前白血病干細(xì)胞存在引發(fā)急性髓性白血病可能.doc

前白血病干細(xì)胞存在引發(fā)急性髓性白血病可能來自Margaret公主癌癥中心的癌癥研究人員，發(fā)現(xiàn)前白血病干細(xì)胞（pre-leukemic stem cell）有可能是引發(fā)急性髓性白血?。ˋML）的第一步，并且是逃避治療、觸發(fā)AML患者疾病復(fù)發(fā)的罪魁禍?zhǔn)住＿@項(xiàng)在線發(fā)表在自然（Nature）雜志上的新研究，標(biāo)志著人們?cè)诹私庹＜?xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML必須經(jīng)歷的一些步驟方面取得了重大的突破，從而為推動(dòng)個(gè)體化癌癥治療，鑒別出哪些個(gè)體有可能從靶向前白血病干細(xì)胞中獲益奠定了基礎(chǔ)。AML是一種侵襲性的血癌類型，新研究表明它是由骨髓中的干細(xì)胞所啟動(dòng)。該研究的領(lǐng)導(dǎo)者是Margaret公主癌癥中心的John Dick博士。作為癌癥干細(xì)胞領(lǐng)域的開創(chuàng)者，Dick博士分別于1994年和2007年第一個(gè)鑒別出了白血病干細(xì)胞和結(jié)腸癌干細(xì)胞。2011年，他還以最純粹的形式分離出了單個(gè)人類造血干細(xì)胞，由于這一細(xì)胞能夠再生整個(gè)血液系統(tǒng)，從而為臨床應(yīng)用鋪平了道路。Dick博士現(xiàn)任加拿大干細(xì)胞生物學(xué)研究主席，是多倫多大學(xué)健康網(wǎng)絡(luò)Margaret公主癌癥中心和McEwen再生醫(yī)學(xué)中心資深科學(xué)家，多倫多大學(xué)分子遺傳學(xué)系教授，以及安大略癌癥研究所癌癥干細(xì)胞項(xiàng)目主任?！拔覀兊难芯堪l(fā)現(xiàn)為檢測(cè)和靶向前白血病干細(xì)胞，并由此在疾病極早期、有可能更易于治療之時(shí)阻止它奠定了基礎(chǔ)，”Dick博士說?！艾F(xiàn)在我們獲得了一種有潛力的較早期診斷工具，或許能夠?qū)崿F(xiàn)在AML完全形成之前進(jìn)行早期干預(yù)。我們還可以監(jiān)測(cè)疾病緩解情況，啟動(dòng)治療靶向前白血病干細(xì)胞防止疾病復(fù)發(fā)?！毖芯拷Y(jié)果表明，在大約25%的AML患者中DNMT3a基因突變導(dǎo)致了前白血病干細(xì)胞形成，其功能與正常造血干細(xì)胞相似，但卻異常生長(zhǎng)。這些細(xì)胞能夠在化療中存活下來，并且在緩解期的骨髓中可以找到它們。它們形成了一種細(xì)胞庫，有可能最終獲得其他一些突變而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。這些前白血病干細(xì)胞是由Dick博士組織的一個(gè)大型白血病疾病研究團(tuán)隊(duì)所發(fā)現(xiàn)，其中包括有一些腫瘤科醫(yī)生負(fù)責(zé)收集來自Margaret公主癌癥中心生物銀行的樣本，安大略癌癥研究所的一些基因組科學(xué)家們則開發(fā)出了先進(jìn)的目標(biāo)區(qū)域測(cè)序方法。這支研究小組對(duì)大量患者樣本上100多種白血病基因進(jìn)行了基因組分析。研究結(jié)果還采用了6年多來Dick博士實(shí)驗(yàn)室在不排斥人類細(xì)胞的特殊小鼠中開展人類AML形成試驗(yàn)所取得的數(shù)據(jù)?！巴ㄟ^窺視疾病首次確診前、數(shù)月和數(shù)年時(shí)間內(nèi)的癌癥形成機(jī)制這一黑盒子，我們證實(shí)了一個(gè)獨(dú)特的研究發(fā)現(xiàn)。人們常常認(rèn)為疾病緩解后再復(fù)發(fā)意味著化療并沒有殺死所有癌細(xì)胞。我們的研究表明，在某些情況下化療事實(shí)上清除了AML；未觸及的是可以觸發(fā)另一輪AML形成及最終導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)的前白血病干細(xì)胞，”Dick博士說。他預(yù)計(jì)這些研究結(jié)果將加速特異性DNMT3a靶向藥物的研發(fā)。這些研究結(jié)果也為研究人員在攜帶其他突變的AML患者，以及甚至在非血液癌癥中找到癌前病變細(xì)胞提供了動(dòng)力。Identification of pre-leukaemic haematopoietic stem cells in acute leukaemiaIn acute myeloid leukaemia (AML ), the cell of origin, nature and biological consequences of initiating lesions, and order of subsequent mutations remain poorly understood, as AML is typically diagnosed without observation of a pre-leukaemic phase. Here, highly purified haematopoietic stem cells (HSCs), progenitor and mature cell fractions from the blood of AML patients were found to contain recurrent DNMT3A mutations (DNMT3Amut) at high allele frequency, but without coincident NPM1 mutations (NPM1c) present in AML blasts. DNMT3Amut-bearing HSCs showed a multilineage repopulation advantage over non-mutated HSCs in xenografts, establishing their identity as pre-leukaemic HSCs. Pre-leukaemic HSCs were found in remission samples, indicating that they survive chemotherapy. Therefore DNMT3Amut arises early in AML evolution, probably in HSCs, leading to a clonally expanded pool of pre-leukaemic HSCs from which AML evolves. Our findings provide a paradigm for the detection and treatmen