慢性心功能不全的發(fā)病機(jī)制與藥物治療PPT課件.pptVIP

1 慢性心功能不全的發(fā)病機(jī)制與藥物治療 2 慢性心功能不全 chronicorcongestiveheartfailure CHF 各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段 適當(dāng)靜脈回流下 心排出量絕對(duì) 相對(duì)減少 不能滿足機(jī)體 組織所需的一種病理狀態(tài)和臨床綜合癥它同時(shí)伴有心肌收縮 舒張功能下降 最終致體循環(huán)或 和肺循環(huán)淤血 稱為CHF 3 心功障礙的病理生理學(xué)與藥物作用的環(huán)節(jié) 4 CHF的分子生物學(xué)基礎(chǔ) 除前述的心臟調(diào)節(jié)功能的變化 還有受體 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng) 興奮 收縮偶聯(lián)過程與Ca2 代謝等分子生物學(xué)的改變 交感神經(jīng)的激活與 1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化 重點(diǎn)講授 內(nèi)分泌的異常激活腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng) RAAS 激活A(yù)VP 精氨酸加壓素 釋放增加內(nèi)皮素 endothelin ET 心鈉素 心房肽 ANF 其他內(nèi)源性調(diào)節(jié)物興奮 收縮偶聯(lián)障礙 基本作用是增加心肌收縮力與留鈉作用 5 交感神經(jīng)的激活與 1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化 受體是典型的G蛋白耦聯(lián)受體 G protein coupledreceptors GPCRs 家族的成員 它與經(jīng)典的G蛋白的興奮性亞單位 Gs 腺苷酸環(huán)化酶 adenylylcyclase AC 環(huán)一磷酸腺苷 cAMP 蛋白激酶A proteinkinaseA PKA 信號(hào)通路相耦聯(lián) 導(dǎo)致一系列功能蛋白的磷酸化 當(dāng)應(yīng)激或運(yùn)動(dòng)時(shí) 心臟的 受體興奮使心肌收縮力加強(qiáng) 心輸出量增加 因此 受體興奮是最強(qiáng)大的心臟功能增強(qiáng)的機(jī)制 但是 長期的 受體興奮卻能導(dǎo)致受體反應(yīng)性的減弱 即受體減敏 目前認(rèn)為 受體減敏是PKA的負(fù)反饋調(diào)節(jié)或者G蛋白耦聯(lián)受體激酶 G protein coupledreceptorkinase GRK 作用的結(jié)果 特別是GRK中的GRK2 也稱為 受體激酶1 ARK1 6 心臟 受體亞型與信號(hào)傳導(dǎo)1 有三種亞型 即 1受體 2受體和 3受體 2 信號(hào)傳導(dǎo) 1受體 1 1 Gs AC cAMP PKA L 型鈣通道等功能蛋白磷酸化 正性肌力效應(yīng) 2 1 Gs Ca2 CaMKII 心肌細(xì)胞凋亡 7 2受體 1 2 Gs AC cAMP PKA 功能蛋白磷酸化 同 1受體 CHF期間的心肌保護(hù)和抗凋亡作用 2 2 Gi的A亞單位 GiBC PI3K PKB CHF期間的心肌保護(hù)和抗凋亡作用 8 3受體 1 3 Gi eNOS NO cGMP 負(fù)性肌力效應(yīng) 2 cGMP非依賴性途徑 負(fù)性肌力效應(yīng) 9 最近有學(xué)者提出心臟的B1和B2受體亞型之間存在開關(guān)機(jī)制 這種機(jī)制具有時(shí)間依賴性特點(diǎn)并調(diào)節(jié)不同信號(hào)途徑的開啟與關(guān)閉 如下圖 10 CHF的發(fā)病機(jī)制 盡管CHF的發(fā)病機(jī)制是心肌的收縮和舒張功能障礙 但在CHF的慢性演進(jìn)過程中 機(jī)體也經(jīng)歷了由適應(yīng) 代償 到適應(yīng)不良 失代償 的病理過程 心臟的代償功能是有限的 而且過強(qiáng)的代償機(jī)制反而加重原衰竭心臟的負(fù)荷 使心收縮力進(jìn)一步減弱 順應(yīng)性進(jìn)一步下降 形成惡性循環(huán) 最終導(dǎo)致心功能失代償 而出現(xiàn)一系列的臨床癥狀 11 CHF治療靶位 收縮功能障礙大約有2 3的患者具有心肌收縮功能障礙 一般選用增強(qiáng)心肌收縮性的藥物 也可用擴(kuò)張血管藥減輕前后負(fù)荷以改善心肌順應(yīng)性而提高收縮性 舒張功能障礙心室的舒張也是一主動(dòng)耗能過程 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 ACE 抑制劑 受體阻斷藥 鈣通道阻斷藥 硝酸酯類及對(duì)抑制心肌肥厚 提高順應(yīng)性有一定療效 12 治療CHF藥物的分類 血管緊張素 轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利等強(qiáng)心苷類地高辛等利尿藥與血管擴(kuò)張藥噻嗪類 硝普鈉等 受體阻斷藥美托洛爾 卡維地洛等其他治療CHF藥磷酸二酯酶 抑制劑 氨力農(nóng) 米力農(nóng)鈣增敏劑 匹莫苯鈣通道阻滯藥 氨氯地平 受體激動(dòng)藥 多巴酚丁胺 13 EvolvingModelsofHeartFailure CardiorenalDigitalisanddiuretictoreducecongestion HemodynamicVasodilatorsorpositiveinotropesforLVunloading hemodynamicimprovement NeurohormonalACEinhibitors blockers SARA ARB s BNP VassopresinRA EndothelineRA AdaptedfromPepper ArchInternMed1999 159 225 SARA 選擇性醛固酮受體拮抗藥 14 CHF治療的歷史變革 20世紀(jì)20年代洋地黃開始應(yīng)用20世紀(jì)50 80年代 糾正血流動(dòng)力學(xué)異常1948 1968強(qiáng)心苷 利尿藥1969 1978血管擴(kuò)張藥1978 1988新型正性肌力藥 15 90年代 2001年 修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì)90年代以來ACEI 受體阻斷藥 醛固酮拮抗藥的應(yīng)用2001年起 重視神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控 開始著手逆轉(zhuǎn)心肌異常擴(kuò)大 強(qiáng)化對(duì)心衰時(shí)激活的神經(jīng)