免疫第四次課自身免疫病.ppt

問(wèn) 題,1 何謂自身免疫， 有代表性的自身免 疫病有哪些？ 2 自身免疫病的發(fā)病機(jī)制有哪些？,第一節(jié) 概述,是因機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng) 答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài),自身免疫:,是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生 免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。,自身免疫疾病:,自身免疫病的發(fā)病率：3.5% 最常見(jiàn)的自身免疫?。篏raves病、I型糖尿病、惡性貧血、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，占全部自身免疫疾病的94%。,自身免疫病的臨床特征,血中有高效價(jià)的自身抗體和（或）自身應(yīng) 答性T細(xì)胞 2. 老年女性多發(fā), SLE, Graves 病女:男,分別10:1, 7:1 3. 有重疊現(xiàn)象, SLE常伴有類風(fēng)濕,惡性貧血患者常伴甲狀腺炎 4. 反復(fù)發(fā)作和慢性遷延 5. 有遺傳傾向 6. 用免疫抑制劑有一定療效.,自身免疫性疾病的分類,器官特異性: 糖尿病、多發(fā)性硬化癥,甲狀腺炎 中間性: 膽汁性肝硬化(自身抗原是小膽管,自身 抗體是抗線粒體) 器官非特異性: 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,自身免疫病的發(fā)病因素,年齡與性別 遺傳因素：HLA-DR3SLE HLA-DR2多發(fā)性硬化癥 糖尿病單卵雙生患病一致性是50%,而雙卵雙生患病一致性10%，SLE單卵雙生患病一致性50-60%，而雙卵雙生患病一致性5%。 感染：EB病毒、支原體、螺旋體、鏈球菌。 藥物：使用普魯卡因胺10% 的患者可發(fā)生SLE 免疫缺陷,第二節(jié) 自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制,自身抗原的出現(xiàn) 免疫調(diào)節(jié)異常,自身抗原的出現(xiàn),分子模擬 決定基擴(kuò)展 隱蔽抗原釋放 自身抗原修飾,例如： 潰瘍性結(jié)腸炎大腸桿菌O14 鏈球菌感染后腎小球腎炎,風(fēng)濕性心臟病溶血性鏈球菌 類風(fēng)濕 關(guān)節(jié)滑膜組織 分支桿菌 HSP60,分子模擬,概念：不同來(lái)源的基因或蛋白質(zhì)產(chǎn)物的相似結(jié)構(gòu),概念： 機(jī)體針對(duì)優(yōu)勢(shì)決定基發(fā)生反應(yīng)后，隨后出現(xiàn)針對(duì)隱蔽決定簇的反應(yīng)，隱蔽決定基往 往與自身抗原交叉反應(yīng)，這種對(duì)新的自身抗原的獲得性識(shí)別叫決定基擴(kuò)展。 例如：實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性反應(yīng)性腦脊髓炎 給小鼠注射髓磷脂堿性蛋白（MBP）后, 出現(xiàn)針對(duì)非優(yōu)勢(shì)決定基的反應(yīng)，這種反應(yīng)是T細(xì)胞針對(duì)自身髓磷脂抗原的免疫反應(yīng)。,決定基（表位）擴(kuò)展,發(fā)生條件： 外傷和感染 例如： 精子不育 眼晶狀體過(guò)敏性眼炎 眼葡萄膜色素交感性眼炎 甲狀腺球蛋白變態(tài)反應(yīng)性甲狀腺炎 胰島細(xì)胞：I 型糖尿病,隱蔽抗原的釋放,自身抗原的修飾,發(fā)生條件： 藥物，電離輻射，病毒感染 例如： 長(zhǎng)期服用降壓藥甲基多巴自身免疫性溶血性貧血 病毒感染后 兒童患血小板減少性紫癜,免疫調(diào)節(jié)異常,Th1 和 Th2 細(xì)胞功能失衡： 器官特異型自身免疫病模型，Th1活化， 而在全身性自身免疫病模型Th2活化 Treg 細(xì)胞缺失，活性低下，如 SLE多數(shù)伴 T細(xì)胞數(shù)減少 B細(xì)胞多克隆激活，可能激活自身反應(yīng)性B細(xì)胞 AICD障礙：活化誘導(dǎo)凋亡，如小鼠Fas基因突變，可發(fā)生自身 免疫病，類似SLE,第三節(jié) 自身免疫病致病的效應(yīng)機(jī)制,（一）由 II 型超敏反應(yīng)引起的自身 免疫性疾病,抗細(xì)胞表面抗原抗體引起的自身免疫病,自身免疫性溶血性貧血 血小板減少性紫癜 肺腎綜合征 Graves?。谞钕俟δ芸哼M(jìn)）,1.激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑 2.促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用(調(diào)理作用) 3.ADCC作用,型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制,鏈球菌感染后腎小球腎炎 鏈球菌感染后腎小球腎炎可由、型超敏反應(yīng)引起，型占20%左右。,鏈球菌與腎小球基底膜之間存在異嗜性抗原,鏈球菌使腎小球 基底膜抗原改變,補(bǔ)體、ADCC及吞噬細(xì)胞參與,腎小球基底膜表面形成Ag-Ab復(fù)合物,腎小球基底膜損傷,肺出血腎炎綜合征(Goodpastures綜合征) 1.臨床特點(diǎn) 以肺出血和進(jìn)行性腎功能衰竭為特征 2.發(fā)生機(jī)制,甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)(Grave病)刺激型超敏反應(yīng),長(zhǎng)效甲狀腺刺激素 ( long-acting thyroid stimulator, LATs),（二）自身抗體-免疫復(fù)合物引起的自身免疫性疾病,SLE, 類風(fēng)濕,由 III 型超敏反應(yīng)引起的自身免疫性疾病.,III 型超敏反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制,抗原抗體形成中等大小的免疫復(fù)合物沉積在血管的基底膜上，激活補(bǔ)體。 肥大細(xì)胞激活：過(guò)敏毒素（C5a C4a C3a） 中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)：C5a C3a C567中性粒細(xì)胞的趨化因子。 血小板聚集：PAF,血管擴(kuò)張、滲出 中性粒細(xì)胞浸潤(rùn) 出血壞死及血栓為特征的血管炎,組織損傷特點(diǎn),細(xì)胞核物質(zhì)(如DNA、RNA、核內(nèi)可溶性蛋白)刺激機(jī)體產(chǎn)生抗核抗體，形成IC，沉積于周身毛細(xì)血管、關(guān)節(jié)滑膜、心臟瓣膜等處，引起全身性損傷。,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,體內(nèi)變性IgG刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體(稱為類風(fēng)濕因子， IgM類)，形成IC，沉 積于全身小關(guān)節(jié)滑膜處，引起 小關(guān)節(jié)紅腫、變形僵直、失去運(yùn)動(dòng)功能。,（三）T 細(xì)胞對(duì)自身抗原應(yīng)答引起的炎癥性傷害,糖尿病，多發(fā)行硬化癥,由 IV型超敏反應(yīng)引起的自身免疫性疾病.,第四節(jié) 常見(jiàn)自身免疫病的免疫學(xué)特征,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE,侵犯全身結(jié)締組織, 核物質(zhì)為自身抗原。 抗核抗體：最重要，檢出率95 - 100%。 包括抗核酸抗體（dsDNA, ssDNA) 和抗核蛋白（抗組蛋白抗體和抗非組蛋白抗體） 抗dsDNA抗體檢出率75%，是判斷SLE活動(dòng)性的標(biāo)志。 發(fā)病機(jī)制：III型超敏反應(yīng),類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,( rheumatoid arthritis, RA),病毒或其他微生物感染導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜腔變性，從而刺激機(jī)體產(chǎn)生自身抗體。這種自身抗體本身是變性的IgG ，又誘導(dǎo)產(chǎn)生抗變性IgG Fc的抗體，后者即是風(fēng)濕因子IgM。 發(fā)病機(jī)制：III型超敏反應(yīng)，變性的IgG 與IgM結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物，沉積于關(guān)節(jié)的滑膜腔。形成炎癥。,多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis, MS),是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥性脫髓鞘疾病。 在實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏反應(yīng)性腦脊髓炎（expeimentally allergic encephalomyelitis, EAE ） ，其癥狀與MS極為相似。 EAE動(dòng)物模型結(jié)果顯示，引起EAE的抗原是MBP, 抗體與疾病不成比例，也不能被動(dòng)轉(zhuǎn)移；而MBP致敏的T細(xì)胞可誘導(dǎo)EAE癥狀。 人類MS的抗原？ 發(fā)病機(jī)制：IV 型超敏反應(yīng),重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis, MG):,是神經(jīng)肌肉接頭處信號(hào)傳到障礙的自身免疫病。 突觸后膜的乙酰膽堿受體為自身抗原, 抗乙酰膽堿受體抗體,患者血清中的檢出率85-90% 發(fā)病機(jī)制：II型超敏反應(yīng),胰島素依賴性糖尿病(IDDM),I型糖尿病。 自身抗原為胰島細(xì)胞 胰島細(xì)胞抗體(胞質(zhì)成分) 胰島細(xì)胞表面成分抗體 胰島素抗體 抗谷氨酸脫羧酶抗體 T 細(xì)胞 發(fā)病機(jī)制：II型超敏和IV型超敏反應(yīng),橋本甲狀腺炎,自身抗原：甲狀腺球蛋白 抗甲狀腺球蛋白抗體 發(fā)病機(jī)制：II型超敏反應(yīng),類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA） CIA模型: collagen-induced arthritis, II型膠原誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生的關(guān)節(jié)炎模型. 多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis, MS) EAE 模型：實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏反應(yīng)性腦脊髓炎，experimentally allergic encephalomyelitis,第五節(jié) 自身免疫性疾病的治療原則,預(yù)防和控制病原體的感染 免疫抑制劑:腎上腺皮質(zhì)激素，環(huán)孢菌素, FK506 。 特異性抗體治療,口服自身抗原 血清置換 放射線照射 補(bǔ)充療法,免疫抑制劑,合成藥物：環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、 氨甲喋玲 激素制劑：糖皮質(zhì)激素 微生物制劑：環(huán)孢菌素A、FK-506 中草藥,作用：干擾淋巴細(xì)胞在內(nèi)的DNA 合成及復(fù)制，毒性強(qiáng)。 副作用：嚴(yán)重,環(huán)磷酰胺,硫唑嘌呤,作用：干擾DNA合成，抑制細(xì)胞有絲 分裂。主要用于抑制細(xì)胞疫。 副作用：骨髓抑制、感染、肝功能損 害、惡性病變、口腔潰瘍、脫 發(fā)、經(jīng)子缺乏癥等。,氨甲喋玲,作用：有絲分裂抑制劑。 體液免疫抑制作用較強(qiáng)。 應(yīng)用：腫瘤化療、自身免疫病。,作用：抑制單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì) 胞和T和B細(xì)胞。 常用藥： 氫化可的松、強(qiáng)地松 、強(qiáng) 地松龍、甲基強(qiáng)地松龍。 副作用：類腎上腺皮質(zhì)綜合征、誘發(fā)和加重感染，影響傷口愈合，骨質(zhì)訴訟，抑制生長(zhǎng)激素的分泌。,糖皮質(zhì)激素,微生物制劑,真菌的代謝產(chǎn)物具有選擇性的強(qiáng)免疫抑制作用。 環(huán)孢菌素A（cyclosporin A, CsA） FK-506,環(huán)孢菌素A（CsA）,1972年瑞士一家藥廠從真菌中提取的抗真菌新藥，1978年首次試用于腎和骨髓移植病例，取得了滿意的效果，使器官移植進(jìn)入了一個(gè)劃時(shí)代的新時(shí)期。 作用：抑制Th細(xì)胞 、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞 副作用：,FK-506,從真菌中分離出來(lái)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。 作用：抑制T細(xì)胞功能，比CsA用量小 應(yīng)用：器官移植,FTY-720,促進(jìn)T B細(xì)胞歸巢 已進(jìn)入臨床III期試驗(yàn)階段,生物制劑,抗淋巴細(xì)胞抗體及單克隆抗體已成為很有前途的生物免疫抑制療法,動(dòng)物模型已進(jìn)行了嘗試，部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。 抗CD3，CD4，MHCII單克隆抗體 抗TCR, 抗 BCR抗體清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B 細(xì)胞。 抗自身抗原的Fab段或單鏈抗體封閉靶抗原表位,口服自身抗原誘導(dǎo)免疫耐受,人工誘導(dǎo)免疫耐受形成