IL1β在胃癌中的研究進展.doc

IL1在胃癌中的研究進展 黃荔豐 漳州衛(wèi)生職業(yè)學院福建省漳州市363000 【摘要】胃癌是最常見的消化系腫瘤，它的發(fā)生發(fā)展與炎癥密切相關(guān)。IL-1作為炎性介質(zhì)中的核心因子，具有介導炎癥反應、抑制胃酸分泌、促進血管形成等作用，此外IL-1還是腫瘤微環(huán)境的重要成分之一，與胃癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。 關(guān)鍵詞胃癌；il-1 胃癌是最常見的消化系腫瘤，居我國腫瘤登記地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病率的第2位，死亡率的第3位1，研究表明慢性炎癥相關(guān)的細胞因子的持續(xù)作用在啟動、維持、促進胃癌生長中發(fā)揮著重要的作用。IL-1作為重要的炎癥因子，與胃癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本文就IL-1在胃癌中的研究作一綜述。 1白細胞介素-1(IL-1)的概況 1.1IL-1的基因結(jié)構(gòu) 白細胞介素-1(IL-1)，又被稱為白細胞內(nèi)源性熱原質(zhì)，它的基因定位于人類第2號染色體q13-14上，全長約430kb，IL-1基因表達產(chǎn)生主要由IL-1和IL-1組成，其中IL-1基因共有6個內(nèi)含子和7個外顯子是IL-1家族中最重要的一員2。 1.2IL-1的分泌特點 IL-1的分泌特點有： （1）多細胞:幾乎所有的有核細胞都能夠合成IL-1，主要于活化的單核巨噬細胞、淋巴細胞等。 （2）以自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌發(fā)揮效應：IL-1可作用于產(chǎn)生其本身的細胞或臨近細胞在局部發(fā)揮作用,也可通過內(nèi)分泌的方式作用于遠處的靶細胞介導全身反應。 （3）無前體狀態(tài)儲存，極易降解：相關(guān)細胞受到炎性因子刺激后立即啟動IL-1的基因轉(zhuǎn)錄，時間短促且轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物極易降解3。 2IL-1影響胃癌發(fā)生、發(fā)展的機制2.1IL-1具有介導炎癥反應的作用IL-1通過刺激單核-巨噬細胞產(chǎn)生細胞因子TNF、IL-6等介導對中性粒細胞的趨化作用，刺激中性粒細胞釋放炎性蛋白以及炎癥介質(zhì)誘導內(nèi)皮細胞活化直接參與炎癥反應4。 2.2IL-1具有強大的抑制胃酸分泌的作用 當機體感染幽門螺桿菌后IL-1表達水平升高有利于清除細菌，但同時IL-1強大抑酸作用可以使胃黏膜發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的萎縮甚至惡性轉(zhuǎn)化導致腫瘤的形成。 2.3IL-1引起基因發(fā)生表觀遺傳學改變從而導致基因失活 IL-1會引起DNA甲基化、構(gòu)象改變等表觀遺傳學改變，使DNA某些區(qū)域的螺旋加深，不利于轉(zhuǎn)錄起始，導致某些基因失活5。 2.4IL-1可通過調(diào)節(jié)Fas抗原表達，誘導胃癌的發(fā)生 正常胃粘膜上皮組織更新較快，以細胞調(diào)亡和增殖維持著細胞總數(shù)的平衡，IL-1可通過調(diào)節(jié)Fas抗原的表達，從而誘導胃癌的發(fā)生。 2.5IL-1促進胃癌細胞血管形成血管的形成是評價腫瘤惡性程度的重要因素，IL-1可促進細胞外基質(zhì)的重塑、內(nèi)皮細胞增生、位移、毛細管管腔形成等促進胃癌血管的形成6。 2.6IL-1可促進骨髓源細胞的募集募集骨髓源細胞是慢性炎癥所特有的現(xiàn)象，并不出現(xiàn)于急性胃損傷中，骨髓源細胞一旦被動員并募集到腫瘤部位能促進腫瘤的進展7。 2.7IL-1促進胃癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移IL-1可以從轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)粘附分子VCAM-1、ICAM-1、CD44E、P選擇素在細胞表面的表達,直接介導腫瘤細胞與血管內(nèi)皮的粘附，促進腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。 3IL-1的受體和輔助蛋白 IL-1的生物學功能是通過相應的高親和力的受體及IL-1受體的輔助蛋白(IL-1RAcP)結(jié)合而介導的。 3.11L-1RI：1L-1RI被稱為“真受體”，具有生物學活性 它的胞膜外區(qū)有3個結(jié)構(gòu)域?qū)倜庖咔虻鞍壮易?，穿膜區(qū)有20個氨基酸殘基，胞漿區(qū)較長由215個氨基酸構(gòu)成。當IL-1與1L-1RI結(jié)合后胞漿區(qū)的絲氨酸和蘇氨酸很快磷酸化，引起細胞內(nèi)反應。 3.21L-1RII：1L-1RI被稱為“假受體”，與1L-1RI相比1L-1RII的胞漿區(qū)要比I型受體短，只有29個氨基酸殘基當IL-1與1L-1RII結(jié)合后易發(fā)生降解而不發(fā)生內(nèi)化，它可通過與細胞膜上的1L-1RI競爭結(jié)合IL-1來消極地調(diào)節(jié)細胞的活性。 3.3IL-1受體的輔助蛋白(IL-1RAcP)IL-1先與靶細胞上的1L-1R結(jié)合，然后與輔助蛋白IL-1RAcP作用形成三元復合物，但是當“假受體”1L-1RII與IL-1RAcP結(jié)合形成受體復合物后，可競爭“真受體”1L-1RI與IL-1RAcP結(jié)合，從而負向調(diào)節(jié)IL-1的信號轉(zhuǎn)導3。 4IL-1的信號轉(zhuǎn)導 IL-1信號轉(zhuǎn)導主要通過IL-1受體相關(guān)激酶途徑（IRAK途徑）介導的。首先IL-1誘導IL-1RI細胞外區(qū)域的構(gòu)象改變，招募IL-1RAcP，形成IL-1/IL-1RI/IL-1RAcP三聚體復合物，然后活化蛋白激酶4（IRAK4）和骨髓分化因子-88（MyD88），同時IL-1R活化蛋白激酶4（IRAK4）自身磷酸化，IRAK1和IRAK2磷酸化，接著招募寡聚化腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（TRAF6），活化的TRAF6使有絲分裂原結(jié)合蛋白激酶MAPKKK家族活化，接著激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子誘導激酶（NIK），核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子抑制因子（1KK），使核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子抑制因子（1KB）磷酸化而降解，被解除抑制的核轉(zhuǎn)錄因子（NF-B）轉(zhuǎn)入細胞核，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達。IL-1的信號轉(zhuǎn)導通路還可通過各種銜接因子激活其他的信號轉(zhuǎn)導通路如：如NF-B、MAPKs、激活蛋白-1（AP-1）、c-Jun氨基酸激酶（JNK）、磷脂酰肌醇3（PI3）等信號途徑8。 5IL-1在胃癌中的研究意義及展望大量的資料顯示：胃腺癌患者血清中IL-1的濃度上調(diào)，胃癌患者組織中IL-1的含量濃度升高與患者生存降低相關(guān)，其表達程度與胃癌的侵襲深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)9。然而IL-1信號途徑在胃癌中發(fā)揮作用的確切機制尚不清楚，還需要進一步的研究，針對IL-1的治療有望成為治療胃癌的新靶標。 參考文獻 1赫捷，趙平，陳萬青等.xx中國腫瘤M.北京：軍事醫(yī)學科學出版社,xx,22(1):1-12. 2DinarelloCA,DonathMY,Maudrup-PoulsenT,RoleofIL-1betaintype2diabetesJ.CurrOpinEndocrinolDiabetesObes,xx,17(4):314-321. 3劉立峰，劉玉和.白細胞介素-1的結(jié)構(gòu)、分布、功能及其與疾病的關(guān)系J.北華大學學報（自然科學版），xx,7(5):416-422. 4DinarelloCA.Interleukin-1beta.CritCareMed,xx,33;S460-462. 5FeinbergAP,TyckoB.ThehistoryofcancerepigeicsJ.NatRevCancer,xx,4(2):143-153. 6ShelorsK,SHchorsE,RostkerF,etal,TheMyc-dependentangiogenicswitchintumorsismediatedbyinterleukin-1beta.GenesDev,xx(20):2527-2538. 7BuntSK,YangL,SinhaP,etal,Reducedinflammationinthetumormicroenvironmentdelaystheaccumulationofmyeloid-derivedsuppressorcellsandlimitstumorprogressionJ.CancerRes.xx,67(20):10019-100