機械瓣置換術后抗凝.ppt

人工心臟瓣膜置換術后抗凝治療,抗凝藥物的選擇 華法林的藥理作用 華法林的給藥方法 抗凝監(jiān)測及標準 影響抗凝效果的因素及處理策略,人工心臟瓣膜置換術后，由于置入的人造瓣膜表面無內皮細胞覆蓋，容易激活凝血機制而導致血栓形成。如發(fā)生血栓脫落，則會造成各臟器血管栓塞，引起相應并發(fā)癥。嚴重者甚至會卡住人工瓣葉，使瓣膜不能開啟，導致心衰或猝死。因此，人工心臟瓣膜置換術后常規(guī)要求抗凝治療。（一般而言，生物瓣需6個月左右的短期抗凝，而機械瓣則須終生抗凝。）,但與抗凝治療有關的出血與栓塞是心瓣膜置換術后最常見的危及生命的并發(fā)癥，占所有術后遠期并發(fā)癥的首位，所以正確的抗凝治療對減少并發(fā)癥，提高患者術后生存率具有重要意義。,抗凝藥物的選擇,當前瓣膜置換術后使用的抗凝藥物主要有四類：（1）香豆素類藥（華法林）；（2）抗血小板類藥（潘生丁、阿司匹林等）；（3）肝素/低分子肝素。（4）凝血酶抑制劑（西米拉坦）。研究表明，人工心臟機械瓣置換術后未用抗凝藥物者，其栓塞率為4%病人年；采用抗血小板藥物抗凝者，栓塞率為2.2%病人年；而采用香豆素類藥物抗凝者，栓塞率最低，為1%病人年，說明后者抗凝效果最好。因此，目前公認人工瓣膜置換術后抗凝藥物首選華法林（Warfarin）。西米拉坦（Ximelagatran）作為華發(fā)林可能的替代藥物目前還尚需長期臨床試驗的觀察以確定其療效。,抗凝藥物的選擇及正確使用,Cannegieter調查13088例,共53647病人年心臟機械瓣置換術后抗凝情況發(fā)現(xiàn)，術后未用抗凝藥物者，栓塞率4%病人年；用抗血小板藥物抗凝者，栓塞率2.2%病人年；而用香豆素類藥物抗凝者，栓塞率最低，為1%病人年，說明后者抗凝效果最好。目前，以華法令最為常用。,華法林的藥理作用,華法林為維生素K拮抗劑，它能妨礙維生素K參與、四種凝血因子轉錄后分子的修飾，防止谷氨酸殘基的-羧化作用。使用華法林后，肝臟僅能合成、四種凝血因子的前體蛋白質，這些前體蛋白質具有凝血因子的抗原性，而無凝血活性。因此，華法林在體外無抗凝作用，只在體內有效。服用華法林后，雖然上述四種凝血因子的合成受阻，但體內原存的凝血因子的代謝需要一定的時間，華法林的抗凝作用需要等體內原有的因子、耗竭后才能出現(xiàn)。華法林口服后3648h起效，而完全發(fā)揮抗凝作用需要7296h。一次給藥抗凝作用可維持34d，停藥后，隨著新的有活性的凝血因子合成，凝血功能也需經(jīng)多日漸漸恢復。,華法林的藥理作用,華法林水溶性好，口服后迅速由胃腸道吸收，其生物利用度95%，健康人于90min后血漿藥物濃度即可達到最高峰，其半衰期為3642h。在服用過程中，血漿中97%以上的藥物與血漿蛋白結合，并且很快聚集于肝臟，通過不同代謝方式形成R-華法林(R-W)和S-華法林(S-W)兩種同分異構體。在體內，發(fā)揮藥理作用的是華法林的游離型，它被肝微粒體酶水解為具有微抗凝作用的代謝產(chǎn)物后由腎臟排出體外。,華法林的給藥方法,華法林給藥有維持量給藥法和飽和量給藥法兩種。 維持量給藥法適用于不需要緊急抗凝的病人，為術后12天引流量明顯減少或拔除引流管后口服華發(fā)林抗凝，開始每天用小劑量(2.53mg)，23天后根據(jù)檢驗結果調整用藥量，一般714天后可達到穩(wěn)定抗凝效果。,華法林的給藥方法,飽和量給藥法適用于抗凝治療比較緊迫的病人，為術后12天開始靜脈使用肝素(0.5mg/kg，Q46h)和口服華法林共同抗凝，華法林每天510mg，連續(xù)應用3天，當45天后PT/INR達到治療范圍時停用肝素，以后華法林改為維持給藥，再根據(jù)檢驗結果調整用藥量。由于術后早期患者體內凝血因子僅及正常的46%62%，維持給藥量的華法林并無栓塞的危險，而飽和量給藥法可使凝血因子活性迅速降低，容易引起患者用藥過量，在治療的最初幾天里病人有抗凝出血的危險，所以華法林抗凝采用維持量給藥法更為安全和簡便,華法林的給藥方法,通常于術后第1天或第2天病人能進食時，開始每天口服華法林2.5mg，23天后根據(jù)檢查結果調整用藥量，每2天測定1次，每次酌情增減1/4或1/3，一般2周左右即可達到穩(wěn)定量。對于術后不能早期進食的病人，術后第2天開始使用肝素抗凝，每次按0.5mg/kg靜脈推注，每46小時一次。待病人可進食后，再開始口服華法林同前。,華法林的給藥方法,對于瓣膜置換術后采用華法林抗凝治療后仍有血栓形成，華法林抵抗，或服用較大劑量華法林（5mg/d），PT/INR仍不能達到目標范圍者，可在使用華法林抗凝的基礎上，加用抗血小板藥物，如阿司匹林。對此類病人常規(guī)加用阿司匹林100mg/d口服。一般認為，老年人、冠心病或卒中的患者聯(lián)合應用阿司匹林和華法林可能更有意義。值得注意的是阿司匹林聯(lián)合華法林抗凝治療雖可以減低血栓栓塞發(fā)生率，但同時出血危險性也增加，特別是胃腸道出血的危險性顯著增加。,抗凝監(jiān)測及標準,凝血酶原時間（PT）是華法林抗凝最常用的監(jiān)測方法，它主要反映、四種維生素K依賴的凝血因子活性受抑制的情況。但PT檢驗過程中因試劑、方法、技術等因素會不同程度地影響其準確性，因此根據(jù)某次 PT值判斷抗凝治療不足或過量時須慎重，應參照病人近期內食物結構，患有其它疾病，合用何種藥物，是否有出血傾向和血栓形成表現(xiàn)等綜合分析，必要時應重復多次檢測。此外，由于用于測定PT的促凝血酶原激酶的試劑各不相同，導致PT值檢測結果的不一致，難以比較。1982年世界衛(wèi)生組織建議用國際敏感指數(shù)(International sensitivity index，ISI)來校正PT值，所得結果稱國際標準比率(International normalized ratio，INR)，即INR=(病人PT/標準PT)ISI，其中ISI越低，試劑越敏感。,抗凝監(jiān)測及標準,世界衛(wèi)生組織推薦的試劑的ISI=1，即INR=PTR(PTR=病人PT/標準PT)。（我們常用的試劑的ISI范圍在1.2左右）。應用INR后，不同實驗室的抗凝效果具有了可比性和參考性。1985年,國際血栓抗凝協(xié)會和國際血液標準協(xié)會聯(lián)合要求PT出報告必須同時出具INR結果。 1989年美國胸外科醫(yī)師學會(ACCP)推薦INR3.04.5，PTR1.52.0倍于正常對照為機械瓣膜置換術后最佳抗凝標準，1992年又修改INR值為2.53.5。隨著材料和設計的不斷改進，人工機械瓣膜具有了更好的抗血栓性能。近年來研究表明，低強度抗凝治療不僅沒有導致血栓發(fā)生率升高，反而使出血發(fā)生率明顯降低。因此，國外目前抗凝標準較前有所降低（見表1）。,表1：2006年美國心臟瓣膜疾病治療指南建議,1) 凡主動脈瓣以雙葉機械瓣和美敦力Hall瓣（傾斜碟瓣）置換的患者，如無危險因素，應口服華法林，使INR達2.03.0，若有危險因數(shù)如心房顫動、心肌梗死、左房擴大、心內膜損傷，以及射血分數(shù)降低，應口服華法林，使INR達2.53.5。 2) 動脈瓣以Starr-Edwars瓣（球瓣）或其他機械瓣（除美敦力Hall瓣外）置換的患者，若無危險因素，應口服華法林，使INR達2.53.5。 3) 二尖瓣以任何機械瓣置換后，均應口服華法林，使INR達2.53.5。 4) 主動脈瓣和二尖瓣以生物瓣置換后，無危險因素者，應每日口服阿司匹林75100mg。 5) 有危險因素的主動脈瓣生物瓣置換術患者，應口服華法林，使INR達2.03.0。 6) 有危險因素的二尖瓣生物瓣置換術患者，應口服華法林，使INR達2.53.5。 7) 二尖瓣或主動脈瓣置換術后不能耐受華法林治療的患者，均應口服阿司匹林75325mg/d。 8) 另外所有主動脈瓣和二尖瓣置換術后（無論機械瓣或生物瓣），合并有危險因素者如心房顫動、心肌梗死、左房擴大、心內膜損傷，高凝狀態(tài)以及射血分數(shù)降低，建議除治療量華法林外，口服阿司匹林75100mg/d。不能口服阿司匹林的，應口服氯吡格雷75mg/d。 9) 已置換瓣膜，而又必須停用華法林的患者，推薦使用低分子肝素。,抗凝監(jiān)測及標準,由于國人抗凝治療出血的發(fā)生率遠遠高于栓塞率，抗凝治療的主要危險是出血而不是栓塞。目前國內多數(shù)學者認為國人的抗凝標準要較歐美人為低。機械瓣替換術后抗凝治療的PTR/INR宜控制在1.53.0之間。通過對Carbomedics雙葉機械瓣置換者的隨訪研究，我們也認為采用華法林低強度抗凝標準是可行的。建議術后INR：主動脈瓣替換者1.52.0，二尖瓣及雙瓣替換者2.02.5，三尖瓣置換者2.53.0。對于合并心房顫動、心肌梗死、既往有血栓形成，栓塞史的病人應保持于上述范圍的高值，必要時可加用阿司匹林100mg/d。這樣既可減少出血事件的發(fā)生率，又可避免血栓事件的發(fā)生。另外，2006年房顫治療指南建議中國房顫病人華法林抗凝目標INR在1.82.5。對有腦梗死高危的病人，諸如有風濕性瓣膜病或人工瓣膜，可能需要較高的抗凝治療強度（INR在2.53.5）。,抗凝監(jiān)測及標準,換瓣術后由于體外循環(huán)導致血小版與凝血因子減少，食欲低下，維生素K攝入減少，心功能較差，肝臟合成凝血因子不足及稀釋性低蛋白血癥等因素，病人對華法林的敏感性增加，易發(fā)生出血。因此，術后早期(13月)必須密切監(jiān)測抗凝強度。一般開始口服華法林23天后即應查INR或PTR，每23天監(jiān)測一次，劑量調整期約需2周左右。待將抗凝強度控制在上述標準內并穩(wěn)定后可改為每周監(jiān)測一次。1月后改為每月一次。如連續(xù)23次監(jiān)測穩(wěn)定，可改為每3個月一次。1年后如無異常，可適當延長至每6個月一次。對于監(jiān)測中出現(xiàn)異常結果者，應立即復查，以排除檢查誤差。如復查確認異常，應在醫(yī)生指導下調整藥量。調整華法林用藥量應參考每周用藥量，每次增減0.6250.125mg，并重新開始監(jiān)測抗凝強度，直至再次穩(wěn)定。,影響抗凝效果的因素及處理策略,1. 藥物的影響 產(chǎn)生干擾的藥物?？煞譃?類：(1)由于華法林的血漿蛋白結合率很高，如與其他血漿蛋白結合率也很高的藥物(如水合氯醛、利尿酸等)合用時，則使血漿中已被結合的華法林從結合部位被排擠而使非結合型的華法林的血漿濃度增高，以致抗凝作用增強，出現(xiàn)出血傾向。(2)由于華法林經(jīng)肝藥酶代謝滅活，如與肝藥酶抑制劑（如胺碘酮、氯霉素、別嘌呤醇、保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑、甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲異惡唑、西米替丁和奧美,影響抗凝效果的因素及處理策略,拉唑等）合用，其抗凝作用增強；反之，如與肝藥酶誘導劑（如巴比妥類、利福平、灰黃素等）合用，則其抗凝作用減弱。(3)華法林如與抑制凝血因子合成的藥物（如對乙酰氨基酚、肝素、高血糖素、奎尼丁等）或促進凝血因子代謝的藥物（如甲狀腺素等）合用，其抗凝作用增強；反之，如與增強抗凝因子合成的藥物（如維生素K、雌激素、口服避孕藥等）或影響維生素K吸收的藥物（如考來烯胺等）合用，則其抗凝作用減弱。(4) 阿司匹林、非甾體類抗炎藥、高劑量盤尼西林和安妥明等能抑制血小板聚集，與華法林發(fā)生協(xié)同作用，導致抗凝作用增強。（見表2） 干擾作用不確定的藥物：維生素C、苯妥英鈉、消膽胺、同化激素如苯丙酸諾龍、去氫甲基睪丸素等。,影響抗凝效果的因素及處理策略,策略：有顯著干擾作用的應避免使用，如維生素K；有的可用替代藥，如用安定取代安眠藥，丙磺舒代替別嘌呤醇；需要長期用的如女性避孕藥，可在開始加入時，化驗幾次凝血酶原時間，以決定是否要增加香豆素類用量，停用后再化驗幾次凝血酶原時間，以決定是否需要減少香豆素類用量，一般并不復雜；短期增加某種藥物，如感冒藥，臨時注射幾天廣譜抗生素或用氯霉素，則不必調整香豆素類用量，一般不至于干擾很大；中成藥由于成分復雜，難以確定其影響，因此如無特殊情況，建議少用復方中藥。確需使用者，應增加PT/INR監(jiān)測次數(shù)，及時調整華法林用藥。,表2：增強或減弱香豆素類藥的抗凝作用的常用藥物,增強作用 酒精 保泰松 水合氯醛 利尿酸 別嘌呤醇 西咪替丁 類固醇(甾類化合物) 消炎痛 奎尼丁 水楊酸鹽 甲狀腺素 滅滴靈 氯霉素 磺胺 甲硝唑 利尿酸 胺碘酮 奧美拉唑 對乙酰氨基酚、肝素、高血糖素 減低作用 生素K 安眠藥 雌激素 口服避孕藥 利福平 灰黃素,華法林藥動學和藥效學的影響,華法林是立體異構體的消旋混合物，血漿中華法林以R-W和S-W兩種形式存在。R-W和S-W在血漿中均與白蛋白高度結合（結合率分別為97%和99%）。二者最初均在肝臟代謝，有不同的代謝途徑。他們的游離型抗凝作用各不相同，其中S-W的抗凝作用是R-W的45倍。其原因與含有細胞色素P450(CYP)2C9基因型病人的S-W體內代謝弱于R-W有關。這也部分說明了不同病人之間相同治療劑量的華法林產(chǎn)生巨大抗凝差異性的原因。R-W和S-W的半衰期分別為45h（2072h）和33h（1834h）。華法林兩種立體異構體不同的代謝方式和藥物對二者的不同影響也是產(chǎn)生華法林個體藥效差異的原因之一。,性別、體重及年齡的影響,研究表明在治療范圍內，性別與華法林服用劑量及PT/INR間無明顯相關。藥物流行病學的研究也證實影響華法林服用劑量的因素是病人的年齡而不是體重，指出體重對華法林的維持劑量是一個極微弱的決定因素。在治療范圍內，華法林服用劑量、體重與PT/INR之間的相關性無顯著意義相關。按年齡段分組（每隔10年），30歲以下組與其他各年齡組間華法林服用劑量差別均有顯著意義(P0.05)，其他各年齡組間差異無顯著意義。35歲以下病人所需劑量約為75歲以上病人的1倍。老年人對華法林的需要量比青年人低。其原因可能與肝臟代謝及合成機能隨年齡增長而減退有關，且不排除酶或凝血因子活性變化等因素的影響。,實驗室影響,檢驗因素直接影響其效果的直觀性，正確性。因此應注意：正確采取血標本，采血量要準確，一般抽血1.8 ml，加3.8%枸櫞酸鈉0.2ml于試管中，充分搖勻，避免發(fā)生凝血，并應在30分鐘內送檢以保證檢驗結果準確。,飲食的影響,病人術后的飲食可干擾香豆素藥的抗凝作用，但并非直接，一般干擾很小。術后早期，全身情況好轉，肝功恢復正常后，胃