抗高血壓藥

抗高血壓藥Antihypertensivedrugs 抗高血壓藥Antihypertensivedrugs一 概述1定義 2分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn) 1 按病因分 原發(fā)性高血壓 繼發(fā)性高血壓 2 按病情進(jìn)展快慢分 緩進(jìn)型高血壓 急進(jìn)型高血壓 3 按舒張壓高度及靶器官損害程度分 輕度 1級(jí) 中度 2級(jí) 重度 3級(jí) 高血壓的分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn) WHO 1999 類(lèi)別收縮壓 SBP 舒張壓 DBP 靶器官損害 mmHg mmHg 程度 1級(jí)高血壓140 15990 99尚無(wú)器官損傷 2級(jí)高血壓160 179100 109已有器官損傷 中度 但功能尚可代償 3級(jí)高血壓 180 110損傷的器官功能 重度 已失代償 中國(guó)高血壓防治指南 國(guó)家衛(wèi)生部 1999年10月 輕度 3 病因與病理生理機(jī)制 病因尚未完全闡明 早期僅見(jiàn)全身小動(dòng)脈痙攣 重要臟器供血 功能障礙 器質(zhì)性病變 心 外周阻力 左心室負(fù)荷 左心室肥厚 擴(kuò)張 左心衰竭 腦 腦小動(dòng)脈硬化 血壓波動(dòng)時(shí) 痙攣 形成血栓或動(dòng)脈破裂 偏癱 失語(yǔ) 神志不清 腎 細(xì)小動(dòng)脈硬化 狹窄 部分腎單位發(fā)生纖維化玻璃樣變 另一部分則有代償性肥大 失代償時(shí) 腎功能不全 尿毒癥 二 抗高血壓藥的作用環(huán)節(jié)和分類(lèi) 1 血壓 影響血壓的因素 血壓 輸出量x總外周阻力心輸出量 心率 心肌收縮力 回心血量等 外周阻力 血管的長(zhǎng)度 血管半徑以及血液的粘滯度等 神經(jīng) 體液系統(tǒng)對(duì)血壓的調(diào)節(jié) 一 神經(jīng)調(diào)節(jié) 交感神經(jīng)系統(tǒng) 二 體液調(diào)節(jié) 腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng) 根椐化學(xué)藥物作用部位和作用機(jī)制不同可分六類(lèi) 一 主要作用于去甲腎上腺素能神經(jīng)中樞部位的藥物 可樂(lè)定 甲基多巴等 二 神經(jīng)節(jié)阻斷藥 美加明 咪噻吩 三 影響腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)藥 利舍平 胍乙啶等 四 腎上腺素受體阻斷藥 普萘洛爾 哌唑嗪 拉貝洛爾等 第一節(jié)抗高血壓藥物的分類(lèi) 五 血管擴(kuò)張藥 肼屈嗪 硝普鈉 米諾地爾等 六 鈣拮抗藥 硝苯地平 氨氯地平等 七 利尿藥 氫氯噻嗪等 八 影響腎素 血管緊張素系統(tǒng)的藥物 卡托普利等 一 交感神經(jīng)阻滯藥 一 中樞性抗高血壓藥可樂(lè)定Clonidine為咪唑啉類(lèi)衍生物 化學(xué)名二氯苯胺咪唑啉 2受體激動(dòng) 外周 這里主要作用于中樞 藥理作用 1降壓作用 特點(diǎn) 起效快 口服吸收良好 降壓效力中等偏強(qiáng) 伴有心率減慢用藥過(guò)程中不引起明顯的體位性低血壓 久用可致水鈉潴留 產(chǎn)生耐受性 2鎮(zhèn)靜作用 可樂(lè)定 降壓作用機(jī)制 中樞機(jī)制 1選擇性激動(dòng)延腦孤束核次一級(jí)神經(jīng)元 抑制性 興奮突觸后膜 2受體 外周交感神經(jīng)活性 血壓 2延髓腹外側(cè)核吻側(cè)端咪唑啉受體 外周交感神經(jīng)活性 血壓 外周機(jī)制 先有暫短性的血壓升高 激動(dòng) 受體 可樂(lè)定 應(yīng)用 1中度高血壓 口服 2高血壓危象 靜脈點(diǎn)滴 3嗎啡類(lèi)藥物所致戒斷癥狀 不良反應(yīng)及防治 1中樞抑制 消化道抑制 2久用可致水鈉潴留 合用利尿藥 3停藥綜合征 反跳現(xiàn)象 合用 受體阻斷劑 酚妥拉明 降壓機(jī)制 除激動(dòng)中樞 2受體外 還可激動(dòng)延腦腹外側(cè)吻部端的 1咪唑啉受體 降低外周交感神經(jīng)張力而致血壓下降 能促進(jìn)內(nèi)源性阿片肽的釋放 擴(kuò)張血管而降壓 且具有鎮(zhèn)痛作用 還能激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜的 2受體及其相鄰的咪唑啉受體 引起負(fù)反饋而減少神經(jīng)末梢對(duì)去甲腎上腺素的釋放 甲基多巴 methyldopa 降壓作用特點(diǎn) 1口服吸收率 顯效時(shí)間略遜于可樂(lè)定 2作用強(qiáng)度 降壓機(jī)理類(lèi)似于可樂(lè)定 血腦屏障多巴脫羧酶 甲基多巴 NA能神經(jīng)元攝取 甲基多巴胺 多巴胺 羥化酶 甲基去甲腎上腺素 興奮中樞 2受體降壓時(shí)也伴有心率減慢 心輸出量減少 外周阻力明顯減少 3降壓時(shí)不減少腎血流 對(duì)腎功能無(wú)明顯影響 適于腎性高血壓或伴有腎功能不良者 作用于中樞的實(shí)驗(yàn)依據(jù) 1動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明 微量可樂(lè)定注射小腦延髓池或椎動(dòng)脈 引起降壓 說(shuō)明作用于中樞 2保留延腦血管運(yùn)動(dòng)中樞在腦橋下截?cái)嗄X干 仍降壓 如果在延腦下截?cái)?則失去降壓效果 提示作用于延腦部位 降壓后交感神經(jīng)節(jié)前纖維和節(jié)后纖維動(dòng)作電位明顯減弱 提示通過(guò)中樞作用降低交感神經(jīng)功能而降壓 此作用可被育亨賓 2R 中樞給藥阻斷 但不被哌唑嗪 1R 阻斷 莫索尼定moxonidine 第二代中樞性降壓藥 作用及應(yīng)用特點(diǎn) 激動(dòng)延髓腹外側(cè)核吻部 1 咪唑啉受體 外周交感活性 血壓 1 口服吸收良好 起效快 2 生物半衰期較長(zhǎng) 可減少給藥次數(shù) 3 不良反應(yīng)較輕 4 用于輕 中度高血壓 甲基多巴 不良反應(yīng) 1 中樞抑制 消化道抑制 類(lèi)似于可樂(lè)定 2 長(zhǎng)期 6個(gè)月 大量 1 0 日 可致抗球蛋白陽(yáng)性反應(yīng)3 少數(shù)人 自身免疫反應(yīng) 溶血性貧血 血小板及粒細(xì)胞減少 紅斑狼瘡樣綜合征 肝損害 立即停藥 藥物相互作用 1 與三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥合用時(shí)將失去降壓作用 不宜與單胺氧化酶抑制劑合用 2 可增強(qiáng)氟哌啶醇的抗精神失常作用 3 可拮抗左旋多巴的治療作用 二 神經(jīng)節(jié)阻斷藥美加明mecamylamine 作用及應(yīng)用特點(diǎn) 1 降壓作用強(qiáng)大 迅速 2 不良反應(yīng)多 且較重 1 體位性低血壓 2 副交感神經(jīng)節(jié)阻斷癥狀 3 反復(fù)多次給藥易出現(xiàn)耐受性 3 僅適用于其它降壓藥無(wú)效的急進(jìn)性高血壓 高血壓腦病和高血壓危象時(shí)的緊急降壓 三 抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥利血平reserpine 遞質(zhì)耗竭劑 藥理作用及機(jī)制 1降壓作用 特點(diǎn) 1 起效緩慢 溫和 持久 2 降壓同時(shí)伴有心率減慢 心輸出量減少 水鈉潴留 機(jī)制 與外周及中樞腎上腺素能神經(jīng)末梢囊泡膜上胺泵結(jié)合 兒茶酚胺類(lèi)遞質(zhì) NA 5 HT 合成 儲(chǔ)存 再攝取 遞質(zhì)耗竭 交感神經(jīng)傳導(dǎo) 血管擴(kuò)張 BP 2中樞抑制作用 鎮(zhèn)靜 安定作用 利血平 臨床應(yīng)用 輕度高血壓 躁狂型精神病 不良反應(yīng) 副交感神經(jīng)興奮癥狀 誘發(fā)和加重潰瘍 中樞抑制 鎮(zhèn)靜 嗜睡 精神抑郁癥 胍乙啶guanethidine 遞質(zhì)耗竭劑 作用特點(diǎn) 降壓作用強(qiáng)而持久 伴有心率減慢 無(wú)中樞抑制作用 久用可產(chǎn)生耐受性 水鈉潴留 易發(fā)生體位性低血壓 作用機(jī)制 取代NA被攝入囊泡內(nèi) 遞質(zhì)耗竭 應(yīng)用 中 重度高血壓 注意 劑量個(gè)體化 并按站位血壓仔細(xì)調(diào)整用藥劑量 三 腎上腺素受體阻斷藥 受體阻斷藥普萘洛爾propranolol 降壓作用特點(diǎn) 口服起效緩慢 降壓作用溫和 不引起體位性低血壓 長(zhǎng)期應(yīng)用不易產(chǎn)生耐受性 降壓作用機(jī)制 腎 鄰球旁器 1分泌腎素 腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng) 血漿血管緊張素II水平 心臟 受體 心輸出量 中樞 受體 中樞興奮性神經(jīng)元 外周交感神經(jīng)張力 血管阻力 突觸前膜 交感神經(jīng)末梢突觸前膜 受體 遞質(zhì)釋放 普萘洛爾 應(yīng)用 單用適于輕度高血壓 抗高血壓一線藥物 與利尿藥 血管擴(kuò)張藥合用于中 重度高血壓 伴有心絞痛 心律失常 高腎素活性者療效亦好 不良反應(yīng)及用藥注意 心動(dòng)過(guò)緩 支氣管痙攣 惡心 腹瀉 乏力 精神方面副作用 多夢(mèng) 幻覺(jué) 失眠 抑郁 小量 40 60mg 日 開(kāi)始 一般要用到較大劑量 200mg 日 才能達(dá)到降壓效果 久用不宜驟停 停藥綜合征 有心臟擴(kuò)大 心力衰竭 和哮喘患者不宜應(yīng)用 1受體阻斷藥哌唑嗪prazosin 降壓特點(diǎn) 選擇性阻斷突觸后膜 1受體 降壓效力中等偏強(qiáng) 首劑效應(yīng)綜合征 1 受體阻斷藥拉貝洛爾labetalol 降壓特點(diǎn) 阻斷 1 受體 對(duì) 無(wú)效 負(fù)反饋調(diào)節(jié)仍存在 降壓作用溫和 不良反應(yīng)輕 適于各型高血壓 但較易引起體位性低血壓 二 血管舒張藥 松弛血管平滑肌藥 一 直接舒張血管藥肼屈嗪hydralazine 肼苯噠嗪 降壓作用特點(diǎn) 主要松弛小動(dòng)脈平滑肌藥 起效快 效果明顯 適于治療中度高血壓 不良反應(yīng)多 1 反射性興奮交感神經(jīng) 心率 耗氧量 心悸 心絞痛 合用阻斷劑 腎素分泌 水鈉潴留 耐受性 合用利尿藥 2 消化道癥狀 3 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 4 長(zhǎng)期大量 全身性紅斑狼瘡綜合征 用量 200mg 日 硝普鈉sidiumnitroprusside松弛小動(dòng)脈和靜脈血管平滑肌藥松弛小動(dòng)脈 阻力血管 外周阻力 后負(fù)荷 血壓 心功能改善松弛靜脈 容量血管 前負(fù)荷 血壓 心功能改善 作用特點(diǎn) 起效快 維持時(shí)間短 口服不吸收 需靜脈給藥 降壓機(jī)制 為亞硝基鐵氰化鈉 與血管內(nèi)皮細(xì)胞或紅細(xì)胞接觸時(shí) 釋出NO 激活血管平滑肌細(xì)胞鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶 cGMP 血管擴(kuò)張 血壓 硝普鈉 應(yīng)用 高血壓危象 急慢性心功能不全 不良反應(yīng) 惡心 嘔吐 心悸 不安 出汗等 過(guò)度降壓所致 停藥消失 硫氰化物蓄積中毒 遇光易破壞 滴注藥液應(yīng)新鮮配制和避光 二 鈣拮抗藥calciumantagonists硝苯地平nifedipine 降壓特點(diǎn) 1降壓程度與原血壓高度呈正相關(guān) 對(duì)正常血壓者無(wú)明顯降壓效果 2口服吸收良好 起效快 舌下含服1 5分起效 治療變異性心絞痛 高血壓危象 口服30 60分起效 治療輕 中度高血壓 3可引起反射性心率 合用 受體阻斷劑 氨氯地平amlodipine 降壓特點(diǎn) 1 口服吸收良好 95 生物利用度高 63 2 起效和緩 漸進(jìn)降壓 3 對(duì)血管選擇性高 心臟負(fù)性肌力及負(fù)性頻率作用小 但反射性興奮交感神經(jīng) 心率 合用 受體阻斷劑 腎素分泌 水鈉潴留 合用噻嗪類(lèi)利尿藥 4 用于 1 輕中度高血壓 2 穩(wěn)定型及變異型心絞痛 三 鉀通道開(kāi)放藥potassiumchannelopeners 降壓機(jī)制 1促使血管平滑肌細(xì)胞膜ATP敏感性K 通道開(kāi)放 K 外流 細(xì)胞膜超極化 電壓依賴(lài)性Ca2 通道難以激活 Ca2 內(nèi)流 血管擴(kuò)張 BP 2Na Ca2 交換機(jī)制 細(xì)胞內(nèi)Ca2 外流 細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)面儲(chǔ)池中膜結(jié)合的Ca2 血管擴(kuò)張 BP 3使激動(dòng)劑引起的IP3蓄積 細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)庫(kù)Ca2 釋放 主要作用于小動(dòng)脈 外周阻力 對(duì)靜脈系統(tǒng) 容量血管 無(wú)明顯影響 吡那地爾pinacidil 作用特點(diǎn) 1 口服易吸收 肝代謝物仍具藥理活性2 用于輕 中度高血壓3 可致水腫 體位性低血壓 多毛癥等 米諾地爾minoxidil 長(zhǎng)壓定 作用特點(diǎn) 1 口服吸收完全 起效快 降壓作用強(qiáng)大 2 降壓時(shí)反射性興奮交感神經(jīng)3 長(zhǎng)期應(yīng)用 數(shù)月 10mg 日 亦可致多毛癥4 主要用于重癥高血壓 及并發(fā)腎功能衰竭的高血壓 二氮嗪diazoxide 作用特點(diǎn) 1降壓作用快而強(qiáng) 主要作短期靜脈注射 治療高血壓危象 高血壓腦病 2降壓時(shí)反射性興奮交感神經(jīng) 心率 合用 受體阻斷劑 腎素分泌 水鈉潴留 合用利尿藥 3作用于胰島 受體 胰島素分泌 血糖 4其他 松弛子宮平滑肌 長(zhǎng)期應(yīng)用可致多毛癥 三影響血管緊張素 形成和作用藥 一 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 angiotensinconvertingenzymeinhibitors ACEI 藥理作用 1 選擇性抑制腎素 血管緊張素 轉(zhuǎn)化酶 ACEI 血漿及局部組織中RAS活性 血管緊張素 生成 動(dòng)靜脈舒張 外周阻力 血壓 2 抑制激肽酶 緩激肽降解 血中緩激肽濃度 血管擴(kuò)張 血壓 3 促進(jìn)前列腺素合成 激活磷脂酶A2 花生四烯酸生成 PGE2 PGF2 血管擴(kuò)張 血壓 一 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 ACEI 4 促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO 舒張血管 抑制血小板粘附和聚集 5 抑制心肌和血管平滑肌增殖 抑制心臟及血管構(gòu)形重建 6 清除自由基 抑制微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化酶 抑制白細(xì)胞產(chǎn)生自由基 減少超氧游離基產(chǎn)生 7 對(duì)脂質(zhì)代謝的影響 降低膽固醇和甘油三酯 增加高密度脂蛋白 血管緊張素原腎素A1受體阻斷劑 洛沙坦 血管緊張素 血管緊張素 血管緊張素受體ACE轉(zhuǎn)化酶ACEI 卡托普利 激肽原緩激肽降解前列腺素血管擴(kuò)張血管收縮血壓 血壓 影響血管緊張素形成和作用藥降壓機(jī)制示意圖 一 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 ACEI 應(yīng)用 1 各期高血壓 2 充血性心力衰竭 不良反應(yīng) 1低血壓 2咳嗽 3高血鉀4影響胎兒發(fā)育 5其它 皮疹 蛋白尿 急性腎衰 血管神經(jīng)性水腫 味覺(jué)障礙 偶見(jiàn)中性白細(xì)胞減少 卡托普利captopril 甲巰丙脯酸 作用特點(diǎn) 1口服有效 起效快 降壓作用中等偏強(qiáng) 2不伴有反射性心率加快 長(zhǎng)期服用無(wú)耐受性 不易引起電解質(zhì)紊亂 3對(duì)腎性高血壓效果好 亦可治療頑固性心力衰竭 4不良反應(yīng)少 但偶見(jiàn)粒細(xì)胞缺乏 依那普利enalapril 作用與用途 作用與用途與卡托普利相似 但降壓效果較卡托普利強(qiáng)10倍 劑量可減少 且作用持續(xù)時(shí)間更久 二 血管緊張素 受體阻斷藥AT1受體 血管平滑肌 心肌 腦 腎及分泌醛固酮的腎上腺球狀帶細(xì)胞 對(duì)心血管功能的穩(wěn)定有調(diào)節(jié)作用 AT2受體 腎上腺髓質(zhì) 亦可能存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng) 不參與調(diào)節(jié)心血管功能 氯沙坦losartan 藥理作用 1 降血壓 選擇性阻斷AT1受體 阻滯血管緊張素 介導(dǎo)的血管收縮 醛固酮釋放 促心肌和血管平滑肌增殖 等效應(yīng) 外周阻力 2 促進(jìn)尿酸排泄 抑制腎小管對(duì)尿酸重吸收 作用短暫 氯沙坦losartan 臨床應(yīng)用 1 高血壓 降壓特點(diǎn) 1 口服起效快2 作用維持久 24h平穩(wěn)降壓 3 6周后達(dá)最大效應(yīng)3 不良反應(yīng)較ACEI少 較少引起干咳及血管神經(jīng)性水腫 但仍可致低血壓及高血鉀 禁用于妊娠患者 氯沙坦losartan2 改善左心室肥厚3 治療充血性心力衰竭 4 治療心肌梗塞5 防治血管成形術(shù)后再狹窄6 腎臟保護(hù)作用 四 利尿藥氫氯噻嗪hydrochlorothiazide 降壓機(jī)制 1用藥初期 排Na 利尿 Na 水負(fù)平衡 細(xì)胞外液 血容量 BP 2長(zhǎng)期用藥 3 4周后 因體內(nèi)仍輕度缺Na 小動(dòng)脈壁細(xì)胞內(nèi)Na Na Ca2 雙向交換機(jī)制