血脂領(lǐng)域20年點(diǎn)評(píng)和202展望.ppt

血脂領(lǐng)域2011年點(diǎn)評(píng)和2012展望,趙水平 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院,提綱,2011年血脂領(lǐng)域重要文獻(xiàn) SHARP SATURN AIM-HIGH HPS長(zhǎng)期隨訪結(jié)果 2011年血脂領(lǐng)域的重大事件 ESC/EAS血脂指南的發(fā)布,2012年的展望 ATP IV的公布 HPS2的結(jié)果 CETP抑制劑臨床試驗(yàn),SHARP：入組標(biāo)準(zhǔn),慢性腎?。–KD）史 沒有透析：2次肌酐測(cè)量值升高 男性：1.7 mg/dL（150 mol/L） 女性：1.5 mg/dL（130 mol/L） 接受透析：血透或腹透 年齡40歲 沒有心?；蚬诿}血運(yùn)重建史,SHARP: Randomization structure,Randomized (9438),simvastatin 1054,placebo 4191,eze/simva 4193,placebo 4620,eze/simva 4650,886 re-randomized,Main analyses of safety and efficacy,4.9 years,+ 457,+ 429,1 year,試驗(yàn)設(shè)計(jì)的點(diǎn)評(píng),這不是一個(gè)驗(yàn)證依折麥布在他汀基礎(chǔ)上進(jìn)一步獲益的研究 研究的主要科學(xué)問題是：降膽固醇治療是否能給CKD患者帶來心血管獲益 一年時(shí)單用辛伐他汀重新隨機(jī)的做法是為了驗(yàn)證聯(lián)用與單用的安全性接近,風(fēng)險(xiǎn)比& 95% CI,事件,安慰劑,依折麥布/辛伐他汀,依折麥布/辛伐他汀 更優(yōu),安慰劑 更優(yōu),（n=4620）,（n=4650）,嚴(yán)重冠脈事件,213,（4.6%）,230,（5.0%）,非出血性腦卒中,131,（2.8%）,174,（3.8%）,任何血運(yùn)重建操作,284,（6.1%）,352,（7.6%）,嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化事件,526,（11.3%）,619,（13.4%）,0.83（0.74-0.94）,p=0.0021,嚴(yán)重血管事件,701,（15.1%）,814,（17.6%）,0.85（0.77-0.94）,p=0.0012,1.0,1.2,1.4,0.8,0.6,在MAE和MVE上都有獲益,其他心源性死亡,162,（3.5%）,182,（3.9%）,出血性腦卒中,45,（1.0%）,37,（0.8%）,其他嚴(yán)重血管事件,207,（4.5%）,218,（4.7%）,0.94（0.78-1.14）,p=0.56,0,10,20,30,40,0,5,10,15,20,25,30,治療組間的平均LDL膽固醇差異（mg/dL）,事件發(fā)生率降低呈比例性相關(guān)（95% CI）,更多對(duì)比更少,（5項(xiàng)試驗(yàn)）,他汀類對(duì)比對(duì)照組,（21項(xiàng)試驗(yàn)）,CTT：按試驗(yàn)中點(diǎn)時(shí)LDL-C降低程度分類的對(duì)嚴(yán)重血管性/動(dòng)脈粥樣硬化性事件的影響,SHARP研究結(jié)果的點(diǎn)評(píng),再一次確證了膽固醇理論 慢性腎病患者降膽固醇的獲益與傳統(tǒng)心血管高危/極高?；颊呓?依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合治療長(zhǎng)期的療效和安全性 有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)選擇性膽固醇吸收抑制劑的臨床應(yīng)用價(jià)值 為血脂異常的防治以及通過新型降膽固醇藥物改善高危人群的心血管病預(yù)后提供了新證據(jù),AIM-HIGH研究提前終止使煙酸類藥物的臨床益處未能得到確證,血管性疾病 年齡45歲,致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常（HDL149； LDL160）,辛伐他汀,辛伐他汀 + niaspan,3-5年,3300名患者， 60個(gè)研究中心（美國(guó)和加拿大）,CV死亡 NFMI 腦卒中 ACS,兩組的LDL-C目標(biāo)均為80 mg/dl（必要時(shí)可以加用依折麥布）,假設(shè) -辛伐他汀組的事件發(fā)生率為30% -辛伐他汀-煙酸組的事件發(fā)生率為23% - 安慰劑組的發(fā)生率為46%，相對(duì)降低50%,2年的募集期,點(diǎn) 評(píng),優(yōu)先藥物治療的基礎(chǔ)上，特別是已接受強(qiáng)化他汀治療，再增加獲益實(shí)屬困難。 94%試驗(yàn)前已接受他汀，20%已接受煙酸治療 治療組HDL-C增加9.8%, 難指望顯著獲益。,點(diǎn) 評(píng),陰性結(jié)果表明，在此類人群中他汀治療基礎(chǔ)上，加用煙酸并不能增加獲益。 但是，并不是說煙酸無用，煙酸仍是一類有效的調(diào)脂藥物。,Comparison of the Progression of Coronary Atherosclerosis for Two High Efficacy Statin Regimens with Different HDL Effects: SATURN Study Results,SJ Nicholls, CM Ballantyne, PJ Barter, MJ Chapman, RM Erbel, P Libby, JS Raichlen, M Borgman, K Wolski and SE Nissen,Cleveland Clinic Heart & Vascular Institute,SATURN研究設(shè)計(jì),1385例患者再隨機(jī)化 LDL-C 3.0 mmol/L 和TG 5.65 mmol/L,LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇; TG=甘油三酯; CAD=冠心?。╟oronary heart disease）; RSV=瑞舒伐他汀; ATV=阿托伐他汀 Nicholls SJ et al. Curr Med Res Opin 2011; 27; 11191129.,瑞舒伐他汀40mg未在中國(guó)注冊(cè) 瑞舒伐他汀未在中國(guó)注冊(cè)延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展適應(yīng)癥,時(shí)間加權(quán)的脂質(zhì)水平和hsCRP,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,中位數(shù),瑞舒伐他汀40mg未在中國(guó)注冊(cè) 瑞舒伐他汀未在中國(guó)注冊(cè)延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展適應(yīng)癥,SATURN Study,P=0.17,(n=520),(n=519),Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,組間比較；*與基線比較,(n=520),(n=519),瑞舒伐他汀40mg未在中國(guó)注冊(cè) 瑞舒伐他汀未在中國(guó)注冊(cè)延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展適應(yīng)癥,他汀類IVUS研究中PAV的變化與 所達(dá)到LDL-C水平的關(guān)系,ILLUSTRATE3 阿托伐他汀+安慰劑,REVERSAL1 阿托伐他汀 80mg,REVERSAL1 普伐他汀 40mg,ASTEROID2 瑞舒伐他汀 40mg,1 Nissen SE et al. JAMA 2004;291,1071-80 2 Nissen SE et al. JAMA 2006;295,1556-65 3 Nissen SE et al. NEJM 2007;356,1304-16 4 Nissen SE et al. TBC,進(jìn)展,逆轉(zhuǎn),僅選取了在穩(wěn)定性冠心病患者中的研究,SATURN4 阿托伐他汀 80mg,SATURN4 瑞舒伐他汀 40mg,瑞舒伐他汀40mg未在中國(guó)注冊(cè) 瑞舒伐他汀未在中國(guó)注冊(cè)延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展適應(yīng)癥,SATURN研究點(diǎn)評(píng),動(dòng)脈粥樣硬化疾病進(jìn)展與LDL之間的相關(guān)性 以IVUS作為檢測(cè)手段，以斑塊負(fù)荷為替代終點(diǎn)的研究對(duì)于臨床實(shí)踐的價(jià)值,現(xiàn)有證據(jù)表明,人體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可消退 斑塊變化與血漿LDL-C濃度密切相關(guān) 他汀通過大幅度降低LDL-C可阻斷或逆轉(zhuǎn)斑塊發(fā)展,Lancet 2011-11-23,更延長(zhǎng)的他汀降低LDL-C治療，絕對(duì)可使心血管事件顯著減少。 而且，在HPS研究中止后，其益處至少持續(xù)5年，并無任何害處。 該結(jié)果進(jìn)一步支持， 立即開始他汀治療，并長(zhǎng)期堅(jiān)持。,2011年ESC/EAS血脂指南,精要點(diǎn)評(píng),2011 ESC/EAS指南對(duì)于血脂干預(yù)靶點(diǎn)的推薦,European Heart Journal 2011;32:17691818,2011 ESC/EAS指南：各危險(xiǎn)人群的描述,European Heart Journal 2011;32:17691818,2011 ESC/EAS指南：治療目標(biāo)值更趨嚴(yán)格,European Heart Journal 2011;32:17691818,European Heart Journal 2011;32:17691818,新指南將CKD作為冠心病等危癥，并提出對(duì)于中重度CKD患者，應(yīng)使LDL-C1.8mmol/L (70mg/dL),中重度CKD患者的治療推薦 (GFR 15-89mL/min/1.73m2),主要亮點(diǎn),取消“血脂合適水平”的描述，強(qiáng)調(diào)根據(jù)危險(xiǎn)分層指導(dǎo)治療策略； 干預(yù)靶點(diǎn)多樣化，但LDL-C仍是首要目標(biāo)，HDL-C不作為干預(yù)靶點(diǎn)； 極高危人群界定更加寬泛，LDL-C目標(biāo)值更低；,2012年展望,ATPIV的發(fā)布？ HPS2研究結(jié)果的揭曉將為煙酸的臨床益處提供更進(jìn)一步證據(jù) HPS3在全球的全面啟動(dòng),2012 AHA ATP IV IN CONCLUSION,Seek to provide guidance to clinicians confronting prevention and treatment decisions in their patients with evidence-based recommendations for: Secondary Prevention: How intensive should statin therapy be? (we focus on statins since the best evidence is for statins to reduce CHD risk) In statin-intolerant patients, what are evidence based alternatives? Primary Prevention: Who merits treatment? How intensive should treatment be?,2012 AHA ATP IV DEVELOPING IN-DEPTH ANSWERS TO,Critical question 1: What evidence supports LDL-C goals for secondary prevention? Critical question 2: What evidence supports for LDL-C goals for primary prevention? Critical question 3: What is the impact of the major cholesterol drugs on efficacy/safety?,HPS-2結(jié)果將于2012年底揭曉,患者群: 25,000名高危動(dòng)脈粥樣硬化患者，年齡50-80歲，伴有（a）心梗，（b）外周血管或腦血管疾病，（c）糖尿病+動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病。（c）類占三分之一,* 患者在入組時(shí)接受的背景治療為辛伐他汀 40 mg或依折麥布（EZ）/辛伐他汀 10/40 mg。 如果TC水平3.5 mmol/L（LDL-C 76 mg/dL），則在第8周啟動(dòng)： 依折麥布/辛伐他汀 10/40 mg；或 安慰劑 主要終點(diǎn) : 非致命性心?；蛐脑葱运劳觥⒅旅曰蚍侵旅阅X卒中或血運(yùn)重建術(shù),非盲法活性治療導(dǎo)入期,辛伐他汀40依折麥布（背景治療）,4年隨訪 2300 MVE,周,安慰劑,HPS2-THRIVE和AIM HIGH 研究設(shè)計(jì)比較,結(jié)論 單純依據(jù)AIM-HIGH試驗(yàn)的臨床結(jié)果就得出關(guān)于煙酸作用的結(jié)論還為時(shí)過早，因?yàn)樗臉颖玖亢桶盐斩榷歼€不足,AIM-HIGH和HPS2-THRIVE是不一樣的試驗(yàn)，特別是在樣本量和把握度方面。 AIM-HIGH研究只有約3,400名患者參加，而HPS2-THRIVE在樣本量上要大8倍，有25,000多名患者入組。 而且，AIM-HIGH提前停止，發(fā)生的事件少于原計(jì)劃的850例心血管事件，而HPS2-THRIVE有望收集到約3,000例此類事件。 基于其樣本量，AIM-HIGH的把握度可以檢驗(yàn)相對(duì)更大的風(fēng)險(xiǎn)降低，估計(jì)差異為25個(gè)百分點(diǎn)。 有25,000名患者參加的HPS2-THRIVE研究的把握度足以發(fā)現(xiàn)有臨床意義的但可能被AIM-HIGH這種樣本量的研究所忽視的風(fēng)險(xiǎn)降低。,CETP功能: 在脂蛋白之間轉(zhuǎn)運(yùn)中性脂質(zhì),41,Lipid-poor ApoA-I (pre- HDL),HDL3c,HDL3b,HDL3a,HDL2a,HDL2b,VLDL,LDL,CETP,CETP,Niesor et al. J Lipid Res. 2010;51:34433454.,Atherogenic CETP Activity Increase LDL-C and decreases HDL-C,Anti-atherogenic CETP Activity Promotes the removal of cholesterol from plaque,已進(jìn)入臨床研究階段的CETP抑制劑,Torcetrapib（Pfizer） 因ILLUMINATE研究中發(fā)現(xiàn)的安全性問題（血壓升高5mmHg，醛固酮水平升高，心血管死亡和全因死亡率均有所升高） Dalceptrapib（Roche） III期研究正在進(jìn)行中 Anacetrapib（MSD） DEFINE HPS3（REVEAL-TIMI55）,HPS3-REVEAL-TIMI-55,已經(jīng)完成 還未發(fā)表,已經(jīng)完成 還未發(fā)表,圖1. 正在進(jìn)行/計(jì)劃進(jìn)行的CETP抑制劑臨床試驗(yàn),*與現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療相比,5年的重大CV事件,近期ACS,計(jì)劃15,600例,已經(jīng)停止募集；預(yù)