有機磷殺蟲藥中毒2012-10-31楊鋒.ppt

有機磷殺蟲藥中毒,淮南朝陽醫(yī)院 楊 鋒,1.有機磷殺蟲藥中毒概況：,有機磷農(nóng)藥中毒占急診中毒的49.1%，居各種中毒之首 在中毒死亡者中因服有機磷農(nóng)藥中毒致死者占83.6%,概 述,2.有機磷殺蟲藥理化性質,有機磷殺蟲藥呈油狀或結晶狀，淡黃至棕色，稍有揮發(fā)性有蒜味 難溶于水，不易溶于多種有機溶劑 在堿性條件下易分解失效 較易通過皮膚和黏膜、呼吸道及消化道吸收 有機磷的化學結構式,常見的有機磷殺蟲劑,劇毒類 （LD5010mg/kg） 中度毒類 （LD50 在100 1000mg/kg）,高毒類 （LD50在10100mg /kg） 低毒類 （LD50 在1000 5000mg/kg）,甲拌磷（3911）,內(nèi)吸磷（1059）,對硫磷（1605）,毒鼠磷,病 因,使用性中毒,生活性中毒,生產(chǎn)性中毒,毒物的吸收和代謝,迅速分布全身各臟器 以肝濃度最高 其次為腎、肺、脾 肌肉和腦最少,主要在肝內(nèi)代謝進行生物轉化,主要經(jīng)胃腸道、呼吸道、皮膚 和黏膜吸收,氧化后毒性反而增強,吸收后612小時血中濃度達高峰,通過腎由尿排泄,48小時后完全排出體外,有機磷農(nóng)藥和膽堿酯酶結合示意圖,中毒機制,有機磷殺蟲藥抑制膽堿脂酶,有機磷殺蟲藥 + 磷?；憠A酯酶 乙酰膽堿酯酶 乙酰膽堿 蓄積 降解受阻 膽堿能神經(jīng)先興奮后抑制,毒蕈堿樣癥狀M,煙堿樣癥狀 N,中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,副交感神經(jīng),體內(nèi)膽堿酯酶的分布和作用,膽堿酯酶（體內(nèi)） 真性 假性 乙酰膽堿脂酶 丁酰膽堿脂酶 存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)灰質 存在于中樞神經(jīng)白質 紅細胞 血清、肝、 交感神經(jīng)節(jié) 腸黏膜下層、 運動終板 腺體中 水解乙酰膽堿作用最強 水解丁酰膽堿 （難水解乙酰膽堿）,臨床表現(xiàn),急性膽堿能危象： 毒蕈堿樣癥狀 M（muscarinic symptoms) 煙堿樣癥狀 N(nicotinic symptoms) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 中間型綜合征（intermediate syndrome) 遲發(fā)性神經(jīng)病(delayed polyneuropathy),毒蕈堿樣癥狀,副交感神經(jīng)末梢興奮：平滑肌痙攣和外分泌腺分泌增強 臨床表現(xiàn)：多汗、流涎、口吐白沫、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、大小便失禁、流淚、流涕 、視物模糊、瞳孔縮小、心率減慢、咳嗽、氣急、呼吸道分泌物增多、支氣管痙攣、兩肺干性羅音、嚴重者發(fā)生肺水腫或呼吸衰竭死亡,煙堿樣癥狀,乙酰膽堿在橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭處過度蓄積和刺激橫紋肌纖維束顫動（面、眼瞼、舌、四肢） 全身肌肉強直性痙攣 全身性緊束和壓迫感肌力減退癱瘓 呼吸肌麻痹 呼吸衰竭 乙酰膽堿刺激交感節(jié)后纖維 釋放兒茶酚胺 血管收縮，心率增快、血壓升高、心律失常,中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,受乙酰膽堿刺激后 出現(xiàn)頭昏、頭痛、疲乏、共濟失調(diào)、 煩燥不安、譫妄、抽搐和昏迷等,中間型綜合征,常發(fā)生在急性中毒癥狀恢復后1-4天 與膽堿酯酶受到長期抑制，影響神經(jīng)-肌肉接頭處突觸后功能有關 表現(xiàn)為頸屈肌、腦神經(jīng)(3、7、9、10）支配肌、肢體近側肌和呼吸肌癱瘓 通常4-18天緩解，嚴重者發(fā)生呼衰死亡,遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)病,與殺蟲劑抑制神經(jīng)靶酯酶并使其老化有關 多在急性中毒癥狀消失后2-3周發(fā)生 出現(xiàn)感覺、運動型多發(fā)性神經(jīng)病變表現(xiàn) 主要累及肢體末端,下肢癱瘓、四肢肌肉萎縮 神經(jīng)-肌電圖檢查提示神經(jīng)源性損害。,實驗室檢查,全血膽堿脂酶活力測定（ChE）（正常值100%） 輕度中毒：50%70% 中度中毒：30%50% 重度中毒：30%以下 毒物分析：嘔吐物、首次洗胃液 尿中有機磷代謝產(chǎn)物的測定,中毒程度的判定,目的-決定解毒劑的首次劑量 輕度中毒：以M樣癥狀為主， ChE活性70%50% 中度中毒：M樣癥狀加重，出現(xiàn)N樣癥狀， ChE活性50%30% 重度中毒：除上述癥狀外合并肺水腫，抽搐、昏迷， 呼吸肌麻痹和腦水腫， ChE活性30%,診斷與鑒別診斷,毒物接觸史：有口服或接觸有機磷酸酯類殺蟲劑史 典型的癥狀、體征：如瞳孔呈針尖樣、大汗淋漓、 腺體分泌增多、肌肉顫動和意識障礙等 實驗室檢查：全血膽堿酯酶活力測定 除外中暑、急性胃腸炎、腦炎 必須與擬除蟲菊酯類中毒及殺蟲脒中毒鑒別 了解有無其它殺蟲劑混合中毒,治 療,緊急處理 清除毒物 應用解毒藥 （1）膽堿酯酶復能藥 （2）抗膽堿藥 對癥處理 血液凈化治療,緊急處理,重度中毒呼吸抑制：氣管插管呼吸機輔助通氣， 清除氣道分泌物，保持氣道通暢，給氧 腦水腫昏迷：甘露醇和糖皮質激素,清除毒物,離開現(xiàn)場 清理毒物,清洗皮膚,洗胃,導瀉,注意： 洗胃時，2NaHCO3對敵百蟲忌用（在堿性溶液中可以變成毒性大10倍的敵敵畏） 1:5000高錳酸鉀對硫磷忌用（可被氧化為毒性更大的對氧磷或馬拉氧磷）,解毒治療,解毒劑種類： 復能藥（重活化劑） 抗膽堿藥 復方制劑 解毒劑應用原則：早期、足量 聯(lián)合、重復,膽堿酯酶復能藥,常用藥物：解磷定PAM-I，氯磷定PAM-CL 雙復磷DMO4 ，雙解磷TMB4 膽堿酯酶復能藥對解除煙堿樣毒性作用明顯 解磷定、氯磷定 內(nèi)吸磷、對硫磷、甲胺磷療效好 雙復磷 敵百蟲、敵敵畏療效好 肟類化合物能使被抑制的膽堿酯酶恢復活性 作用原理（附圖）,膽堿酯酶復能藥的作用原理,抗膽堿（膽堿能受體阻斷藥）藥,M膽堿能受體阻斷藥：外周性抗膽堿藥阿托品和山莨菪堿 N膽堿能受體阻斷藥：中樞性抗膽堿藥東莨菪堿、苯那辛 鹽酸戊乙奎醚注射液： 長托寧,膽堿能受體各亞型在體內(nèi)的分布,受體名稱 受體亞型 分 布 毒蕈堿(M）型受體 M1 腺體，胃黏膜 M2 心臟、中樞和外周神經(jīng)元突觸前膜 M3 腺體、平滑肌、腦 煙堿（N）型受體 N1（神經(jīng)元型） 神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元胞體上、中樞 神經(jīng) N2（肌肉型） 運動終板（神經(jīng)肌肉接頭） 突 觸后膜,抗膽堿藥,阿托品能拮抗乙酰膽堿對副交感神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。對抗毒蕈堿樣癥狀和興奮呼吸中樞。對煙堿樣癥狀、恢復膽堿酯酶活力及晚期呼吸肌麻痹無效 應及時、足量、反復使用。嚴重心動過速、高熱慎用 阿托品中毒：瞳孔擴大，神志模糊，狂燥不安，抽搐，昏迷，尿潴留 治療最理想是膽堿酯酶復能藥、阿托品二藥合用,阿托品化 神志漸清，輕度煩躁 瞳孔擴大，不再縮小 顏面潮紅，皮膚干燥 心跳加快，體溫升高 肺部啰音，逐漸消失,解毒治療方法,復方制劑,解磷注射液 是一種既有較強的周圍作用，又有中樞性的抗膽堿藥及膽堿酯酶重活化劑組成的新型復方制劑阿托品3mg、氯磷定400mg、苯那辛3mg 能活化被有機磷農(nóng)藥抑制的膽堿酯酶，拮抗積聚的乙酰膽堿能受體的作用 輕度1/21支，中度2支，重度3支，im or iv ，重復用藥35次,長 托 寧新型選擇性抗膽堿藥,通用名：鹽酸戊乙奎醚注射液 英文名：Penehyclidine Hydrochloride Injection 化學名：3- (2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基乙氧基)奎寧環(huán) 烷鹽酸鹽 分子式：C20H29NO2HCl 分子量：351.92,長托寧抗膽堿作用的選擇性,放射性配體受體結合實驗 動物實驗和臨床試驗 證實長托寧主要選擇性作用于M受體亞型M1、M3，對M2無明顯作用 長托寧主要作用部位：腦、腺體和平滑肌等 對心臟或神經(jīng)元突觸前膜M2受體無明顯作用,長托寧與阿托品的藥代動力學比較,藥物,達峰時間（h）,半衰期（h）,分布,排泄,長托寧,0.56,10.34,廣泛,代謝產(chǎn)物（尿、膽）,阿托品,0.68,3.75,廣泛,50原形，50代謝（尿）,與阿托品相比，長托寧起效快、療效強；副作用??；作用時間長、給藥次數(shù)少；病程短、用藥總量少,長托寧救治有機磷中毒的用法用量,中毒程度,首次用藥劑量（mg/人）,重復用藥劑量（mg/人）,長托寧,氯磷定,長托寧,氯磷定,輕 度,12,01000,1,0500,中 度,24,10001500,12,5001000,重 度,46,15002500,23,10001500,對癥治療,保持呼吸道通暢，維持正常心肺功能 肺水腫時用阿托品，休克時用升壓藥，腦水腫時用脫水劑和糖皮質激素治療 抗心律失常及營養(yǎng)心肌治療 正確氧療，必要時氣管插管或氣管切開應用人工呼吸機治療,遲發(fā)性神經(jīng)病變的治療,對癥治療尚無特殊方法，其病程是一種良性經(jīng)過。早期及時治療，絕大多數(shù)恢復較快，如發(fā)展到運動失調(diào)和麻痹，則恢復較慢，一般在6個月至2年可痊愈，少有遺留永久性后遺癥的患者。治療可采用以下措施： (1)早期可使用糖皮質激素，抑制免疫反應，縮短病程，潑尼松(強的松)3060mg，1 w后逐漸減量。 (2)其他藥物：營養(yǎng)神經(jīng)藥物、大劑量維生素B族、三磷酸腺苷、谷氨酸、地巴唑、加蘭他敏、胞二磷膽堿等。 (3)配合理療、體療、針灸和按摩治療，同時加強功能鍛煉。 (4)需用阿托品及膽堿酯酶復能劑。,血液凈化治療,（1）血液凈化的適應證 重度中毒癥狀伴有異常生命體征 中毒藥物、毒物達致死量者 藥物或者毒物種類劑量不明，患者處于昏迷狀態(tài) 原有肝腎疾病或藥物、毒物損害了正常排泄途徑 中毒臨床癥狀重，一般治療無效 已知延遲性毒性的毒物中毒，即使未出現(xiàn)重度中毒癥狀者,（2）血液灌流 血液直接接觸由半透膜包著的吸附物質，使得有毒物質被吸收 進行中要使用抗凝劑 血液灌流的吸附物質為：含活性炭，離子及非離子交換樹脂等 血液灌流適用于清除可吸附的藥物或毒物 血液灌流更有效地清除脂溶性有毒物質如有機磷殺蟲劑等,血液灌流裝置,停藥及出院標準,中毒癥狀基本消失和全血ChE活力恢復至60%以上（含60%）,可停藥觀察 停藥1224小時,如ChE活力仍保持在60%以上,可考慮出院,徹底清除毒物是治療中毒重要的措施,1 洗胃問題 以往認為有機磷農(nóng)藥中毒6-8小時以上農(nóng)藥已被吸收，洗胃意義不大。近期臨床實踐已證明，有機磷農(nóng)藥中毒后，毒物理化性質、胃部情況及患者精神、生理狀態(tài)對毒物吸收有較大影響，通常是胃腸排空及吸收能力明顯下降，加之毒物經(jīng)肝腸循環(huán)又可重新分泌入胃，毒物或毒素可胃內(nèi)持續(xù)存在。有報道服藥11天后，尸檢胃腸腔仍有明顯農(nóng)藥氣味。 故主張不論服毒時間長短，均不要輕易放棄 洗胃。,對神志清醒者，胃管洗胃前先行催吐，盡可能排出胃內(nèi)物；對重癥患者，如呼吸停止及循環(huán)衰竭的患者，只要心跳存在，可先行氣管內(nèi)插管輔助呼吸，再立即插洗胃管，同時給予循環(huán)支持治療；對不宜插管或插管困難或胃管堵塞者應果斷剖腹洗胃。洗胃后可保留胃管，必要時每4-6小時再次洗胃1-2次，可謂“胃透析”。臨床發(fā)現(xiàn)，反復洗出胃液中仍有農(nóng)藥氣味。但要避免盲目大量持續(xù)洗胃，以免引起“水中毒”，低滲性腦水腫。,胃管洗胃，有機磷毒物毒胃管洗胃，應先抽出胃內(nèi)物，取適量保存標本，再灌液清洗，一般選用鹽水、清水即可,也可選用2-5%碳酸氫鈉、PP水等。但敵百蟲中毒禁用堿水清洗；“1605”、“1059”、“樂果”中毒，應禁用氧化劑洗胃；來不及配制者可先行清水洗胃以免延誤時間；對不明原因中毒者均以溫清水或鹽水洗胃。,洗胃液溫度應接近體溫，掌握在30-37，操作者也可用舌尖體感洗胃液溫度，過涼使患者寒顫，可促進胃腸蠕動，過熱則使胃壁血管擴張，促進毒物在胃內(nèi)直接吸收。 每次灌洗胃液量應酌情掌握，一般在300-500ml，過少不易和胃內(nèi)物充分混合抽出，過多則易致胃幽門括約肌開放，使胃內(nèi)物排入腸腔，均可影響洗胃效果。,為進一步保證洗胃效果，還應注意頭低足高位（傾斜8-15度），應先左側后右側改變體位，清洗胃盲區(qū)殘留毒物，在胃部區(qū)輕按摩，以利清除胃腔皺壁中的毒物。洗胃徹底與否不能以沖洗量多少而定，應以沖洗液中有無有機磷農(nóng)藥氣味為參考依據(jù)，對此至少2人以上判斷決定。最好選用氣囊洗胃管或普通胃管延長5-10cm插入洗胃。,為盡量減少毒物吸收，洗胃之始可胃管內(nèi)注入膽堿能復能劑（如解磷定1-2g），使之直接發(fā)生磷酰化，降低毒性；徹底洗胃后再注入20%甘露醇250ml，或50%硫酸鎂60-100ml導瀉，若無大便排出 ，次日可再給20%甘露醇250ml口服，直至大便排出；洗胃完畢后可用清水、NS或淡堿水反復清潔口腔。經(jīng)驗認為：甘露醇導瀉效果、口感均優(yōu)于硫酸鎂，且昏迷患者給硫酸鎂導瀉有可能使昏迷加重。,若洗胃液中發(fā)現(xiàn)胃出血，洗胃后可給凝血酶2000u或與甘露醇一并注入胃內(nèi)，并靜脈給予一些保護胃粘膜的藥物治療。 洗胃中嚴密觀察患者血壓、呼吸、心跳，注意合并癥的發(fā)生，洗胃與用藥也不可偏廢，洗胃同時即應靜注阿托品及膽堿酯酶復能劑，切不可因忙于洗胃或處理其它并發(fā)癥而顧此失彼。,1.2 皮膚接觸或吸入中毒者 立即脫離中毒現(xiàn)場，脫去污染的衣服，用肥皂水或2%堿性溶液（敵百蟲除外）反復洗凈皮膚至無味，尤其注意清洗頭發(fā)、指甲、皮膚皺折處及會陰部等，眼部受污染者及時用生理鹽水沖洗，更換新衣。病室注意通風流暢，避免呼吸道吸入。,阿托品應用技巧及用量 ，盡早達阿托品化是搶救成功的關鍵。,(1) 劑量： 盡早首次足量應用，使血液中盡快達到有效藥物濃度，不但可避免中毒酶“老化”,而且可在短時間內(nèi)減輕或消除中毒癥狀，防止病人突然死亡。因此首次足量給藥愈早，療效愈好，搶救成功率愈高。阿托品首次參考用量為：重度中毒 1020。,(2) 給藥途徑： 應采取靜脈注射，但不應靜脈滴注，尤其是首次用藥時，禁用靜脈滴注，因靜脈滴注時，藥物不易達到有效血藥濃度。 （3)重復用藥： 有機磷毒物經(jīng)皮膚和消化道吸收中毒時，常由于洗消不徹底，毒物從胃腸道或毒物貯存所(體內(nèi)脂肪或其它組織)重吸收造成病情反復，而阿托品作用時間短，半衰期約為 2h，因此必須重復用藥，鞏固療效。,重復用藥的原則是根據(jù)病情活力，結合阿托品的半衰期綜合考慮，絕對不能機械的定時、定量的重復用藥，以防阿托品中毒,重復用藥只能用單方阿托品，而不能用含有阿托品的復方制劑。,一般經(jīng)驗是： 阿托品逐漸遞加首次用量的 l/4l/2，間隔 510min 靜注一次，直至M樣作用消失或減輕，以此量靜注， 15一 30min一次，直至阿托品化，同時注意觀察病情，隨時調(diào)整用量，阿托品的使用應是個體化，在用藥中觀察，在觀察中用 藥!,(4)阿托品化指征： 用藥后毒蕈堿癥狀迅速消失或出現(xiàn)阿托品反應，即口干、皮膚干燥、心率 90一 100bpm可認為達到輕度阿托品。瞳孔擴大不是阿托品化的可靠指征，有的患者應用大劑量阿托品，甚至中毒也不一定出現(xiàn)瞳孔擴大(有機磷毒物蒸氣態(tài)染毒者最常見),故瞳孔散大和顏面潮紅不能作為阿托品化的可靠指征。,(5)停用阿托品指征： 當患者出現(xiàn)輕度阿托品化的指征后，應及時改為維持量，如繼續(xù)給予大劑量阿托品，將抑制機體調(diào)節(jié)機制和 CHE活力，以致使 ACH釋放增多，出現(xiàn)肺水腫和腦水腫導致病人膽堿能神經(jīng)興奮的惡性循環(huán)和呼吸麻痹而死亡。 停用阿托品的指征為： 患者 CHE活力恢復至 50一60以上，或紅細胞 CHE恢復正常值 30以上，可考慮停藥觀察。觀察 12h以上， CHE活力仍保持在 60以上，可以出院,(6)阿托品中毒問題： 阿托品中毒和有機磷中毒在晚期臨床上不易鑒別。一般說來，阿托品中毒多表現(xiàn)為瞳孔擴大、幻視、幻覺、煩燥不安、不自主動作、抽搐、尿潴留、潮紅、干燥、體溫上升，停用阿托品后癥狀很快好轉；而有機磷中毒主要表現(xiàn)為淡漠、昏迷、肌震顫、瞳孔縮小應用阿托品癥狀有改善。,值得注意的是： 阿托品首次劑量或一次劑量過大( 50)往往是患者未出現(xiàn)反應時即處于抑制狀態(tài)，繼續(xù)大劑量給藥至發(fā)生阿托品中毒，其阿托品化的表現(xiàn)始終不明顯。,下列情況可列為識別阿托品過量或中毒的線索：,體溫持續(xù)在 3940或更高，心跳 180bpm( 6歲）或 160 bpm(6歲)者； 瞳孔過分散大； 應用阿托品后原有中毒癥狀曾一度好轉，在未減量的情況下癥狀反而加重者； 在應用阿托品過程中曾出現(xiàn)阿托品化指征，繼用后指征反而不明顯或消失者； 原意識清，應用阿托品后曾出現(xiàn)躁動，繼用后躁動停止并漸昏迷者；,下列情況可列為識別阿托品過量或中毒的線索：,原雙肺無異常，治療后出現(xiàn)羅音或咳出血性分泌物者； 心率、呼吸由快變慢，由規(guī)則變不規(guī)則；、外周血管嚴重擴張、充血，四肢末梢由冷變暖再變冷，并出現(xiàn)有效血循環(huán)、血