醫(yī)療臨床：腫瘤內(nèi)照射治療.ppt

醫(yī)療臨床：腫瘤內(nèi)照射治療,專家簡介：丁勇,主任醫(yī)師，核醫(yī)學(xué)博士，核醫(yī)學(xué)科主任。 學(xué)科帶頭人，全軍核醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會常委，秘書。主要從事腫瘤核醫(yī)學(xué)研究，是國內(nèi)較早從事PET、PET/CT診斷專家之一，在腫瘤的PET、PET/CT診斷有較豐富的經(jīng)驗，對甲亢、甲狀腺癌核素內(nèi)照射治療尤其是腫瘤放射免疫治療有較深入的研究。,1905年：居里夫人、第一次、疾病的治療。 1906年：德國、“魔彈”。 1958年：甲胺蹀呤，開始免疫導(dǎo)向治療。 1960年：開始了核素導(dǎo)向治療。 1975年：雜交瘤（hybridoma）技術(shù)。 1978年：黑色素瘤雜交瘤生產(chǎn)單克隆抗體。 1982年：用131I-抗CEA抗體治療原發(fā)肝癌。,放射免疫治療（RIT)盡管開展了20多年，由于許多因素制約未達到預(yù)期的效果，臨床使用一直很有限。 近年來由于其技術(shù)的進步： 臨床放射免疫治療在造血系統(tǒng)腫瘤特別是非何杰金氏淋巴瘤上的突破 新抗體不斷出現(xiàn) 新技術(shù)如：預(yù)靶向技術(shù)等 基于上述原因，放射免疫治療重新成為腫瘤治療研究的熱點。,決定RIT成敗的關(guān)鍵,放射免疫治療的基礎(chǔ)是抗體、核素、靶（腫瘤或宿主）。 三者相互依存，相互制約，決定腫瘤最終的轉(zhuǎn)歸。 腫瘤的放射治療反應(yīng)由腫瘤部位的累積輻射劑量、劑量率和輻射敏感性決定。腫瘤對抗體的攝取主宰著放射免疫治療的成敗。,抗體的主要作用,導(dǎo)向與載體 抗體自身的細胞毒作用。 補體依賴性細胞毒活性（CDC）。 抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒活性（ADCC）。 抗體與腫瘤細胞結(jié)合封閉腫瘤抗原，阻斷抗原的生物學(xué)活性。 抗體與腫瘤細胞膜抗原結(jié)合，具有防止轉(zhuǎn)移的作用。 抗體與腫瘤細胞結(jié)合后抗體的Fc段與抗原提呈細胞結(jié)合，具有濃聚抗原和T細胞活化作用，促進腫瘤免疫。 抗獨特性體（Id）具有模擬腫瘤細胞抗原作用。 抗體與腫瘤細胞抗原結(jié)合，產(chǎn)生腫瘤細胞殺傷因子。,抗體的選擇,抗體的劑量 抗體的循環(huán)半衰期 抗體的親和力 新型抗體,核素的性質(zhì)及選擇,輻射特性如：傳能線密度。受靶向腫瘤的位置、大小、形狀、生理特性和放射敏感性的影響。 核素的物理性質(zhì)： 半衰期； 射線的能量及豐度； 每一個被吸收的放射性核素的光子產(chǎn)額； 核素與子體的關(guān)系； 穿透性與非穿透性組分比； 何種放射性粒子(, ，Ic and auger electron) 。 樣品的PH值；抗體的免疫學(xué)純度和它的放化純度。,化學(xué)特性： 核素與蛋白質(zhì)結(jié)合鍵的穩(wěn)定性； 抗體的特異性和親合力； 每抗體分子標(biāo)記的放射性抗體的數(shù)量； 免疫活性的保留； 其他的非放射性載體(如金屬離子的污染)；,核素的性質(zhì)及選擇,核素的性質(zhì)及選擇,生物學(xué)特性： 生物學(xué)分布及生物半減期； 給藥途徑及初始放射劑量； 治療劑的吸收； 血漿及全身的清除； 腫瘤的大??； 瘤細胞的增殖性血管和細胞膜的通透性； 炎癥的存在； 瘤組織/非瘤組織的放射性藥物攝取比（T/NT）的時間依賴比； 劑量到腫瘤全身其他敏感組織的比。,免費健康咨詢，醫(yī)療網(wǎng)站,抗體與核素的連接,合適的標(biāo)記技術(shù)應(yīng)該滿足： 標(biāo)記產(chǎn)額高； 產(chǎn)品的體內(nèi)、體外穩(wěn)定性； 抗體的生物活性丟失少； 特異性強； 標(biāo)記方法簡單易行。 核素與抗體的連接主要有兩類： 碘的標(biāo)記 放射性金屬的標(biāo)記。,標(biāo)記化合物的質(zhì)量控制,物理性狀 PH值和離子強度 放射性核素純度 放射化學(xué)純度 化學(xué)純度 放射性活度 滅菌度 熱源 毒理反應(yīng),思 考,為什么說放射性核素導(dǎo)向治療的效果和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的功能狀態(tài)有極大的關(guān)系 ？,宿主對RIT的影響,抗體特異性和腫瘤抗原 抗體缺乏腫瘤特異性 抗原的異質(zhì)性 抗原調(diào)變 游離抗原封鎖,宿主對RIT的影響,宿主的免疫原性 網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的飽和,宿主對RIT的影響,生理功能對抗體導(dǎo)向性的影響 生理稀釋作用 生理屏障作用 血管功能 核素與抗體的連接,增加腫瘤治療效應(yīng),增加抗體與抗原結(jié)合的數(shù)量 小劑量外照射 中和與清除循環(huán)中的Mcab 加速標(biāo)記抗體在腫瘤中的定位,增加腫瘤治療效應(yīng),增加抗體與抗原結(jié)合的數(shù)量 給藥途徑 目的是讓引入的放射性核素一抗體在同靶組織相遇前，盡量減少中間障礙和距離。根據(jù)腫瘤的具體情況恰當(dāng)選用給藥途徑很重要。 腫瘤在血流之中的 選用靜脈給藥，例如白血病。 實體腫瘤 以動脈導(dǎo)管介入。 體腔瘤細胞及其并發(fā)癥為主，選用體腔給藥。 淋巴收集區(qū)病灶 皮下給藥。 采用McAb合劑 避免使用單一McAb McAb具有高度特異性和專一性。采用McAb合劑就把這兩個“極端”統(tǒng)一起來了。從而更顯出McAb特異性和專一性的優(yōu)點，增加了在臨床上的實用價值。,增加腫瘤局部血流及血管通透性,對大腫瘤先用700-900Gy外照射，可以使腫瘤充血，血流速度加快，腫瘤血管的通透性增加，再給McAb，就可增加腫瘤濃聚放射性核素抗體的量。 適當(dāng)應(yīng)用正常收縮小動脈毛細血管的藥物，血管通透性與血流速度和血管擴張有較密切關(guān)系。 局部加熱腫瘤組織，增加腫瘤組織濃聚放射性核素抗體的數(shù)量。因為這些辦法均使腫瘤組織處于相對血管擴張、通透性增加的狀態(tài)，效果是肯定的。,醫(yī)學(xué)百事通，免費健康咨詢,中和與清除循環(huán)中的Mcab,在許多情況下，每100g腫瘤組織濃聚的量也只占注入量的1%。標(biāo)記抗體大都分布在血液循環(huán)中，最終由正常組織非特異攝取和濃聚，隨代謝過程逐步排出體外。 如何解決腫瘤以外大量的標(biāo)記抗體，目前提出： “夾心技術(shù)”。 另一種方法是使用基因工程技術(shù)，獲得雙功能雙特異性抗體。,加速標(biāo)記抗體在腫瘤中的定位,加快標(biāo)記抗體在腫瘤中的定位同時要提高治療的有效時間。 核素的物理半衰期1-3倍于單克隆生物半衰期為最佳。 增加腫瘤細胞表面的抗原表達，提供更佳的結(jié)合位點，可以增加腫瘤對放射性標(biāo)記抗體的吸收。如用INFr可以增加腫瘤細胞的抗原表達。 腫瘤部位的增溫，外照射，血管活性劑等方法可影響腫瘤細胞對放射性的攝取量或放射敏感性。,減少放射免疫治療的副作用,加速放射性的清除，保護正常組織在減少正常組織毒性的同時，可增加劑量，故可改善療效/副作用比。 許多研究者在RIT時運用了放射增敏劑，例如有的實驗室使用SR4233用于對白血病的放射免疫治療取得較滿意效果。,放射免疫治療新思路,總的原則：在放射分子生物學(xué)的指導(dǎo)下，根據(jù)腫瘤的生物學(xué)行為(如：細胞周期的放射敏感性) 選擇合適的核素、抗體、最佳靶位及治療方案。 放射生物學(xué)研究的進展（基因水平），腫瘤細胞受照射后可引起（1）細胞周期停止；（2）發(fā)生分裂死亡或增殖死亡；（3）細胞凋亡。細胞周期停止和凋亡取決于對DNA最初損傷的識別以及該信息傳導(dǎo)的通道。,放射免疫治療新思路,DNA損傷以及其轉(zhuǎn)歸是受基因調(diào)控的，決定細胞的反應(yīng)是G1阻滯或是凋亡。許多基因參與凋亡的調(diào)控，如 p53，E1A, Apo-1/Fas, bcl-2 H-ras,E1B等基因都參與誘導(dǎo)或抑制凋亡 同樣許多調(diào)節(jié)劑可以改變輻射誘導(dǎo)的腫瘤細胞的凋亡。這些調(diào)節(jié)劑主要是：（1）鈣離子的螯合劑，（2）及蛋白質(zhì)合成抑制劑，（3）基因轉(zhuǎn)錄的抑制劑，（4）信號傳導(dǎo)的抑制劑，（5）氨基酸代謝抑制劑，（6）其他。通過它們的不同調(diào)節(jié)方式，達到治療腫瘤又保護正常組織的目的。,放射免疫治療新思路,在研究腫瘤細胞凋亡時發(fā)現(xiàn)腫瘤中存在不同的細胞克隆（群體），對照射后發(fā)生凋亡反應(yīng)的能力有很大的差異，即腫瘤凋亡的異質(zhì)性。在不同的放療方案有時存在凋亡敏感群體的再現(xiàn)，它與輻射劑量，照射間隔密切相關(guān)。因此，制定治療方案時需要考慮劑量的時間、空間分配，以取得最佳治療效應(yīng)。,放射免疫治療新思路,近百年的放射治療歷史表明：一味追求大劑量的腫瘤殺滅效應(yīng)而忽視小劑量低劑量率輻射的刺激效應(yīng)和免疫增強效應(yīng)是不正確的。 放射生物學(xué)的研究以及流行病學(xué)調(diào)查證實：小劑量低劑量率輻射可以引起機體的免疫增強，如：IL、NK、LAK、細胞毒T細胞等免疫功能激活，并使腫瘤細胞發(fā)生超敏反應(yīng)。 依據(jù)這一理論，提出了“刺激療法”新概念。選擇盡可能小的劑量以利于保護正常組織。,放射免疫治療新思路,由于RIT對于較大體積的腫瘤治療效果有限，目光轉(zhuǎn)向小體積實體瘤和實體瘤的轉(zhuǎn)移灶的治療。 化療中轉(zhuǎn)移的發(fā)生轉(zhuǎn)移部分原因是由于一個或多個耐藥的腫瘤細胞克隆形成，但是放射免疫治療時耐藥的腫瘤細胞克隆對射線不存在耐照射抵抗。 放射免疫治療失敗與耐藥的腫瘤細胞克隆無關(guān)、而是與沉積在腫瘤部位放射劑量不充分有關(guān)。,放射免疫治療新思路,選擇盡可能小的劑量 小體積病灶（微小實體瘤及轉(zhuǎn)移灶） 劑量的時間分配 劑量的空間分配 引入小劑量分次放射免疫治療（mRIT)概念,小劑量分次放射免疫治療,術(shù)后小殘留灶和微、小轉(zhuǎn)移灶為目標(biāo)靶， mRIT的小劑量率內(nèi)照射抑制腫瘤機理（國內(nèi)外尚未有系統(tǒng)研究）。 mRIT治療腫瘤微小轉(zhuǎn)移灶的作用機理，對機體免疫系統(tǒng)、綜合治療等的影響； mRIT治療腫瘤微小轉(zhuǎn)移灶的介入時機與方法，即mRIT的時效關(guān)系、量效關(guān)系及其調(diào)控方法；,小劑量分次放射免疫治療,試驗研究表明，分次放射免疫治療（mRIT）具有： 1、克服腫瘤抗原表達的異質(zhì)性以及放射性分布的不均一性； 2、提供針對不同患者的個體化的放射性藥物與放射劑量； 3、降低放射性藥物的毒性； 4、增加機體的最大耐受劑量； 5、提高腫瘤部位的劑量濃度，提高瘤/非瘤比值； 6、延長放射性藥物與腫瘤作用時間； 7、小劑量率輻射不會降低機體的免疫能力，相反卻可以激活并上調(diào)機體免疫系統(tǒng)機能，避免了大劑量的放療、化療對腫瘤患者免疫機制的抑制。,放射性藥物體內(nèi)分布、清除,總劑量不變，分次給藥方式能明顯增加腫瘤的輻射劑量。,不同方式RIT對細胞周期的影響,RIT對細胞周期端粒酶的影響,反劑量效應(yīng),腫瘤細胞對低劑量輻射響應(yīng),mRIT抑瘤機理,腫瘤細胞在持續(xù)低劑量率輻射下，mRIT的小劑量率輻射致早期細胞壞死或凋亡作用并不明顯，卻具有明確的延遲或遠期腫瘤殺傷效應(yīng)； 輻射照射后的腫瘤細胞中出現(xiàn)類似老化的細胞周期和形態(tài)學(xué)改變（死亡M1相）， 小劑量率持續(xù)照射與一次大劑量率照射相比誘發(fā)腫瘤細胞老化的作用更明顯；持續(xù)小劑量電離輻射可以有效抑制端粒、端粒酶活性（死亡M2相）； 小劑量率輻射有很好的抑瘤作用，且存在明顯的“反劑量率效應(yīng)”； 多次小劑量RIT不僅可以上調(diào)機體的免疫應(yīng)答，還將誘發(fā)腫瘤細胞老化（死亡M1相）直至壞死，實現(xiàn)消滅腫瘤。,mRIT抑瘤機理,臨床放射靶向治療（經(jīng)典）,131I甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶的治療 131I-MIBG嗜鉻細胞瘤的治療 131I-chTNT（唯美生）腫瘤靶向治療 89Srcl2、137Se-EDTMP腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療,131I甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶的治療,131I-MIBG嗜鉻細胞瘤的治療,131I-chTNT腫瘤靶向治療,臨床放射免疫治療（進展）,2002年2月, 90 Y- ibritumomab tiuxetan (商品名Zevalin)被美國FDA 批準(zhǔn)上市,這是第一個上市的用于腫瘤放療的放射性單抗。2003年6月,另一個用于治療B - CellNHL的抗CD20單抗131 I - tos2itumom