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從概念到臨床 持續(xù)的多巴胺能刺激與恩他卡朋,張 振 馨 北 京 協(xié) 和 醫(yī) 院,帕金森病診斷_新進(jìn)展,帕金森癥臨床特征,多巴胺能神經(jīng)元減少50%所致主要運(yùn)動(dòng)癥狀：運(yùn)動(dòng)減少/運(yùn)動(dòng)不能、僵直、靜止性震顫、姿勢(shì)平衡障礙。 累及非多巴胺能經(jīng)元(膽鹼能、腎上腺素能、五羥色胺、GABA)所致非運(yùn)動(dòng)癥狀。 精神：抑郁，焦慮，認(rèn)知，幻覺(jué)，淡漠，睡眠紊亂 (夜間睡眠質(zhì)量、白天思睡)。 自主神經(jīng)：便秘，血壓偏低，多汗，性功能障礙，排尿障礙，流涎。 感覺(jué)障礙：麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征，嗅覺(jué)障礙。,帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn),帕金森病的診斷 運(yùn)動(dòng)減少： 隨意運(yùn)動(dòng)在始動(dòng)時(shí)緩慢，疾病進(jìn)展后，重復(fù)性動(dòng)作的運(yùn)動(dòng)速度及幅度均降低。 至少符合下述一項(xiàng)： 肌肉僵直； 靜止性震顫4-6Hz； 姿勢(shì)不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺(jué)，前庭功能，腦功能及本體感受功能障礙造成） 還需要至少符合下列各項(xiàng)條件中3個(gè)或3個(gè)以上 單側(cè)起病， 靜止性震顫， 逐漸進(jìn)展， 發(fā)病后多為持續(xù)性的不對(duì)稱(chēng)性受累， 對(duì)左旋多巴的治療反應(yīng)非常好（70-100%），左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重的異動(dòng)癥， 左旋多巴的治療效果持續(xù)5年或5年以上， 臨床病程10年或10年以上 排除非帕金森病的診斷 帕金森疊加綜合征 繼發(fā)帕金森征,帕金森病病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：,現(xiàn)時(shí)應(yīng)用的主要標(biāo)準(zhǔn) 多巴胺能神經(jīng)元減少 (50%)和黑質(zhì)中存在膠質(zhì)細(xì)胞 在黑質(zhì)或藍(lán)斑中至少存在一個(gè)路易小體(在這些區(qū)域的34張病理切片，不重疊 ) 沒(méi)有能導(dǎo)致其他帕金森征的病理證據(jù),病理診斷標(biāo)準(zhǔn)存在的問(wèn)題,LBD并非PD特有的特征，見(jiàn)于許多其他疾病； 隨年齡增加LBD也增多 80%之PD有LBD，但都有多巴胺能神經(jīng)元減少 遺傳性帕金森征中， 有臨床特征類(lèi)似PD，但是病理檢查無(wú)LBD(PARK 2); 或有LBD的病理特征，但是臨床表現(xiàn)不典型(PARK4) 難以排除能導(dǎo)致其他帕金森征的病理證據(jù)方面： 不同的神經(jīng)變性病之病理表現(xiàn)有交叉，如PD和AD 鑒別PDD和DLBD存在的問(wèn)題： PD的病理從腦干發(fā)展至全腦，最后皮層彌漫性受累；DLBD的第三階段是LBD分布在腦干、邊緣系統(tǒng)和皮層,鑒別診斷中需要注意的問(wèn)題,靜止性4-6Hz震顫 ： 可見(jiàn)于70-90%PD，17%PSP，29%CBD，55%DLBD 運(yùn)動(dòng)減少、僵直： 以軸性分布為主見(jiàn)于PSP，始于一側(cè)見(jiàn)于72-75%PD， 一定程度的不對(duì)稱(chēng)： 見(jiàn)于27-56%MSA，19-50%PSP，CBD的典型特征 (在比較病理證實(shí)的PD和MSA，難用不對(duì)稱(chēng)加以鑒別) 對(duì)左旋多巴的治療反應(yīng)： L-DOPA抵抗很少見(jiàn); PD早期治療反應(yīng)弱，目前治療規(guī)范為受體激動(dòng)劑加小劑量L-DOPA 35%PSP，75%MSA，L-DOPA治療有反應(yīng)：暫時(shí)有效，1/3患者能保持治療反應(yīng)直至死亡; 87%DLBD,鑒別診斷中需要注意的問(wèn)題,運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)也可發(fā)生在MSA， 鑒別PD：早期運(yùn)動(dòng)波動(dòng)是MSA的指針，MSA發(fā)病年齡小于PD 不規(guī)則的肌緊張不全： 見(jiàn)于2%PD，尤其是青少年發(fā)病的PD 是PARK2帕金森征和L-dopa反應(yīng)性肌緊張不全(DYT5)的典型特征 病理證實(shí)的PD可以有不典型特征： 早期出現(xiàn)嚴(yán)重的癡呆，早期出現(xiàn)嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能不良，波動(dòng)性瞻妄狀態(tài)，失用，肌陣攣和局灶肌緊張不全,疾病嚴(yán)重度評(píng)估,UPDRS：創(chuàng)建于1980s 新修訂的UPDRS 日常生活的非運(yùn)動(dòng)癥狀 日常生活的運(yùn)動(dòng)癥狀 運(yùn)動(dòng)檢查 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥 新修訂的UPDRS的附件 建議的進(jìn)一步評(píng)估量表，例如：認(rèn)知/SCOPA-cog，白天思睡/SCOPA-sleep,診斷性分期1-6,意義：focus on SN, Step by step over a longer period of time, early diagnosis 運(yùn)動(dòng)前期1：(IX,X運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核) 嗅覺(jué)； 運(yùn)動(dòng)前期2：(延髓和橋腦被蓋) 睡眠，頭痛，運(yùn)動(dòng)減少，情感； 運(yùn)動(dòng)前期3：(致密部) 色覺(jué)，體溫調(diào)節(jié)，認(rèn)知，抑郁，背疼； 期4：四主癥； 期5：(新皮層) 運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，頻發(fā)疲勞； 期6：(新皮層) 錯(cuò)亂，視幻覺(jué)，癡呆，精神癥狀,輔助診斷,實(shí)驗(yàn)室檢查 主要針對(duì)排除其他疾病和鑒別診斷：常規(guī)、生化、電生理、影像。 應(yīng)用帕金森病的生物學(xué)標(biāo)志進(jìn)行診斷：其意義目前尚無(wú)定論。嗅覺(jué)功能測(cè)試, 系統(tǒng)生化指標(biāo), 基因標(biāo)志。 功能影像： 有助于原發(fā)性PD早期診斷，及其與PSP、MSA等的鑒別診斷，意義有限。 PET、SPECT功能顯像： DA能神經(jīng)元突觸前功能顯像：分為多巴類(lèi)顯像、DA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）顯像、 2型囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像（VMAT2） DA能神經(jīng)元突觸后功能顯像：主要為D1、D2受體顯像。早期PD患者殼核DA D2受體密度升高，而尾狀核無(wú)變化。早期PD患者D2受體上調(diào)或正常，而PSP、MSA患者的D2受體下降。,神經(jīng)影象,早期PD之DOPA神經(jīng)元減少可以由神經(jīng)影象檢出 可疑PD患者定量影象檢查是有效的診斷工具 有助于鑒定無(wú)癥狀高危人群 己被有效地用于研究PD之予后 己被用于評(píng)估突觸內(nèi)多巴胺和更好地理解運(yùn)動(dòng)波動(dòng) 有助于評(píng)估PD的非多巴胺區(qū)域 118 可疑PD/I123SPECT 77例診斷PD 2年后臨床確診69例,帕金森病的鑒別診斷,WD：Wilsons disease，HS：Hallervorden-Spatz,PD: 癥狀治療,左旋多巴 + DDC抑制劑 (carbidopa, benserazide) 左旋多巴 + DDC抑制劑 + COMT抑制劑 多巴胺能激動(dòng)劑 其他 MAO-B抑制劑(selegiline) 抗膽堿能抑制劑 金剛烷胺,Agid et al. 1999 Agid et al. 2002 Olanow et al. 2001 Data derived from Hoehn et al. 1967,左旋多巴: 益處,最有效的癥狀治療方法 提高病人的生活質(zhì)量 保持工作能力 延長(zhǎng)生活自理時(shí)間 減輕運(yùn)動(dòng)障礙的程度 所有病人都會(huì)需要左旋多巴的治療 隨著病程的進(jìn)展，可以持續(xù)提供抗帕金森的益處 耐受性好 減少患者的死亡率,有嚴(yán)重功能障礙的病人 (%),病程,Nutt 1998 Olanow et al 2001,左旋多巴: 短期的局限性,生物利用度差，半衰期短 不穩(wěn)定的胃部停留時(shí)間和/或腸道吸收 延緩了口服左旋多巴的吸收 經(jīng)由胃腸道進(jìn)入血腦屏障的過(guò)程中與中性氨基酸競(jìng)爭(zhēng),左旋多巴 局限性,療效的變化和并發(fā)癥的出現(xiàn): 運(yùn)動(dòng)波動(dòng) (劑末現(xiàn)象, 開(kāi)關(guān)現(xiàn)象) 異動(dòng)癥 (劑峰, 雙相, “關(guān)”期的肌張力障礙) 精神改變 (意識(shí)模糊, 幻覺(jué), 精神病) 左旋多巴不能治療的癥狀（例如：走路姿勢(shì)、姿勢(shì)不平衡、自主神經(jīng)功能障礙、癡呆） 不能阻止疾病的進(jìn)展,長(zhǎng)期局限性: 左旋多巴療效的改變,Obeso et al. 2000,PD患者與左旋多巴有關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,累及80%用左旋多巴治療的帕金森病患者 累及100%青年發(fā)病的帕金森病患者 是一些患者失去運(yùn)動(dòng)能力的主要原因 是帕金森病患者需要進(jìn)行外科手術(shù)的最常見(jiàn)的原因,. Fahn et al. 2002 Witjas et al. 2002 Rascol et al. 2000 Schrag et al. 2000,長(zhǎng)期局限性: 劑末現(xiàn)象, 40% 的病人會(huì)在2年內(nèi)受累 早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防/治療對(duì)長(zhǎng)期的癥狀控制效果更好、維持時(shí)間可以更長(zhǎng) 早期的癥狀可以很輕微，難以發(fā)現(xiàn) 也可以為非運(yùn)動(dòng)的癥狀，包括焦慮、疲勞、情緒低落、不安和植物神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,但 . 劑末現(xiàn)象 (運(yùn)動(dòng)波動(dòng)) 異動(dòng)癥,PD的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,運(yùn)動(dòng)波動(dòng) 劑末現(xiàn)象 開(kāi)關(guān)現(xiàn)象 異動(dòng)癥,WHY ?,多巴胺,自然 在突觸內(nèi)濃度恒定 對(duì)受體的刺激是持續(xù)的 生理性的,非自然 在突觸內(nèi)濃度呈脈沖樣 受體受到的刺激是間歇性的 非生理性的,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常規(guī)的治療,時(shí)間 (min),血漿中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,WHY : 非生理性的刺激（脈沖樣的）,正常,多巴胺受體受到非生理性的刺激,神經(jīng)元與神經(jīng)通路上的結(jié)構(gòu)性改變,生理性的改變: 脈沖式的刺激,運(yùn)動(dòng)波動(dòng),異動(dòng)癥,非生理性的多巴胺攝入,持續(xù)性刺激的合理性,紋狀體神經(jīng)元的基因和 蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)異常 腦部基底核輸出神經(jīng)元的興奮型態(tài)改變,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常規(guī)治療,加入恩他卡朋,(左旋多巴的劑量減少 30%),時(shí)間 (min),血漿中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,正常,CDS的理念-持續(xù)性的多巴胺能刺激,蜜月期 運(yùn)動(dòng)波動(dòng) 認(rèn)知障礙.,COMT抑制劑,緩解癥狀,延緩運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的發(fā)生 防止異動(dòng)癥,CDS的理念-持續(xù)性的多巴胺能刺激,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360,450,540,630,720,常規(guī)治療,加入恩他卡朋,“開(kāi)”期,“關(guān)”期,(左旋多巴的劑量減少 30%),時(shí)間 (min),血漿左旋多巴的濃度 (ng/ml),*,*,Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,服用恩他卡朋前后左旋多巴的血漿濃度,正常,減少左旋多巴在外周的代謝,合并使用脫羧酶抑制劑后-減少左旋多巴在外周代謝為多巴胺,中樞,外周,BBB,COMT,DDC,左旋多巴單獨(dú)使用,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,左旋多巴/DDC 抑制劑,中樞,外周,BBB,COMT,DDC,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,減少左旋多巴在外周的代謝(續(xù)),左旋多巴/DDC抑制劑/ COMT抑制劑,中樞,外周,BBB,COMT,DDC,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,中樞,外周,BBB,COMT,DDC,左旋多巴/DDC抑制劑,3-OMD Levodopa Dopamine,COMT,DDC,加入 COMT抑制劑減少左旋多巴在外周代謝為 3-OMD,恩他卡朋 - 藥效及藥代動(dòng)力學(xué),吸收迅速:Tmax = 60 分鐘 清除 1 hour ( -相) 可逆的 COMT 抑制劑 選擇性抑制外周 COMT酶 服用恩他卡朋 2 小時(shí)后對(duì)COMT的抑制為 40%- 65%,延長(zhǎng)左旋多巴的 t 達(dá) 75% 增加左旋多巴的AUC達(dá) 48% Cmax = 不變 tmax = 不變,恩他卡朋 - 藥效及藥代動(dòng)力學(xué),優(yōu)化左旋多巴的治療: DDC + COMT 抑制劑的益處,提高左旋多巴的釋放: 優(yōu)化左旋多巴的藥代動(dòng)力學(xué),通過(guò)雙重抑制, 顯著地增加進(jìn)入大腦的左旋多巴, 降低30-50%的血漿 變異,Gordin et al. 2002,Parkinson Study Group 1997; Myllyla et al. 2001; Poewe et al. 2002 Rinne et al. 1998; Larsen et al. 2003; Brooks et al. 2003,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 臨床經(jīng)驗(yàn),隨機(jī)對(duì)照 III期臨床試驗(yàn)(n=1303) Nomecomt, Seesaw, Filomen, Celomen, UKIrish 有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)劑末現(xiàn)象的病人 UKIrish & Celomen有兩個(gè)亞組入選無(wú)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的病人 恩他卡朋200 mg與每一劑的左旋多巴一起服用 允許使用其他抗帕金森的藥物 安全性觀察持續(xù)到5年 從1998年開(kāi)始有上市后研究評(píng)估,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 提高對(duì)癥狀的控制,平均每日“開(kāi)”的時(shí)間增加1.7小時(shí) “關(guān)”的時(shí)間減少1.6小時(shí) UPDRS運(yùn)動(dòng)部分的評(píng)分增加3.2點(diǎn) UPDRS ADL部分的評(píng)分改善1.7 與安慰劑相比左旋多巴每日的劑量減少112 mg,Parkinson Study Group 1997; Myllyla et al. 2001; Poewe et al. 2002 Rinne et al. 1998; Brooks et al. 2003,Rinne et al. 1998 Larsen et al. 2003,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋: 療效可持續(xù)至少達(dá)3年,從早晨第一劑左旋多巴開(kāi)始即可獲得益處,Hours of benefit from morning levodopa dose,2,2.2,2.4,2.6,2.8,3,Nomecomt double-blind,Nomesafe open,baseline,6,0,3,12,24,36,*,*,Wash- out,Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo,左旋多巴/DDCI/恩他卡朋 對(duì)無(wú)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的病人的益處,平均ADL UPDRS 分?jǐn)?shù)改善 0.92.2點(diǎn),Poewe et al. 2002 Brooks et al. 2003,與安慰劑相比，左旋多巴的劑量平均減少2240 mg,Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo *p0.05, *p0.01,Combined Celomen and UKIrish,Change in levodopa dose (mg),Time (months),0,2,4,6,-30,-20,-10,0,10,20,30,40,50,*,Celomen UKIrish Combined,ADL change,-1,0,1,1.5,*,*,增加左旋多巴的口服次數(shù) 模擬左旋多巴輸注模式,每隔1小時(shí)給藥,時(shí)間（小時(shí)）,左旋多巴血藥濃度,左旋多巴控釋片模擬左 旋多巴的輸注模式,時(shí)間（小時(shí)）,左旋多巴血藥濃度,左旋多巴腸道給藥和左旋多巴恩他卡 朋聯(lián)合用藥的血漿左旋多巴水平比較,口服左旋多巴,口服左旋多巴+恩他卡朋,口服左旋多巴,灌注左旋多巴,時(shí)間（小時(shí)）,左旋多巴血漿濃度,恩他卡朋在帕金森病的治療作用, 目前的治療作用 作為治療有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)癥的帕金森病患者的左旋多巴輔助藥物 延長(zhǎng)患者“開(kāi)”期的時(shí)間 減少患者“關(guān)”期的時(shí)間 增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的反應(yīng) 作為穩(wěn)定期帕金森病患者的左旋多巴輔助治療藥物 改善患者的生活質(zhì)量 未來(lái)的治療作用（尚在研究中） 與左旋多巴聯(lián)合用藥，作為帕金森病患者的初始治療藥物 預(yù)防患者的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,恩他卡朋,安全性,安全性-I 期試驗(yàn),約有 450 研究對(duì)象, 單劑及多劑 5-2400 mg/日 所有的劑量范圍均耐受性好 最常見(jiàn)的不良事件 - 頭痛, 腹瀉, 腹痛 無(wú)ECG / 不正常的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn) 無(wú)藥物相互作用 (丙咪嗪或嗎氯貝胺),安全性- II期試驗(yàn),19 個(gè)研究中共300名患者 單劑及多劑 50 - 2400 mg/日, 最多8周 總體耐受性同健康志愿者 左旋多巴所致的多巴胺能副作用 無(wú)藥物相互作用 (司立吉蘭或多巴胺能激動(dòng)劑),恩他卡朋 - 實(shí)驗(yàn)室檢查,臨床血液學(xué)及生化學(xué)指標(biāo) 尿 除尿色改變 心率及血壓 ECG改變,沒(méi)有有顯著臨床意義的改變:,肝功能 - 總結(jié),在注冊(cè)前的試驗(yàn)中無(wú)肝臟毒性的報(bào)告 在長(zhǎng)期的開(kāi)放試驗(yàn)中也未發(fā)現(xiàn)肝臟毒性 無(wú)有意義的肝功能不良的報(bào)告 不需要進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè),恩他卡朋: 安全性的總結(jié),共有300,000病人年的安全性數(shù)據(jù)，包括臨床試驗(yàn)中長(zhǎng)達(dá)5年的數(shù)據(jù)(Nomesafe, Seesafe) 恩他卡朋的耐受性好 肝功能異常罕見(jiàn)，與安慰劑中的報(bào)告率一樣 不象他卡朋，不需要常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能,Parkinson Study Group 1997; Myllyla et al. 2001; Poewe et al. 2002 Rinne et al. 1998; Larsen et al. 2003; Brooks et al. 2003,恩他卡朋治療帕金森病 多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組對(duì)照 臨床試驗(yàn) 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科和臨床流行病室 張振馨、溫洪波 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)所流行病統(tǒng)計(jì)教研室 李輝 解放軍總醫(yī)院神經(jīng)科 羅毅、孫斌 北京醫(yī)院神經(jīng)科 王新德、陳海波 上海復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院神經(jīng)科 蔣雨平、王堅(jiān) 上海瑞金醫(yī)院神經(jīng)科 陳生弟、翁中方,目標(biāo)患者：原發(fā)性帕金森病患者 （左旋多巴，劑末效應(yīng)） 患者數(shù)目：240 患者 中心數(shù)目：5 （48 例/ 中心） 比例：隨機(jī)分配, 恩他卡朋 : 安慰劑 = 1 : 1,試驗(yàn)人群,藥品及給藥方法：,試驗(yàn)藥物為恩他卡朋，劑型為 200mg 片劑。對(duì)照藥物為與恩他卡朋相應(yīng)的安慰劑。 恩他卡朋或相應(yīng)的安慰劑與患者既往服用的每一劑量的左旋多巴同時(shí)服用。 恩他卡朋或安慰劑的給藥方法在整個(gè)12周試驗(yàn)過(guò)程中保持不變。,合并治療,左旋多巴治療 在試驗(yàn)開(kāi)始前,左旋多巴加脫羧酶抑