乳腺癌的內科治療.ppt

乳腺癌的內分泌治療,于波濤,2016.6成都,.,一、乳腺癌流行病學,乳腺癌是一種常見高發(fā)的惡性腫瘤，2015年我國新增乳腺癌患者27.2萬，預計2020年我國乳腺癌患者將達250萬。2008年以來乳腺癌發(fā)病率增加20%，病死率增加14%。,.,引起乳腺癌的非遺傳因素：,月經初潮早晚育生殖數(shù)量和生殖間隔年份的減少未哺乳自然或人工流產絕經晚激素替代療法：NCI研究組隨訪46000多絕經后應用激素替代療法的婦女，發(fā)現(xiàn)應用雌孕激素聯(lián)合的婦女每年乳癌的危險率增高8，單用雌激素的為1。激素在乳癌的危險因素中扮演了很重要的角色,.,乳腺癌特點,可通過鉬靶X線機早期發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌可接受保乳治療早期病變即可隱匿性遠處轉移，這種微小轉移病灶可靜止?jié)摲鼣?shù)年或更長時間后復發(fā)。因此，認為乳腺癌是一種全身性疾病，應序貫地、合理地安排各種治療，以發(fā)揮他們不同時效的優(yōu)勢?？赏ㄟ^預后因素評估的結果指導治療方案的選擇和預測病人的發(fā)展規(guī)律,.,外科主要治療手段：,二、乳腺癌目前的治療手段,手術治療,內科主要治療手段：,化療,內分泌治療,放療,生物治療,.,三、乳腺癌內分泌治療的歷史,1836年,Cooper觀察到乳腺腫瘤的生長與月經周期相關。1896年,Beatson報道在幾個絕經前的乳腺癌患者，在切除了卵巢后其轉移灶出現(xiàn)了退縮。1952年Huggins和Bergenstal報道切除腎上腺后可使部分乳腺癌患者的轉移灶出現(xiàn)退縮。內分泌治療的迅速發(fā)展是在激素受體被發(fā)現(xiàn)（19591966）之后，使乳腺癌的內分泌治療能有目的的選擇，并可預測療效。1977年FDA批準三苯氧胺上市,.,ER的發(fā)現(xiàn),靶器官對雌激素的高親和性導致了其受體的發(fā)現(xiàn)，其可以和標記的雌激素相結合但不改變其結構。E.V.JensenandH.I.JacobsonBasicguidestothemechanismofestrogenactionRecProg.HormoneRes1962.18:387-414.,.,ER的作用途徑,雌激素受體位于細胞內，處于無活性狀態(tài)，當與配體結合時形成活化狀態(tài)，與相應的DNA結合，誘導相應的mRNA轉錄。,E2=雌二醇ER=雌激素受體E2ER=ERE2復合物PgR=孕激素受體,.,乳腺癌的進展過程,0510,年*,非常早期乳腺癌臨床不能發(fā)現(xiàn),細胞數(shù),細胞增殖的倍數(shù),0510152025303540,10121010108106104102,1mm,1cm,10cm,DCIS,臨床乳腺癌,DCIS=Ductalcarcinomainsitu.*Note:90-daydoubling40doublings=3,600days(approximately10years).HarrisJR,etal,eds.BreastDiseases,2nded.Philadelphia:JBLippincott;1991:165-189.,.,正?；瘜W預防癌前病變DCIS原發(fā)性乳腺癌新輔助治療手術后輔助治療轉移性姑息性治療,不同階段治療的名稱,.,乳腺癌細胞的分類,激素依賴性乳腺癌細胞對生理劑量的性激素具有反應性，多數(shù)對內分泌治療敏感。激素非依賴性乳腺癌細胞對生理劑量的性激素不具有反應性，多數(shù)情況下對內分泌治療不敏感。,.,激素依賴性乳腺癌的特點,表達功能性的ER和PR組織學分級低S期細胞的比例低，多為二倍體細胞往往具有長的無病生存間期轉移的部位多為淋巴結、軟組織等臨床進程緩慢在老年患者中多見對內分泌治療具有敏感性,.,乳腺癌中重要的生物學指標：ER和PR,ER和PR的檢測：是所有乳腺癌治療開始前所需了解的分子指標，包括術前、術后和復發(fā)性乳腺癌的治療是選擇治療方案的重要標志，ER與PR陰性者化療敏感性高于陽性者是所有乳腺癌治療手段選擇的標準,.,ER和PR的臨床意義,提示其預后較好對內分泌治療敏感并不提示對化療不敏感,.,四、內分泌治療,.,選擇內分泌治療的依據(jù),ER狀態(tài)：ER有效率50，ER有效率10%。絕經狀態(tài):絕經前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激素藥物和芳香酶抑制劑治療效果不佳（負反饋），LH-RH類似物可達到“卵巢切除”效果受侵器官：軟組織受侵的有效率比肺肝轉移效果佳藥物毒副反應：較輕，一般狀況差、老年性病人較適用,.,各期乳腺癌治療原則,I期：手術治療（改良根治或保乳手術），目前趨向保乳放療。對高危病人可考慮術后化療II期：先手術（也可先化療），術后化療，選擇性放療。III期：一般先行化療，然后手術，術后化、放療。以上各期病人，如果受體陽性，則在化放療結束后給予內分泌治療;Her2過表達者考慮生物治療IV期：采用化療和內分泌治療為主的綜合治療,.,內分泌治療的目標,抑制或者阻斷雌激素的形成阻雌激素的作用下調節(jié)雌激素受體的表達,.,內分泌機制,(B)絕經后,GNRH類似物,Breastcarcinoma,Breastcarcinoma,抗雌激素,卵巢,抗雌激素,(A)絕經前,腎上腺,雌激素,雌激素,雄烯二酮,芳香化酶抑制劑,周圍的芳香化,GNRH:促性腺激素釋放激素,.,目前用于乳腺癌內分泌治療方法,非藥物治療,藥物治療,非藥物治療主要有：手術、放化療,藥物治療主要有：雌激素受體拮抗劑、芳香化酶抑制劑等,.,手術治療腎上腺切切除術及腦垂體切除術：絕經后和已切除卵巢的婦女，進一步降低雌激素的水平，目前已被芳香化酶抑制類藥物取代而極少使用。雙側卵巢切除術：絕經前或者絕經后1年以內的患者療效較好，對35歲以下年輕患者療效較差。,腦垂體切除術,非藥物治療,.,非藥物治療,放療去勢,放療去勢主要優(yōu)勢在于可以使患者避免手術，但其療效不如雙側卵巢切除術。放療去勢的效果與放射劑量以及患者的年齡有關，與雙側卵巢切除術相比，放射去勢后患者的雌激素水平下降速度較為緩慢，療效較慢。其不良反應明顯，限制了它的應用。,.,藥物治療,雌激素受體拮抗劑:選擇性雌激素受體調節(jié)劑（SERM）芳香化酶抑制劑(非選擇性和選擇性)LH-RH類似物孕激素其它:雄激素、雌激素、抗孕激素等,.,選擇性雌激素受體調節(jié)劑SERMs,是目前應用最多的內分泌治療方法，廣泛應用與各期乳腺癌一線內分泌治療。它能與雌激素競爭激素受體，阻斷雌激素相關基因的表達，使癌細胞維持在G1期，從而減慢細胞的分裂和生長SERMs分為三類：刺激素衍生物：三氧苯胺其他非載體復合物：雷洛昔芬、屈洛昔芬；因這幾種新藥療效均不優(yōu)于三苯氧胺，故不常用。甾體類復合物，具有及噶抗雌激素作用，如氟維司群,雌激素受體拮抗劑,.,手術和放射去勢并發(fā)癥較多，患者身心創(chuàng)傷較大。藥物治療并發(fā)癥較少，不會給患者帶來較大的心理創(chuàng)傷。目前，手術和放射去勢有逐漸被TAM及LHRH類藥物所代替的趨勢。,藥物治療較非藥物治療的優(yōu)點：,.,（一）雌激素受體拮抗劑,.,非固醇類抗雌激素藥物結構與雌激素相似，存在Z型和E型兩個異構體，其中Z型則具有抗雌激素作用，其進入細胞內，與ER競爭結合，形成受體復合物，阻止雌激素作用的發(fā)揮，從而抑制乳腺癌細胞的增殖。,I.他莫昔芬（三苯氧胺）,.,TAM可調節(jié)細胞信號誘導腫瘤細胞的凋亡，如蛋白激酶C、鈣調蛋白、轉化生長因子、元癌基因c-myc、光門蛋白酶、細胞分類素等。促進白介素-2的生成，提高自然殺傷細胞和巨噬細胞的細胞毒作用TAM不僅能與雌激素競爭激素受體，還具有類似雌激素作用。對ER陽性患者有效率可達60%,對ER陰性患者有效率低于10%。,他莫昔芬,.,他莫昔芬,起效時間：412周有效率：ER陽性的病人有效率5070。ER陰性的病人有效率510EBCTOG（1992）報告：術后輔助用藥1，2，5年，其復發(fā)危險率降低的比率分別為21、28和50。10年內的死亡率下降50。推薦：三苯氧胺至少服用5年,.,Tamoxifen:ImprovementinDisease-FreeSurvival,Years,100,%Recurrence-free,90,80,60,40,20,0,5,10+,0,Node-ve:14.9%SD1.4:2P0.00001Node+ve:15.2%SD2.5:2P0.00001,Node-ve,Node+ve,87.4,79.2,74.9,75.6,64.3,59.7,58.3,44.5,70,50,30,10,AbsoluteRecurrenceReduction,Tamoxifen(5y),Placebo,Placebo,TamoxifenTamoxifeny),RecurrenceasFirstEvent,ReprintedfromTheLancet,vol351,EarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroup,1451,1998,withpermissionfromElsevierScience.,他莫昔芬,.,降低復發(fā)47%(5年)降低死亡26%(5年)側乳腺癌發(fā)生風險降低50%-EBCTCGoverview,2000,他莫昔芬,.,他莫昔芬的應用,TAM為絕經前乳腺癌患者標準的內分泌治療藥物，上世紀七十年代至今，仍是目前全球使用最廣泛的輔助內分泌藥物。TAM作為低毒性的內分泌一線用藥，一般不主張與其他內分泌治療合用，推薦劑量為10mg，每日2次。根據(jù)目前的詢證醫(yī)學證據(jù)，TAM輔助治療的標準時間為5年。,他莫昔芬,.,他莫昔芬的優(yōu)點,減少對側乳腺癌的發(fā)生。具有選擇性刺激素樣作用，從而減少絕經后婦女骨質疏松及骨折的發(fā)生的作用。調節(jié)血脂，從而降低絕經后婦女心血管疾患的發(fā)生率。,他莫昔芬,.,他莫昔芬副作用,所有的內分泌治療都能干擾雌激素的產生，從而產生與絕經相同的反應，如潮熱，陰道干燥、惡心等副作用。TAM可引起一些嚴重的副作用如：A.增加子宮內膜癌的危險性（約5%），建議長期服用TAM的患者，每年至少進行1-2次子宮B超或內膜活檢。B.增加血栓發(fā)生的危險(3%)，包括靜脈血衫形成和初衷危險還可增加白內障的發(fā)生。,他莫昔芬,.,II.抗雌激素藥物法樂通,作用機理、療效與TAM相似子宮內膜增生的劑量是TAM的40倍，故法樂通引起子宮內膜癌的機會小脂肪肝的發(fā)生率比TAM低,托瑞米芬（Toremifen，法樂通）,.,（二）芳香化酶抑制劑(AIs),.,參與腫瘤局部雌激素形成的途徑,雄烯二酮,E1,E2,芳香化酶,17HSD1,睪酮,E1S,E2S,硫酸酶,硫酸酯酶,硫酸酶,硫酸酯酶,芳香化酶,芳香化酶抑制劑,E1:雌酮E1S:硫酸雌酮E2:雌二醇E2S:硫酸雌二醇,.,芳香化酶,芳香化酶,芳香化酶的分布及其作用,腎上腺,周圍組織,絕經后婦女,腫瘤,受體,芳香化酶抑制劑,.,第一代,第二代,第三代,安魯米特,法屈唑蘭他龍,阿那曲唑依西美坦來曲唑,AIs代表藥物,芳香化酶抑制劑,.,不同芳香化酶的結構,非甾體類抑制劑,載體類抑制劑,芳香化酶抑制劑,.,來曲唑Letrozole,來曲唑的有效成分為三唑苯海拉明的衍生物，2.5mg的片劑，每日一片。025試驗（29個國家參加的III期臨床，900多名局部晚期或轉移性乳癌）結果（圣安東尼奧會議）顯示：TimeToProgression:TTP41wvs26wObjectiveResponseRate:ORR30wvs27wRateandDurationofClinicalBenefit:RCB(CR+PR+SD6months)49wvs38w軟組織、骨、內臟轉移病人TTP分別為：56wvs28w,42wvs27w,36wvs20w_作為一線優(yōu)于他莫昔芬,芳香化酶抑制劑,.,依西美坦（ExemestaneTablets，阿諾新）,依西美坦是第三代新型甾體不可逆性芳香化酶抑制劑，最早由PharmaciaUpjohn公司合作開發(fā)并于99年獲準在美國上市，適應證為：經三苯氧胺治療無效的絕經后晚期乳腺癌。該藥為片劑，口服吸收快，達峰值后血漿濃度呈多指數(shù)下降，平均終末半衰期為24小時。臨床推薦劑量為：25mg,每日一次。不良反應：灼熱感13惡心9乏力8,芳香化酶抑制劑,.,依西美坦優(yōu)點：,是強效、專一、不可逆的芳香化酶抑制劑有較高的客觀有效率和臨床獲益率有效抑制體內雌激素水平有效降低復發(fā)率，延長生存期口服方便，一日一次對于輕度肝腎功能不全者不需要調節(jié)給藥劑量,芳香化酶抑制劑,.,AIs較三苯氧胺有哪些優(yōu)勢？療效,三苯氧胺被認為是標準內分泌治療至少有25年的歷史手術后三苯氧胺治療5年能使乳腺癌復發(fā)危險性較低一半最近的臨床實驗顯示，芳香化酶抑制劑在治療早期和晚期乳腺癌方面比三氧苯胺更有效目前所有的三種芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、依西美坦和來曲唑）都有證據(jù)支持能夠在不同的情況下替代三氧苯胺上述藥物哪些更好？迄今尚無對比研究資料,.,AIs比三氧苯胺有哪些優(yōu)勢？耐受性,芳香化酶抑制劑與三氧苯胺的作用機制不同，因此產生的嚴重副作用液比較少不同的芳香化酶抑制劑有不同的化學結構，因此其副作用特點液可能不同與三氧苯胺相比，芳香化酶抑制劑骨骼系統(tǒng)的副作用可能比較多，但可給予高危人群增加骨骼強度的藥物來預防,.,（三）LH-RH類似物,.,與LHRH競爭腺垂體的LHRH受體，減少促黃體素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，從而使體內雌激素水平降低。目前已經基本成為絕經前或圍絕經期激素依賴性患者不可逆性卵巢切除的替代療法。代表藥：戈舍瑞林（諾雷得），于2002年被美國FDA批準用于絕經前晚期乳腺癌的內分泌治療。,LH-RH類似物,25屆ESMO大會報告：淋巴結陽性、受體陽性絕經前的早期乳腺癌病人戈舍瑞林與CMF化療效果相似。,LH-RH類似物,.,適應證：絕經前或圍絕經期的病人有效率：絕經前3250（ER病人療效較好）絕經后10，不如其它內分泌藥物,LH-RH類似物,LH-RH類似物,.,戈舍瑞林（goserelin）3.6mg,每月一次皮下注射25屆ESMO大會報告：淋巴結陽性、受體陽性絕經前的早期乳癌病人戈舍瑞林與CMF化療效果相似亮丙瑞林（leuprorelin）3.75mg,每月一次皮下注射副作用：60的病人面部潮紅起效時間：1個月閉經率近100,LH-RH類似物,.,LH-RH拮抗劑優(yōu)點：,快速抑制腦垂體促黃體生成素合成，從而引起女性血清雌二醇的下降。無初期用藥暫時增加男性血清睪丸酮和女性血清雌二醇的濃度，不造成腫瘤flare現(xiàn)象。醋酸西曲瑞克Cetrorelix,LH-RH類似物,.,1、我國絕經前婦女乳腺癌較多。2、LHRHa等于卵巢切除術3、LHRHa+TAM優(yōu)于單用TAM4、芳香化酶抑制劑優(yōu)于TAM5、研究證明對絕經前ER陽性患者卵巢切除+TAM的效果優(yōu)于CMF化療,LHRH+芳香化酶抑制治療絕經期前婦女乳腺癌的新思路，其理由：,.,（四）孕激素類藥物,.,孕激素類藥物,抑制下丘腦促性腺激素釋放素，進而抑制促卵泡激素和促黃體激素分泌，減少雌激素生成。誘導肝還原酶，加速體內雄激素降解，雌激素合成減少。與PR結合后競爭性抑制雌二醇與雌激素受體的相互結合。降低IL-6水平，從而改善晚期病人的惡液質狀況。,孕激素類藥物,.,甲羥孕酮,適應證：絕經后病人藥物：甲羥孕酮前46周1000mg/日，然后減量為500mg/日甲地孕酮40mg/次，4次/日有效率：總緩解率約28（1456）。絕經10年以上50，不足5年20。副作用：肥胖、體液潴留、高血糖、高血壓,孕激素類藥物,.,孕酮與TAM、AIs的比較,孕酮對絕經后和雌激素受體陽性療效較好，對絕經年限較長者療效較好，閉經10年以上有效率達43%，而絕經5年以下者有效率僅為20%。TAM治療失敗者應用孕酮治療有效率達26%，而孕酮治療失敗應用TAM有效率僅為0.5%。孕酮治療失敗后不能再用TAM治療。對AIs無效的晚期病人孕激素類藥物仍然有效,孕激素類藥物,.,（五）臨床用藥選擇,.,臨床用藥選擇,促性腺激素釋放激素（LH-RH）類似物對性腺有直接抑制作用，是比較理想的替代卵巢去勢的方法。TAM的療效穩(wěn)定，毒性低，失敗后用其它藥物仍有2530的療效，芳香化酶抑制劑和孕激素治療失敗后用TAM有效率10。因此TAM作為一線藥物。對全身狀況差、虛弱或食欲不振的骨轉移為主的病人，孕激素可作為一線藥物。,.,臨床用藥選擇,TAM與TAM加其它內分泌藥物治療的隨機對照分析表明，除了TAM加強的松略優(yōu)于TAM單藥外，加其它激素即不增加療效，也不改善效應時間。有報到TAM和孕激素每28周交替治療，效果可能有所增加，還需進一步驗證。TAM與化療的給藥順序：一般主張化療結束后給予TAM。因TAM使細胞阻滯于G0/G1期。,.,.,.,轉移性乳腺癌的內分泌治療原則（1）,治療目的：在于緩解腫瘤引起的相關癥狀，在確保病人生存質量的前體下盡量延長其生命。轉移的確定：任何懷疑又轉移的病人都要仔細檢查，確定癥狀及轉移的部位，以盡量對病人進行個體預后分析，選擇適當?shù)闹委煼桨福ㄊ中g、放療、化療、內分泌治療等）,.,轉移性乳腺癌的內分泌治療原則（2）,無病生存期：無病生存期越長，病人對內分泌治療的效果越好。這種相關性可能是因為無病生存期長則腫瘤細胞生長更慢，細胞分化程度更高首次治療：首次內分泌治療有效，復發(fā)和轉以后，用另一種內分泌治療往往也有效。,.,轉移性乳腺癌的內分泌治療原則（3）,有效率：1/3未經選擇的轉移性乳腺癌病人用內分泌治療有效。ER+者有效率50-60%，而ER+PR+者可達到65-75%，二線內分泌治療的有效率通常較難估計，一般一線有效，二線也有效，若無效，則二線治療有效率3030%。但是對于軟組織和骨轉移二