乃至死亡。,磺酰脲類,口服降血糖藥 磺酰脲類：基本特征,甲苯磺丁脲（tolbutamide，D860）。,第二代：格列本脲（glyburide，優(yōu)降糖） 、格列吡嗪，作用增加數(shù)十至上百倍。,第三代：格列齊特（gliclazide，達美康） ，在磺酰脲的尿素部分有二環(huán)雜環(huán)，既降 血糖也改善血小板功能。,體內過程,口服降血糖藥 磺酰脲類：體內過程,口服吸收良好、血漿蛋白結合率高，肝中 氧化為羥基化合物隨尿排出。,甲苯磺丁脲35h達峰、t1/2約8h、維持6 12h、代謝物使尿蛋白測定呈假陰性。,格列本脲26h達峰、維持15h ，格列齊 特吸收因人而異、t1/2約10h。,口服降血糖藥 磺酰脲類：體內過程,藥理作用,口服降血糖藥 磺酰脲類：藥理作用,降血糖作用：經受體介導促胰島細胞釋 放胰島素、降低血清糖原水平、增加胰島 素受體數(shù)目及與靶組織結合力。,抗利尿作用：促ADH分泌而不降低腎小球 濾過率，如格列本脲、氯磺丙脲。,對凝血功能的影響：抑制血小板聚集、促 纖溶酶原合成，如格列齊特。,口服降血糖藥 磺酰脲類：藥理作用,臨床應用和不良反應,口服降血糖藥 磺酰脲類：臨床應用和不良反應,用于胰島功能尚存的2型糖尿病且單用飲 食控制無效者，氯磺丙脲尚用于尿崩癥。,常見皮膚過敏、胃腸不適、嗜睡、神經痛 ，氯磺丙脲多見肝功損害，偶見白細胞、 血小板減少和溶血性貧血，嚴重時見持久 性低血糖癥、但新型藥物較少。,藥物相互作用,口服降血糖藥 磺酰脲類：藥物相互作用,保泰松、青霉素、雙香豆素等，消耗性病 人血漿蛋白低、黃疸病人血漿膽紅素高， 均競爭血漿蛋白結合。,乙醇抑制糖原異生和肝葡萄糖輸出，可誘 發(fā)低血糖。,氯丙嗪、糖皮質激素、噻嗪類利尿藥、口 服避孕藥可降低磺酰脲類降糖作用。,雙胍類,口服降血糖藥 雙胍類：基本特征,二甲雙胍（metformin，甲福明）和苯乙 雙胍（phenformin）。 促脂肪組織攝取葡萄糖、減少葡萄糖腸吸 收及糖原異生、抑制胰高血糖素釋放等， 對正常人血糖無影響。,臨床應用,口服降血糖藥 雙胍類：基本特征,用于肥胖及單用飲食控制無效的輕癥糖尿 病等。 可見乳酸性酸血癥、酮血癥等嚴重不良反 應，消化道反應、低血糖癥發(fā)生率高。,阿卡波糖（acarbose）,口服降血糖藥 其它藥物：基本特征,為新型的-葡萄糖苷酶抑制藥。 在小腸上皮刷狀緣與糖類競爭糖苷水解酶 、減慢糖類水解及葡萄糖吸收。 可單用或與它藥合用。,瑞格列奈（repaglinide）,口服降血糖藥 其它藥物：基本特征,為“第一個餐時血糖調節(jié)藥”。 模仿胰島素生理性分泌而促胰島素分泌。 用于2型糖尿病及老年、糖尿病腎病和對 磺酰脲類過敏者,其他新型降血糖藥,以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為作用靶點的藥物 依克那肽（exenatide）以依賴于血糖增高的方式發(fā)揮其作用。 Sitagliptin Phosphate 抑制GLP-1的分解，不適用于GLP-1分泌有障礙的患者。 胰淀粉樣多肽類似物 醋酸普蘭林肽(pramlintide acetate),依克那肽（Axenatide）,全新類型的糖尿病治療藥物，是腸降血糖素類似物。 在血糖升高的情況下，通過刺激胰高血糖素類肽受體，依克那肽刺激胰島素分泌，抑制餐后胰高血糖素釋放，減緩胃排空速度和養(yǎng)分循環(huán)吸收，減少食物攝取，從而降低血糖。 臨床研究證實，該藥能在不引起低血糖和增加體重風險的基礎上治療2型糖尿病，適宜飲食控制和口服其他降糖藥物達不到目標血糖水平的。,醋酸普蘭林肽（pramlintide acetate）,胰淀粉樣多肽（Amylin，淀粉不溶素）的合成類似物，也是繼胰島素之后第二個獲準用于治療型糖尿病的藥物。 延緩葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖生成和釋放，因而具有降低糖尿病患者體內血糖波動頻率和波動幅度，改善總體血糖控制的作用。 用作型和型糖尿病的輔助治療藥物，主要用于單用胰島素，以及聯(lián)合應用胰島素和磺脲類藥物和或二甲雙胍仍無法取得預期療效的糖尿病患者。普蘭林肽可與胰島素合用，但不能取代胰島素。,注意事項,不可用于胰島素治療依從性差的患者、自我監(jiān)測血糖依從性差的患者以及糖尿病病情控制較差的患者（糖基化血紅蛋白）。 應用過程中出現(xiàn)以下情況，應停藥，其中包括：反復出現(xiàn)不明原因低血糖而需醫(yī)療救助；自我監(jiān)測血糖依從性差；胰島素劑量需作調整等等 由于普蘭林肽能減慢胃排空速度，因此，罹患胃輕癱或需要使用刺激胃腸蠕動的藥物時，則不可應用普蘭林肽 應用后，應注意采取措施，以降低胰島素引起嚴重低血糖的風險，其中包括：增加監(jiān)測血糖的次數(shù)，降低餐時胰島素給藥劑量等等。,胰島素是臨床常用的抗糖尿病藥。 胰島素的降血糖作用強，主要用于重型糖尿病，特別是幼年型糖尿病的治療，但胰島素有多種不良反應，特別是低血糖反應最為危險。常用的口服降血糖藥為優(yōu)降糖、甲磺丁脲和氯磺丙脲，它們主要是刺激細胞釋放內源性胰島素而降低血糖。作用雖較胰島素弱，但口服是其優(yōu)點，適用于成年型，不能單用飲食療法或飲食治療無效又不