生物化學(xué)第33章核酸的降解和核苷酸代謝.ppt

第33章 核酸的降解和核苷酸代謝,（Degradation of nucleic acid and nucleotides metabolism）,一、核酸和核苷酸的分解代謝 二、核苷酸的生物合成 三、輔酶核苷酸的生物合成,一、核酸和核苷酸的分解代謝,不可逆,（磷酸解）,堿基的脫氨,嘌呤堿的分解代謝,腺嘌呤,鳥嘌呤,次黃嘌呤,黃嘌呤,腺嘌呤脫氨酶,鳥嘌呤脫氨酶,黃嘌呤氧化酶,黃嘌呤氧化酶,尿酸,嘌呤堿的分解代謝,尿酸,尿囊素,尿囊酸,尿酸氧化酶,尿囊酸酶,尿囊素酶,脲酶,黃嘌呤,乙醛酸,不同動(dòng)物嘌呤代謝的最終產(chǎn)物,靈長(zhǎng)類、鳥類： 尿酸 其他哺乳動(dòng)物、軟體動(dòng)物： 尿囊素 硬骨魚： 尿囊酸 軟骨魚和兩棲類： 尿素 大多數(shù)海洋無(wú)脊椎動(dòng)物： 氨和CO2 （如甲殼類動(dòng)物）,（隨尿液排出）,胞嘧啶和尿嘧啶的分解代謝,胞嘧啶,尿嘧啶,二氫尿嘧啶,-脲基丙酸,-丙氨酸,胞嘧啶 脫氨酶,二氫尿嘧啶 脫氫酶,二氫尿 嘧啶酶,脲基丙酸酶,胸腺嘧啶的分解代謝,-脲基異丁酸 -氨基異丁酸,二氫胸腺嘧啶,胸腺嘧啶,二、核苷酸的生物合成,（一）嘌呤核苷酸的生物合成,嘌呤環(huán)各元素的來(lái)源,次黃嘌呤核苷酸的合成,各種嘌呤核苷酸的合成是先合成次黃嘌呤核苷酸，再轉(zhuǎn)變成各種嘌呤核苷酸。此途徑叫嘌呤核苷酸的從頭合成途徑（de novo synthesis pathway）。 次黃嘌呤核苷酸的合成是在磷酸核糖上合成次黃嘌呤的，而不是先合成次黃嘌呤，再與磷酸核糖結(jié)合的。,焦磷酸激酶,PRPP,次黃嘌呤核苷酸的合成途徑,5-磷酸核糖-焦磷酸,5-磷酸核糖-胺,甲酰甘氨酰胺核苷酸 甘氨酰胺核苷酸,轉(zhuǎn)酰胺酶,合成酶,轉(zhuǎn)甲?；?（注意轉(zhuǎn)酰胺后核糖1位構(gòu)型的變化）,次黃嘌呤核苷酸的合成途徑,甲酰甘氨酰胺核苷酸,甲酰甘氨脒 核苷酸,5-氨基咪唑核苷酸,5-氨基咪唑 -4-羧酸核苷酸,5-氨基咪唑-4- （N-琥珀基） 氨甲酰核苷酸,合成酶,合成酶,羧化酶,合成酶,接前頁(yè),次黃嘌呤核苷酸的合成途徑,5-氨基咪唑-4- 氨甲酰核苷酸,5-氨基咪唑-4- （N-琥珀基） 氨甲酰核苷酸,5-甲酰胺氨咪唑 -4-氨甲酰核苷酸,次黃嘌呤 核苷酸,裂解酶,轉(zhuǎn)甲酰基酶,合酶,接前頁(yè),腺嘌呤核苷酸的合成,次黃嘌呤核苷酸,天冬氨酸,腺苷酸琥珀酸,腺苷酸,合成酶,裂解酶,延胡索酸,鳥嘌呤核苷酸的合成,黃嘌呤核苷酸 谷氨酰胺 鳥苷酸 谷氨酸,次黃嘌呤核苷酸 黃嘌呤核苷酸,合成酶,脫氫酶,核苷酸合成的補(bǔ)救途徑,生物體內(nèi)除了能以簡(jiǎn)單前體物質(zhì)“從頭合成”（de novo synthesis）核苷酸外，還能利用游離的堿基和核糖合成核苷酸。這個(gè)途徑稱為“補(bǔ)救途徑”（salvage pathway）。,嘌呤核苷酸合成的補(bǔ)救途徑,核苷磷酸化酶,腺苷激酶,磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,只有腺苷酸能以上述方式產(chǎn)生，其他核苷酸只能按以下反應(yīng)產(chǎn)生。,Lesch-Nyhan綜合征,Lesch-Nyhan綜合征是一種與X染色體連鎖的遺傳代謝病，患者先天性缺乏次黃嘌呤（鳥嘌呤）磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）。這種缺陷是伴性的隱性遺傳性狀，主要見之于男性。由于鳥嘌呤和次黃嘌呤補(bǔ)救途徑障礙，產(chǎn)生過(guò)量的尿酸，導(dǎo)致腎結(jié)石和痛風(fēng)。這些癥狀可通過(guò)別嘌呤醇（次黃嘌呤的類似物）對(duì)黃嘌呤氧化酶的抑制而得到緩解。 Lesch-Nyhan綜合征更嚴(yán)重的后果是自殘肢體。,英國(guó)醫(yī)生Thomas Sydenham對(duì)痛風(fēng)病的描述,患者上床入睡時(shí)健康狀況良好。清晨二時(shí)左右，他因大腳指劇痛而早醒：較少見的是腳后跟、踝或腳背劇痛。這種痛苦簡(jiǎn)直好像關(guān)節(jié)脫位一樣，但是患部的感覺(jué)又好像澆了冷水。隨之而來(lái)的是寒戰(zhàn)和哆嗦，還有一點(diǎn)發(fā)燒。開始本來(lái)不算太厲害的疼痛這時(shí)變得更為嚴(yán)重。隨著這種痛苦程度的增加，寒戰(zhàn)和哆嗦也加重。過(guò)了一段時(shí)間之后，這種現(xiàn)象達(dá)到高峰，患部涉及跗骨和跖骨及其韌帶。忽而是韌帶劇烈拉伸和撕裂，或而是一陣劇痛，現(xiàn)在又是一種重壓和繃緊感。這時(shí)患部的感覺(jué)如此敏銳和強(qiáng)烈，它甚至經(jīng)受不住被子的重量，也受不住一個(gè)人在屋里走動(dòng)時(shí)所引起的刺耳聲。整個(gè)夜晚都在痛苦、失眠、患部轉(zhuǎn)動(dòng)和在不斷地改變姿勢(shì)中渡過(guò)；輾轉(zhuǎn)翻身和關(guān)節(jié)疼痛同樣地持續(xù)不斷，而到惡性發(fā)作的時(shí)候，更加的嚴(yán)重。,天生HGPRT缺陷的代謝后果,嘌呤核苷酸生物合成的調(diào)節(jié),（二）嘧啶核苷酸的生物合成,氨甲酰磷酸,天冬氨酸,嘧啶環(huán)各元素的來(lái)源,尿嘧啶核苷酸的合成,與嘌呤核苷酸的從頭合成不同，在從頭合成嘧啶核苷酸時(shí)，先合成嘧啶化合物乳清酸，再與磷酸核糖焦磷酸（PRPP）結(jié)合成為乳清苷酸，然后脫羧成為尿嘧啶核苷酸。其他嘧啶核苷酸是由尿苷酸轉(zhuǎn)變而來(lái)。,尿嘧啶核苷酸的合成,轉(zhuǎn)氨甲酰酶,二氫乳清酸酶,二氫乳清酸 脫氫酶,乳清酸 二氫乳清酸,氨甲酰 天冬氨酸,氨甲酰磷酸 天冬氨酸,嘧啶合成所需的氨甲酰磷酸由細(xì)胞溶膠中的氨甲酰磷酸合成酶催化合成。,尿嘧啶核苷酸的合成,乳清苷酸 尿嘧啶核苷酸,乳清酸,焦磷酸化酶,脫羧酶,胞嘧啶核苷酸的合成,UMP激酶,核苷二磷酸激酶,CTP合成酶,UTP,CTP,尿嘧啶轉(zhuǎn)變成胞嘧啶必須在核苷三磷酸的水平上進(jìn)行。,嘧啶核苷酸合成的補(bǔ)救途徑,UMP磷酸核糖 轉(zhuǎn)移酶,尿苷磷酸化酶,尿苷激酶,尿苷激酶,嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié),（三）脫氧核糖核苷酸的合成,脫氧核糖核苷酸是由核糖核苷酸還原產(chǎn)生的。在生物體內(nèi)，ADP、GDP、CDP和UDP四種核糖核苷酸都可以被還原成相應(yīng)的脫氧核糖核苷酸。催化此反應(yīng)的酶稱為核糖核苷酸還原酶。,大腸桿菌核糖核苷酸還原酶,核糖核苷酸還原酶由R1和R2兩個(gè)亞基組成，在有Mg2+存在時(shí)該酶才有活性。R1亞基含有兩條相同的多肽鏈，每條多肽鏈上有兩個(gè)別構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)。一個(gè)調(diào)節(jié)位點(diǎn)結(jié)合效應(yīng)物后影響對(duì)底物的特異性，另一個(gè)調(diào)節(jié)位點(diǎn)結(jié)合效應(yīng)物后調(diào)節(jié)酶的活性。每條肽鏈上還含有一對(duì)參與催化氧化還原反應(yīng)的巰基。R2亞基也含有兩條相同的肽鏈，每一條肽鏈上有一個(gè)參與催化氧化還原反應(yīng)的酪氨酸殘基和一個(gè)雙核鐵輔因子。,大腸桿菌核糖核苷酸還原酶,Tyr122,ATP激活 dATP抑制,核糖核苷酸還原酶的催化機(jī)制,圖中三個(gè)Cys都屬于R1，Cys439受R2的Tyr122作用產(chǎn)生自由基。,核糖核苷酸還原酶催化反應(yīng)時(shí)的氫