IgA腎病診治進(jìn)展ppt課件.ppt

IgA腎病診治進(jìn)展 定義 IgA腎病 又稱Berger s病 是一病理學(xué)診斷名詞 是以IgA為主的免疫球蛋白顆粒狀彌漫沉積在腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢的一系列臨床癥狀及病理改變 IgA腎病病因分類 原發(fā)性IgA腎病繼發(fā)性IgA腎病家族性IgA腎病 繼發(fā)性IgA腎病 第一個特點(diǎn) 是發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的區(qū)域差異 流行病學(xué)的資料顯示 亞洲人群的發(fā)病率最高 約占腎活檢總數(shù)的30 40 其次為歐洲 約為20 北美洲最少約10 第二個特點(diǎn)是青年男性好發(fā) 男 女比例為2 6 1 80 的患者為16 35歲的中青年 第三個特點(diǎn)是以血尿?yàn)橹鞯R床表現(xiàn)跨度很大的一類腎小球疾病大約40 50 患者表現(xiàn)為上呼吸道感染后發(fā)作性的肉眼血尿30 40 的患者僅有鏡下血尿 伴或不伴蛋白尿另外的10 患者表現(xiàn)為腎病綜合征和進(jìn)展性腎功能損害其中 5 的患者表現(xiàn)為惡性高血壓和急進(jìn)性腎功能衰竭 IgA腎病發(fā)病機(jī)制 IgA是一種在粘膜免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵作用的抗體 IgA具有兩個亞類 IgA1和IgA2 可以以二聚體形式存在 稱為分泌型IgA IgA1存在于的血清 由骨髓中的B細(xì)胞產(chǎn)生 IgA2等是由位于粘膜中的B細(xì)胞產(chǎn)生 是粘膜分泌物中主要的免疫球蛋白 IgA2在已受損的粘膜表面對吸入和攝入病原體的入侵提供了第一道防御屏障 IgA1在血清中提供了第二道防線 消滅突破粘膜表層的病原體 BergerJ在腎移植患者中發(fā)現(xiàn)了一個現(xiàn)象 相當(dāng)多的IgA腎病患者在腎移植后原發(fā)病又復(fù)發(fā)了 而SilvaFG卻發(fā)現(xiàn)沉積在供腎系膜區(qū)的IgA 當(dāng)腎臟被移植到非IgA腎病的受者體內(nèi)后 會逐漸消失 這一組現(xiàn)象提示IgA在腎臟的沉積主要源于全身產(chǎn)生和清除IgA的異常 發(fā)病機(jī)制 1 IgA異構(gòu) 糖基化異常2 粘膜 骨髓軸異常調(diào)節(jié)3 基因多態(tài)性4 異構(gòu)IgA介導(dǎo)系膜細(xì)胞增生 足細(xì)胞凋亡 間質(zhì)纖維化 IgAN患者血清中IgA1存在糖基化的異常 主要表現(xiàn)在其鉸鏈區(qū)核心1 3 半乳糖基轉(zhuǎn)移酶的活性下降所致O 糖鏈末端半乳糖缺失 從而引起其O 糖基化異常 糖基化異常的IgA1鉸鏈區(qū)抗原決定簇GalNAc暴露后以非共價(jià)的聚集形成IgA1 IgA1多聚體 不容易被肝臟識別并清除 另一方面 暴露的GalNAc成為新生抗原被IgG識別形成IgA1 IC IgG免疫復(fù)合物從而沉積于系膜區(qū) 粘膜 骨髓軸調(diào)節(jié)異常 局部粘膜天然免疫功能低下化學(xué)趨化因子及其受體在淋巴組織和淋巴細(xì)胞的異常表達(dá)骨髓組織是致IgA腎病的記憶淋巴細(xì)胞的儲存池Th1 Th2極性化在IgA腎病發(fā)病中的作用 基因多態(tài)性 1 3半乳糖轉(zhuǎn)移酶活性低下是導(dǎo)致IgA異構(gòu)的重要因素 因此其編碼基因C1GALT1及其伴侶基因C1GALT1C1的多態(tài)性與IgAN的相關(guān) 北京 d32 CCR5基因多態(tài)性與IgAN的預(yù)后密切相關(guān) 法國 ACE基因多態(tài)性 日本人群發(fā)現(xiàn)DD基因型和D等位基因與IgAN進(jìn)展相關(guān)AGT基因多態(tài)性 日本的研究結(jié)果顯示T235等位基因與IgAN的高血壓相關(guān) 而C 20 與腎功能的惡化相關(guān)IL 1 等位基因2 IL1 2 和IL 1Ra等位基因2 IL1RN 2 增加了IgAN發(fā)病的危險(xiǎn) 而TNF 等位基因2 TNF2 降低了IgAN發(fā)病的危險(xiǎn) 同時具有IL1 2和IL1RN 2等位基因的IgAN發(fā)病危險(xiǎn)性最高 不過上述細(xì)胞因子的基因多態(tài)性與IgAN的發(fā)展和預(yù)后無關(guān) IgA腎病發(fā)病機(jī)制 IgA免疫異常導(dǎo)致系膜IgA沉積和損傷 粘膜免疫系統(tǒng)pIgA1產(chǎn)生 IgA1對粘膜免 疫反應(yīng) 骨髓pIgA1產(chǎn)生 pIgA1對系統(tǒng) 免疫反應(yīng) 循環(huán)mIgA1 pIgA1 IgA類風(fēng)濕因子 IgA1O 糖化異常 腎臟pIgA1沉積 IgG 補(bǔ)體沉積 肝臟清除IgA1受損 系膜細(xì)胞增殖 系膜基質(zhì)擴(kuò)張 硬化 IgA腎病的病理改變 改變多樣化 可有各種類型腎小球疾病的病理改變腎小球固有細(xì)胞的改變各種炎性細(xì)胞的浸潤新月體形成 輕微病變 球囊腔擴(kuò)大 節(jié)段系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生 球囊粘連 節(jié)段硬化 彌漫系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生伴節(jié)段硬化 球性硬化 PASX200 細(xì)胞新月體形成 細(xì)胞纖維新月體形成 纖維新月體形成 基底膜增厚 PASX200 IgA在系膜區(qū)沉積 電子致密物在系膜區(qū)沉積 IgA腎病的臨床病理分級方法 Hass分類法WHO IgA腎病腎損害分級法Lee氏分級法牛津分型 1gA腎病的病理組織學(xué)分級 Lee 1982 1gA腎病的腎小球病變的病理學(xué)分級 HAAS1997 2009年在 國際腎臟 KidneyInt2009 76 5 534 56 雜志正式公布IgA牛津分型 牛津分型的最終病理報(bào)告形式包括系膜細(xì)胞增生 M0 1 內(nèi)皮細(xì)胞增生 E0 1 節(jié)段性硬化或粘連 S0 1 及腎小管萎縮或腎間質(zhì)纖維化 T0 1 2 等4項(xiàng)獨(dú)立影響預(yù)后的病理指標(biāo) 牛津分型的制定過程更為科學(xué)和嚴(yán)密 充分強(qiáng)調(diào)了可重復(fù)性 可對急慢性病變進(jìn)行評分或報(bào)告 可評估病理表現(xiàn)與臨床治療反應(yīng)之間的相關(guān)性 具備了將不同中心 不同病理醫(yī)師所得病理結(jié)果進(jìn)行比較的基礎(chǔ) IgA腎病新的組織病理學(xué)分類 基本預(yù)后數(shù)據(jù) 系膜細(xì)胞增殖積分 0 5或 0 5的腎小球 M0 1 毛細(xì)血管內(nèi)皮增殖 無或有 E0 1 局灶硬化 粘連 無或有 S0 1 腎小管萎縮 間質(zhì)纖維化 25 26 50 或 50 T0 1 2 其他資料 腎小球總數(shù)伴毛細(xì)血管內(nèi)皮增殖的腎小球數(shù)毛細(xì)血管外增殖全球硬化局灶性腎小球硬化正在進(jìn)行中的 VALIGA 驗(yàn)證有效性 RobertsIS etal KidneyInt2009CattranDS etal KidneyInt2009 IgA腎病 臨床表現(xiàn)的多樣化 反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿 30 40 隱匿性腎炎型 20 30 慢性腎炎型大量蛋白尿或腎病綜合征型惡性高血壓型急進(jìn)性腎炎綜合征型 臨床 病理新分型1 單純性鏡下血尿型尿檢異常 鏡下血尿 無蛋白尿 無肉眼血尿 腎功能正常 無高血壓 病理 病理改變較輕 系膜區(qū)只有IgA沉積 硬化小球較少 無新月體 小管間質(zhì)病變較輕 血管病變不明顯 電鏡排除 薄基底膜腎病 2 尿檢異常型起病常隱匿 確切病程不易斷明 臨床癥狀無明顯特征 鏡下血尿咸肉眼血尿單次發(fā)作 尿蛋白 2 0g 24hr 無低蛋白血癥 腎功能正常 無高血壓 病理改變輕重不一 從輕度系膜增生性腎炎 FSGS到腎小球硬化 系膜區(qū)沉積除IgA 常有IgG 可以出現(xiàn)在血管袢沉積 間質(zhì)病變輕到中度 但不存在廣泛硬化 3 反復(fù)發(fā)作肉眼血尿型肉眼血尿反復(fù)發(fā)作 可為新鮮或陳舊 次數(shù) 2次 發(fā)作首次數(shù)小時 不長于24小時 有前驅(qū)性感染 上感居多 也可能是膽囊炎或腹瀉 發(fā)作期間可有腰酸腹痛 肉眼血尿發(fā)作間期可有持續(xù)尿檢異常 但尿蛋白一般 1 5g 24h 最多不超過2 0 24h 無明顯低蛋白血癥 腎功正?；蜉p度異常 發(fā)病年齡多處于青年 病理 肉眼血尿發(fā)作1月內(nèi) 可見節(jié)段細(xì)胞性新月體 10 無袢壞死 小球硬化少 間質(zhì)病變較輕 無嚴(yán)重血管病變 4 新月體型起病較急 臨床上血尿突出 常伴肉眼血尿可持續(xù)校長時間 或鏡下血尿超過50萬 ml 可以合并高血壓 血肌酐可以輕度升高 部分患者ANCA可能陽性 病理 常伴袢壞死 新月體 15 血管可呈現(xiàn)纖維素樣變性或壞死 Fibrin染色陽性 5 大量蛋白尿型尿蛋白及浮腫為主要表現(xiàn) 般無肉眼血尿 尿蛋白 3 5g 24h 低蛋白血癥明顯 Alb 30g l 有高脂血癥 有明顯浮腫 血壓正?；蜉p度升高 腎功能可以不正常 病程較長 病理 小球硬化較多見 常有基底膜病變 小管間質(zhì)病變輕 中度 6 高血壓型突出表現(xiàn)是血壓持續(xù)升高 常用降壓藥物控制 可有不同程度腎功能不全 也可合并一定程度的尿檢異常 孤立性肉眼血尿或持續(xù)鏡下血尿 尿蛋白 3 5g 24h 血壓升高 大于140 85mmHg 有或無其它靶器官損害 Scr正?；蛏?但 5mg dl 病理 慢性化病變較重 較多球性硬化 間質(zhì)病變中到重度 血管病變突出 血管透明病變較多 7 終末期腎衰型 ESRD 血肌酐大于5 0mg dl 病理上多見球性硬化 小管間質(zhì)病變重度 影響IgA腎病預(yù)后的因素 大量蛋白尿伴有高血壓確診時已有腎功能損害腎臟病理顯示有腎小球硬化 新月體形成 30 50 間質(zhì)纖維化和血管硬化 D AmicoG SeminNephrol 2004 24 179 196 治療 IgA腎病是一種嚴(yán)重的腎小球疾病IgA腎病病理改變多樣 病情輕重不一迄今尚無統(tǒng)一 特效的治療方案由于IgAN并非良性 因此探討治療方法亦受重視 非免疫治療 免疫治療 ACEI ARB皮質(zhì)激素扁桃體切除免疫抑制劑魚油抗血小板 抗凝降脂治療 抗蛋白尿治療 指南2 1 2 2 建議給蛋白尿 1g d的患者長期服用ACEI或ARB 1B 如蛋白尿0 5 1g d 兒童蛋白尿0 5 1g 1 73 建議使用ACEI或ARB治療 2D 抗蛋白尿與抗高血壓治療 指南2 3 2 4 蛋白尿1g d者 血壓的靶目標(biāo)值 125 75mmHg建議在能夠耐受的范圍內(nèi)逐步增加AECI ARB的劑量 以使蛋白尿降至 1g d 2C 建議經(jīng)過3 6月優(yōu)化支持治療 包括使用ACEI ARB和血壓控制治療 后 尿蛋白仍持續(xù) 1g d 且GFR 50ml min的患者 接受6個月的糖皮質(zhì)激素治療 2C 皮質(zhì)激素 指南3 1 免疫抑制劑 指南4 1 建議在某些高危IgA腎病患者 GFR 50ml min 腎功能惡化 明顯的蛋白尿 但無晚期組織瘢痕化 在優(yōu)化抗高血壓和抗蛋白尿治療后 采用皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺 繼以硫唑嘌呤 治療 2D 免疫抑制試劑 指南4 2 4 4 對于GFR 30ml min的患者 除非有新月體型IgA腎病伴快速GFR惡化 不建議用免疫抑制治療 2C 對這些患者建議持續(xù)應(yīng)用抗蛋白尿和抗高血壓治療 2B 不推薦用環(huán)孢素A或驍悉治療IgA腎病 霉酚酸酯 用藥時間短 尚無循征醫(yī)學(xué)證據(jù)支持MMF用于IgAN的治療有研究證實(shí)MMF可減少尿蛋白 但總體療效不肯定需要更大樣本的臨床多中心隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證 NDT 2005 20 2139 總之 目前對使用免疫抑制劑 CTX AZA MMF CsA 作為一線藥物治療IgA腎病是否能夠帶來與激素同樣或更好的獲益缺乏足夠的證據(jù) 使用時主要根據(jù)藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)評估其風(fēng)險(xiǎn) 獲益比 其它治療 指南5 1 5 3 不建議用魚油治療IgA腎病 2D 不建議用抗血小板試劑治療IgA腎病 2C 不建議進(jìn)行扁桃體切除術(shù)治療IgA腎病 2C 魚油及維生素E W 3多聚不飽和脂肪酸對IgAN患者腎功能的維持和改善效果不能肯定依據(jù)目前的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)不推薦使用魚油及維生素E 2D 有很多質(zhì)量不高的證據(jù)建議應(yīng)用魚油治療IgA腎病 但RCT得出相矛盾的結(jié)果 最近的一項(xiàng)對5個研究的meta分析顯示其對蛋白尿 延緩腎衰竭無益 考慮到魚油對心血管疾病有好處 所以魚油治療是安全的 因此 目前關(guān)于魚油治療IgAN的建議是根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)情況以及能否耐受魚油的胃腸道反應(yīng) 讓患者自由選擇 StrippoliGF etal AmJKidneyDis 2003 41 1129 39 Barta等隨訪了35位IgAN患者 切除扁桃體后6個月 蛋白尿和血尿明顯減輕 其中2 3的患者肉眼血尿消失 XieY等隨訪了48 326月 經(jīng)過KaplarMeier和多元回歸分析發(fā)現(xiàn)患者輕度腎損害情況下 即24小時尿蛋白定量小于1 0克和球性腎小球硬化率小于25 時 26例行扁桃體切除的病人無一例需要透析 而在未手術(shù)的38例病人中有5例 13 2 需要透析 伴有中度腎損害即尿蛋白大于1 0克 天 但球性腎小球硬化率仍小于25 的IgA腎病患者中 扁桃體切除組病人進(jìn)入透析的百分比低于非手術(shù)組的一半 明顯腎損害的病人即尿蛋白定量大于1 0克 天 球性腎小球硬化率大于25 或新月體形成率大于25 時 即使行扁桃體切除仍可能進(jìn)展至腎功能衰竭 提示扁桃體切除主要適用于輕至中度腎損害的IgA腎病 重復(fù)腎活檢資料提示扁桃體切除能減少IgA的沉積和系膜的增生 但對小管萎縮 小動脈硬化益處不大 凝血調(diào)節(jié)藥物 潘生丁 華法林 尿激酶等目前沒有充分循征醫(yī)學(xué)證據(jù)支持使用凝血調(diào)節(jié)藥物 非典型IgA腎病的治療新月體性IgA腎病新月體性IgA腎病是指腎活檢標(biāo)本示新月體形成率超過50 并伴有腎功能急劇惡化的IgA腎病建議對于急進(jìn)性新月體性IgA腎病患者應(yīng)用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療 治療方案與ANCA相關(guān)血管炎類似 2D 非典型IgA腎病的治療 微小病變伴有腎小球IgA沉積對表現(xiàn)為腎病綜合征 病理學(xué)改變?yōu)槲⑿〔∽儼槟I小球IgA沉積的患者建議按微小病變進(jìn)行治療 2B 伴有肉眼血尿的急性腎損傷對伴有肉眼血尿的急性腎損傷患者 在腎功能損傷開始后至少5天腎功能無改善者 應(yīng)進(jìn)行腎活組織檢查 未分等級 IgA腎病在肉眼血尿發(fā)作時進(jìn)行腎活檢顯示僅有急性腎小管壞死和小管內(nèi)紅細(xì)胞管型者 建議給予支持療法 2C 終末期IgA腎病的治療 對于腎臟已縮小 絕大多數(shù)腎小球已全球硬化 eGFR 30ml min 1 73m3的IgA腎病患者 給予慢性腎衰一體化治療目標(biāo)是延緩腎功能的惡化 防治并發(fā)癥 提高患者生活質(zhì)量 做好腎臟替代治療前的準(zhǔn)備 IgA腎病的預(yù)后 約1 3的IgAN