類風濕性關節(jié)炎科室學習課件PPT課件

類風濕關節(jié)炎 蚌埠醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院風濕免疫科孫旭 1 類風濕關節(jié)炎 RA 是自身免疫介導的 以侵犯關節(jié)滑膜為主要特征的 慢性 炎癥性 系統(tǒng)性結締組織病 可發(fā)生于任何年齡 而以35 50歲的青壯年多見 女性發(fā)病率高于男性2 3倍 類風濕關節(jié)炎主要累及周圍關節(jié) 表現(xiàn)為對稱性多關節(jié)損害 早期是關節(jié)滑膜慢性炎癥 血管翳形成 后期出現(xiàn)關節(jié)軟骨 骨質破壞 關節(jié)畸形和功能障礙 乃至殘廢 2 病因與發(fā)病機理 病因未明 認為與下列因素有關 1 遺傳易感性2 感染因素3 內分泌因素4 免疫學異常 3 臨床表現(xiàn) 起病方式 多數(shù)病人 60 70 為隱匿起病 少數(shù) 8 15 以急性的方式起病 還有部分 15 20 介入兩者之間 稱為中間型 4 關節(jié)表現(xiàn) 滑膜炎 疼痛壓痛 腫脹 畸形 功能障礙 RA的靶關節(jié) RA主要侵及周圍小關節(jié)和大關節(jié) 以近端指間關節(jié) 掌指關節(jié)和腕關節(jié)最常見 幾乎所有RA病人均或遲或早會累及這三組關節(jié)中的至少一組 我們將這三組關節(jié)稱為RA的靶關節(jié) 其它依次為足 肘 肩 踝 膝 頸 顳頜及髖關節(jié)等 呈對稱性多關節(jié)炎 急性發(fā)作期 呈現(xiàn)程度不一的紅 腫 熱 痛和功能障礙 關節(jié)炎遷延不愈或反復發(fā)作 可形成關節(jié)畸形 如鵝頸畸形 尺側偏斜 鈕扣花畸形等 5 RA 6 7 8 9 10 11 12 滑膜炎 滑膜炎是類風濕關節(jié)炎的病理特征 滑膜炎的滑膜腫脹和滑膜腔積液使受累的關節(jié)表現(xiàn)為腫脹和疼痛 許多關節(jié)炎可出現(xiàn)滑膜炎 強直性脊柱炎等血清陰性脊柱關節(jié)病 血清陰性滑膜炎 骨關節(jié)炎等 13 RA的關節(jié)表現(xiàn)有幾個具有鑒別診斷意義的特點 晨僵 RA的關節(jié)炎常常表現(xiàn)為夜間疼痛加重和晨僵現(xiàn)象 活動后癥狀減輕 這是與骨關節(jié)炎鑒別的要點之一 遠端指間關節(jié) RA甚幾乎不直接累及遠端指間關節(jié) 遠端指間關節(jié)的變形多是由于腱索牽拉所致 而常累及遠端指間關節(jié)的疾病是骨關節(jié)炎和銀屑病關節(jié)炎 中軸關節(jié) RA甚少以累及胸椎 腰椎和骶髂關節(jié)為主者 14 15 16 17 18 19 20 關節(jié)外表現(xiàn) 關節(jié)外表現(xiàn)為RA病情嚴重或病變活動的征象 有時非常突出 或單獨出現(xiàn)或在關節(jié)炎之前后出現(xiàn) 1 類風濕結節(jié) 15 25 RA病人有類風濕結節(jié) 分為淺表結節(jié)和深部結節(jié)兩種類型 前者易發(fā)生于關節(jié)隆突部及經常受壓處 肘部 關節(jié)鷹嘴突 骶部 大小自數(shù)毫米到數(shù)厘米 一個或數(shù)個不等 一般不引起疼痛 多發(fā)生在RA晚期和有嚴重的全身癥狀的患者 21 2 類風濕血管炎 病理上為壞死性血管炎 累及皮膚者臨床表現(xiàn)為掌紅斑 皮膚的血栓性紫癜及潰瘍形成 指端壞死或潰瘍 肢端壞疽 雷諾現(xiàn)象等 深部血管炎可累及各個系統(tǒng) 需注意與紅斑狼瘡 系統(tǒng)性硬化癥 硬皮病 混合性結締組織病等鑒別 22 3 胸膜和肺 胸腔積液 5 RA病人有胸積液 為滲出液 富含蛋白 糖含量極低 通常 1 66mmol L或30mg dl IgMRF 肺內類風濕結節(jié) 結節(jié)多位于肺外周 結節(jié)大小不一 可呈多發(fā)性 也可為單一的 少數(shù)結節(jié)可出現(xiàn)壞死 形成空洞 需注意與肺癌鑒別 間質性肺疾病 可伴有間質性肺炎和慢性肺間質纖維化 合并干燥綜合征者更常見 表現(xiàn)為活動后氣促 逐漸加重 在呼吸道感染時可突然加重 出現(xiàn)呼吸困難 X線照片示早期雙側肺底斑片肺泡浸潤 續(xù)后出現(xiàn)網狀或網狀結節(jié)狀陰影 肺功能檢查顯示CO彌散功能障礙 23 4 心臟 少數(shù)RA病情活動期出現(xiàn)類風濕心包炎 心包液為滲出液 也可為血性 心包積液的常規(guī) 生化和免疫學檢查與胸積液相似 類風濕心包炎對激素多有較好的療效 心肌傳導系統(tǒng) 心內膜 主動脈瓣 二尖瓣 也可受損 冠狀動脈及栓通可引起心肌梗塞 24 5 腎 RA發(fā)生腎臟病變可分為3大類 原發(fā)性 包括多種腎小球腎炎和小管間質性腎炎 系膜性腎小球腎炎最為常見 占RA腎損害總數(shù)的25 50 腎臟淀粉樣變 繼發(fā)性 藥物治療后引起的 青霉胺 金制劑可引起膜性腎小球腎炎 非甾體抗炎藥 NSAIDs 引起腎損害有 a 急性間質性腎炎 b 微小病變型腎病 c 急性腎小管壞死 d 腎乳頭壞死 e 壞死性腎血管炎 繼發(fā)于藥物者 停藥后常使腎損害癥狀緩解 25 6 其它 貧血 是RA關節(jié)外最常見的癥狀 其發(fā)病率約為16 65 典型的RA貧血屬慢性疾病性貧血 一般為輕度至中度的正細胞性 正色素性貧血 貧血程度常與RA的活動與否有關 缺鐵性貧血約占RA貧血的25 消化性潰瘍 比較多見 可能與長期應用NSAIDs有關 36 RA病人有潰瘍病 以胃潰瘍居多 常發(fā)生于胃竇部 如發(fā)于60歲以上的老年病人 也可發(fā)生胰腺炎 急性膽囊炎 缺血性腸炎 腸梗塞 肝功能也可有輕度或中度異常 合并有肌肉損害比較多見 5 RA患者合并多發(fā)性肌炎 甚至出現(xiàn)肌肉無力和肌萎縮 26 實驗室與器械檢查 1 類風濕因子 RF IgM RF IgG RF IgA RF 乳膠凝集試驗 目前臨床上常用的乳膠凝集試驗只顯示IgM RF 滴度 1 20有臨床意義 滴度與診斷的特異性和疾病的嚴重性有正相關關系 RF 乳膠凝集試驗 在類風濕關節(jié)炎的陽性率70 所以臨床上RF陰性不能排除RA 而RF陽性也不一定是類風濕關節(jié)炎 因為約5 的正常人可出現(xiàn)低滴度的RF陽性 尤其是老年人 其它的風濕病也常出現(xiàn)RF陽性 如系統(tǒng)性紅斑狼瘡 干燥綜合征 系統(tǒng)性硬化癥 混合性結締組織病等 在判斷類風濕關節(jié)炎療效時 RF滴度下降超過兩個倍數(shù)級 是治療有效的指標之一 27 酶聯(lián)免疫吸附試驗和放射免疫試驗 可分別檢測IgM RF IgG RF IgA RF RA病人若RF陰性 病情往往較輕 高滴度IgM RF常提示病情較重 IgG RF常與系統(tǒng)損害和類風濕血管炎有關 IgA RF則與關節(jié)炎癥的嚴重程度以及骨質破壞有較強的相關性 28 2 炎癥指標 血沉 C 反應蛋白3 滑液檢查 草黃色 粘性降低 白細胞增高 2000 7500 mm3左右 以中性粒細胞為主 纖維蛋白原含量增高 乳酸脫氫酶增高 葡萄糖降低 低于血糖的50 免疫球蛋白增高 補體低下 低于血中補體的30 29 4 X線檢查 期 關節(jié)周圍軟組織腫脹 關節(jié)端骨質疏松 期 關節(jié)面軟骨破壞 關節(jié)間隙變窄及模糊 期 關節(jié)面骨質侵蝕性破壞 鑿骨樣損害 期 關節(jié)面融合 纖維性或骨性強直 關節(jié)畸形或錯位 可伴病理性骨折 30 31 在診斷RA時 需了解下列幾點 1 上述分類標準中的癥狀和體征必須持續(xù)6周以上 2 對稱性 多發(fā)性關節(jié)損害 有其特指的關節(jié)界定 近端指間 掌指 腕 肘 膝和趾足關節(jié) 3 晨僵并非RA特有 4 不能單憑類風濕因子 RF 陽性來診斷和鑒別診斷RA 5 測定RF必須定量或半定量 32 RA活動性指標 1 3個以上關節(jié)觸痛 2 3個以上關節(jié)腫脹 3 晨僵 45分鐘 4 關節(jié)壓痛指數(shù) 20 5 ESR 20mm h 6 CRP 20mg L上述6項中符合3項以上為活動期 33 34 35 治療目標 由于本病的發(fā)病機制未明 故尚無根治的方法 當今治療的目標著重在下列四點 緩解或減輕癥狀 特別是解除關節(jié)的疼痛 控制或延緩病情的發(fā)展 防止骨關節(jié)的破壞 保持關節(jié)的正?；顒庸δ?維持正常生活和勞動能力 提高患者的生活質量 其中第2點是治療的關鍵 若能控制病情的發(fā)展 其他三方面都會有相應的改善 36 類風濕關節(jié)炎的內科治療 70年代以前 用藥混亂 無章可循 70年代后期形成了金字塔治療模式 80年代金字塔被認為是最合理的治療方案 1989年金字塔治療模式受到抨擊 90年代 應該早期聯(lián)合使用慢作用藥和免疫抑制劑 已逐漸成為全球風濕病學家的共識 37 非甾體抗炎藥 NSAID 主要是通過消炎鎮(zhèn)痛 解除關節(jié)疼痛癥狀 但不能控制病情的進展和關節(jié)的破壞 不影響患者的免疫學指標 本類藥僅具有短期減輕癥狀的作用 因此主張加用慢作用藥或免疫抑制劑 本類藥物的使用原則 應根據(jù)治療目的而選擇用量 小量只發(fā)揮止痛作用 大量才發(fā)揮抗炎作用 應根據(jù)病情個體化地選用藥物 不應聯(lián)合并用兩種以上NSAID 應使用2 4周才能對藥效作出評價 38 環(huán)氧化酶存在兩個異構體 COX 1為構建型 主要合成生理需要的前列腺素 維護自身平衡 如保護胃粘膜 維持腎灌流 COX 2屬誘導型 主要存在于炎癥部位 促進炎癥介質前列腺素的合成 選用對COX 1作用較小的藥物可減輕胃腸道反應和腎損害 39 花生四烯酸 環(huán)氧化酶 前列腺素 炎癥 疼痛 維護腎及血小板功能 抗炎鎮(zhèn)痛胃腸毒性腎毒性 作用機制 傳統(tǒng)的NSAID X 40 花生四烯酸 COX 1 基礎性 COX 2 誘導性 胃腸道腎血小板 發(fā)炎部位巨噬細胞滑膜細胞內皮細胞 NSAID非甾體抗炎藥 前列腺素 前列腺素 環(huán)氧化酶 COX 有兩種異構酶COX 1和COX 2 COX 2特異性抑制劑 X 41 COX 1抑制劑 阿斯匹林 消炎痛等以抑制COX 1為主 非選擇性COX抑制劑 雙氯芬酸 布洛芬等對COX 1和COX 2的作用相近 選擇性COX 2抑制劑 近年上市的萘丁美酮 美洛昔康 尼美舒利等對COX 2作用比較強 特異性COX 2抑制劑 西爾公司的Celecoxib 塞來昔布 1998 12 42 類固醇激素 具有較強的抗炎作用 只要正確使用 不但可避免副反應 而且是治療RA良藥 進展侵蝕型RA治療初期可以用小劑量中效激素 潑尼松 10mg 每日1次 上午8時頓服 激素必須與免疫抑制劑或慢作用藥聯(lián)合使用 作為過度性用藥 43 不合理使用激素 長期大劑量激素 副作用超過病變本身 全身性使用長效或超長效激素 易導致下丘腦 垂體 腎上腺皮質軸的過度抑制 使日后減藥停藥困難 不合理使用激素包括 長時期使用中等以上劑量潑尼松 長時期使用地塞米松 反復肌肉注射泰必治 地塞米松 保太松 康寧克通A 得寶松 利美達松等 44 甲氨喋呤 推薦治療劑量每周7 5 15mg 已被認同為治療RA的一線藥 采用聯(lián)合化療者 常以MTX為基礎 治療初期注意胃腸道反應 粘膜糜爛 長期用藥注意檢測肝功能 少見的副作用 MTX肺炎 神經系統(tǒng)抑制 白細胞下降 巨幼細胞性貧血 感染等 補充葉酸可減少副作用 45 柳氮磺胺吡啶 劑量每日2 4g 肝臟慢乙酰化者只需小劑量 否則會出現(xiàn)明顯胃腸道反應 其它常見副作用包括頭暈 全身不適等 少見的副作用主要是特異性的超敏反應 且以后忌用 少數(shù)男性出現(xiàn)暫時不育癥 停藥可恢復 近十年 在治療RA的慢作用藥中 SASP逐漸增多 而金制劑和青霉胺逐漸減少 46 抗瘧藥 包括氯喹和羥氯喹推薦劑量 每日氯喹250mg每日羥氯喹200 400mg 起效后逐漸減至維持劑量 氯喹250mg或羥氯喹200mg 每周2 3次 服藥前和服藥期間需每3 6個月作一次眼科檢查 若發(fā)現(xiàn)視野改變 必須停藥 47 火把花根片與雷公藤多甙 具有抗炎和免疫抑制作用 對關節(jié)炎具有顯著的療效 療效僅次于MTX 比其它慢作用藥強 但也具有性腺抑制的副作用 其它副作用包括胃腸道反應 肝功能損害 白細胞下降等 火把花根片 每次4 5片 每日3次 雷公藤多甙 每日30 60mg 分3次口服 48 環(huán)孢霉素A 劑量每日3 5mg kg 分2次口服 治療RA的二線免疫抑制劑或與MTX聯(lián)合用藥 注意肝 腎功能及高血壓 高尿酸血癥 高血鉀等 檢測血藥濃度 雙手震顫提示需要減藥 長期用藥可出現(xiàn)毛發(fā)增多 色素沉著 容貌改變等 49 治療方案 RA是異質性疾病 治療必須高度個體化 良性自限型只需用NSAIDS和 或 羥氯喹 活動期可加用MTX 進展侵蝕型則需要MTX 小劑量激素和其它SAARDs聯(lián)合化療 病情緩解后 根據(jù)病人的耐受性 選用1 2種SAARDs 小劑量長期維持 使疾病長期處于緩解或低活動狀態(tài) 50 聯(lián)合化療 MTX 火把花根片或雷公藤多甙根據(jù)我們的經驗 這組聯(lián)合用藥具有較好的療效和較少的副作用 是我們科常用的治療RA的方案 51 MTX 環(huán)孢素A CsA MTX與CsA聯(lián)合治療頑固的進展侵蝕型RA或類風濕血管炎療效近年得到肯定 NEnglJMed 1995 333 137 41 但價格昂貴限制了其臨床應用 單獨使用CsA 雖近期療效甚佳 但停藥后幾乎全部出現(xiàn)病情迅速反跳 就單個藥而言 CsA療效不及MTX 而副反應比MTX多見和嚴重 且價格比MTX高得多 所以單獨使用CsA治療RA并不可取 52 MTX 柳氮磺胺吡啶 MTX與SASP聯(lián)合治療RA普遍受到肯定 MTX SASP近期療效比MTX CsA略低 但副反應少見 遠期耐受性好 且價格低廉 是治療RA較佳選擇 由于兩種藥物均影響葉酸代謝 所以除常規(guī)的監(jiān)測療效和副作用外 應注意查MCV 平均紅細胞體積 MCV增高時 需補充葉酸 53 MTX 硫唑嘌呤 多數(shù)學者認為 MTX與AZA聯(lián)合治療RA效果較好 但也有相反的報道 對于早期的頑固性 活動性RA MTX療效不理想時加用AZA有利于緩解疾病 應注意骨髓抑制 54 MTX 金諾芬 雖然有學者主張MTX與AU聯(lián)合治療RA 但對照試驗卻表示 MTX AU的療效并不優(yōu)于單用MTX 而副作用則增加 55 MTX 羥氯喹 國外普遍對MTX與羥氯喹聯(lián)合治療RA持贊同態(tài)度 認為不但提高療效 而且羥氯喹可減輕MTX的肝毒性 國內醫(yī)生較少用抗瘧藥治療RA 可能是用藥習慣問題 也可能是國內醫(yī)藥市場上缺乏羥氯喹 而氯喹副作用比羥氯喹明顯 尤其是眼毒性 56 頑固病例 還可考慮3個SAARDs的聯(lián)合方案 如 MTX SASP 柳氮磺吡啶 羥氯喹 NEnglJMed 1996 334 1287 91 MTX AZA 硫唑嘌呤 羥氯喹MTX SASP 火把花根片或雷公藤多甙 但三聯(lián)療法比二聯(lián)療法的副反應可能增多 臨床應注意權衡利弊效益與風險之比值 57 2018中國類風濕關節(jié)炎診療指南 2019 03 21孫旭 58 推薦意見6 DMAR