腎臟病診治的進(jìn)展

EarlyAnemiaTreatmentinPatientswithRenalInsufficiency 腎性貧血 治療及低反應(yīng) 75 3 血小板 淋巴細(xì)胞 凝血機(jī)制 貧血 血液系統(tǒng)多種功能障礙 慢性腎功衰竭CRF 終末期腎臟病ESRD 4 促紅細(xì)胞生成素缺乏BFU ECFU E抑制紅細(xì)胞生成因子精胺PTH核酸酶干擾紅細(xì)胞生成物質(zhì)紅細(xì)胞脆性增加溶血鐵缺乏缺乏造血材料葉酸缺乏CRF限制蛋白透析中葉酸丟失鋁中毒干擾鐵代謝血量的丟失胃腸出血血透丟失采血繼發(fā)甲旁亢 PTH 1000pg ml 骨髓纖維化EPO抗體炎癥狀態(tài) 細(xì)胞因子出血 溶血藥物 腎性貧血原因 5 Hct 空氣氧量心肺功能血容量HB濃度氧親合力 EPO 腎腎血氧流耗量量 骨髓干細(xì)胞 BFU E CFU E 紅系前體細(xì)胞 合成EPO 90 CCr 20 30ml min 6 貧血與ESRD死亡率的關(guān)系 Madore18792ESRDHgb 8g dl死亡率較Hgb 11g dl高2倍Collins74598ESRD死亡危險(xiǎn)系數(shù) vsHct30 33 Hct33 36 0 90Hct27 30 1 20Hct 27 1 51Rinapie345ESRD透析前Hct 33 死亡危險(xiǎn)系數(shù)增加2 9倍 8 CRF貧血對(duì)心血管系統(tǒng)的影響 ESRD的首位死因40 心血管病33 51 腦血管病21 27 感染14 19 營(yíng)養(yǎng)不良3 11 腫瘤0 7 6 多種因素的綜合刺激 但在CVD中血流動(dòng)力學(xué)是主導(dǎo)因素 在ESRD時(shí)貧血所致的容量負(fù)荷 心血管結(jié)構(gòu) 功能等的病理生理作用是最重要的因素 RobertJ Blood 1996 9 組織纖維化鈣鹽沉積左室硬度增加心律失常血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn) 組織纖維化組織鈣化動(dòng)脈僵硬體循環(huán)高血壓動(dòng)脈粥樣硬化 代償性LVH 重構(gòu)代償性A肥厚 重構(gòu) 左室張力動(dòng)脈壁張力 動(dòng)脈內(nèi)徑 容積動(dòng)脈內(nèi)徑 容積 心作功及排血 貧血 尿毒癥 CRF貧血心血管系統(tǒng)的影響 代償及代償不良 FabienMNephrolDialTransplation1992 7 7 35 代償不良肥厚動(dòng)脈硬化 11 心臟 血管 貧血所致LVH與CRF的生存率 Foley432HDwithin1mths向心性LVH41 進(jìn)展至死亡時(shí)間38個(gè)月左室擴(kuò)張LVD28 進(jìn)展至死亡時(shí)間38個(gè)月收縮功能受損16 進(jìn)展至死亡時(shí)間19個(gè)月對(duì)照組15 無死亡病例 12 CRF貧血心血管系統(tǒng)的影響 Levin等175PreHDSCr403 207 mol LHct28 33 LVH38 9 SCr223 112 mol LHct 33 LVH22 3 Rirpei等245CRFSBP增高5mmHgLVH的危險(xiǎn)性增加3 CCr下降5ml minLVH的危險(xiǎn)性增加3 Hgb下降1g dlLVH的危險(xiǎn)性增加6 11 15 50 CCA D mm m2 1 2 5 R 0 35P 0 0001 CRF貧血心血管系統(tǒng)的影響 ESRD患者Hct與頸總動(dòng)脈內(nèi)徑相關(guān)性 Hct 12 15 50 CCA end ml mm m2 650 250 R 0 37P 0 0001 CRF貧血心血管系統(tǒng)的影響 Hct ESRD患者Hct與頸總A內(nèi)膜中層厚度相關(guān)性 450 13 6050403020100 036912151821242730 Death MIpossibility TimeRandomized LowHbgroup NormalHbgroup CRF貧血心血管系統(tǒng)的影響 Hb與死亡 首次非致死性心梗的相關(guān)性 BesarabA NEnglJMed1998 339 584 590 1233MHD 14 因素LVH與腎功能的關(guān)系 CRF貧血對(duì)心血管的影響 15 LVH EPO對(duì)心血管系統(tǒng)的影響 1233MHD IHD CHF EPOgroup681tHct30 Ctrlgroup615mHct42 Time3y 29menths End pointDeathor1stMIResult EPOgroupDeath183MI19CtrlgroupDeath150MI14 不同靶值的多中心研究 BesarabA NEnglJMed1998 339 584 590 P 0 05 16 rHuEPO糾正貧血血流動(dòng)力學(xué)參數(shù) 17 心肌受損與平均生存時(shí)間的比較 收縮功能受損38個(gè)月向心性LVH48個(gè)月左心室擴(kuò)張56個(gè)月正常超聲心動(dòng)圖 66個(gè)月 延緩病情進(jìn)展 CVD提供治療的機(jī)會(huì) 腎性貧血對(duì)心血管的影響 18 Hb g dl sCr Lowhigh EPO 1284 TeehanBetal AmJKidneyDis1991 18 50 59AustriaMCSGNephrol1992 61 399 403UKMPT EPO早期治療優(yōu)點(diǎn)多中心研究結(jié)果 dialysis 19 Hb g dl sCr Lowhigh EPO 1284 EPO早期治療優(yōu)點(diǎn)多中心研究結(jié)果 TeehanBetal AmJKidneyDis1991 18 50 59AustriaMCSGNephrol1992 61 399 403UKMPT dialysis 20 Hb g dl sCr Lowhigh EPO 1284 EPO早期治療優(yōu)點(diǎn)多中心研究結(jié)果 TeehanBetal AmJKidneyDis1991 18 50 59AustriaMCSGNephrol1992 61 399 403UKMPT dialysis 21 Hb g dl sCr Lowhigh EPO 1284 E M L TeehanBetal AmJKidneyDis1991 18 50 59AustriaMCSGNephrol1992 61 399 403UKMPT EPO早期治療優(yōu)點(diǎn)多中心研究結(jié)果 22 31貧血CRF42貧血CRF35CRF不用EPO用EPO無貧血1年內(nèi)Cr84 52 60 倍增率 Kuriyama108CRF 非透析 結(jié)論 CRF非透析患者EPO糾正貧血后腎衰進(jìn)展延緩 EPO對(duì)腎功能的影響 KurijamaP etal AmericanSocietyofNephrology 31stAnnual 23 rHuEPO對(duì)腎功能影響 117PreHD GROUP150IU kg100IU kg50IU kgplacebo 24 rEuPO對(duì)preHD腎功影響 183ESRDGFR隨時(shí)間的變化曲線 MeetingandScientificExposition October25 28 1998 25 腎性貧血治療觀念的轉(zhuǎn)變 10年前 Hgb盡可能低目前 在安全范圍內(nèi)Hgb盡可能高何時(shí)開始使用EPORiprogui 貧血癥狀 Hb3mg dlDruekeetal Hct 35 開始 26 EPO的治療方案 劑量 50 150IU kg w 中國(guó) 注射途徑 皮下或靜脈注射用藥間隔 2 3次 W大劑量EPO 12000IU W24000IU 2W EPO調(diào)整方案 增量標(biāo)準(zhǔn) 始用EPO后2 4周Hct上升8 或超過靶值 減量25 DOQI建議可以每周一次 每?jī)芍芤淮?皮下注射 三原則1 以適當(dāng)?shù)乃俣冗_(dá)到靶值 以盡早糾正貧血 2 盡量減少藥物副作用 降低并發(fā)癥的發(fā)生 3 尋求最好療效的最小劑量 降低藥物費(fèi)用 28 新紅細(xì)胞生成刺激蛋白 NESP Novelerythropoiesisstimulatingprotein NESP EPO與NESP分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 糖質(zhì)部分 EPO有3個(gè)含氮烴鏈 NESP有5個(gè)含氮烴鏈 使NESP半衰期延長(zhǎng)三倍增強(qiáng)其生物活性 唾液酸 sialicacid 部分防止促紅素在肝臟給代謝或使無效EPO含有14個(gè)唾液酸殘基 NESP有22個(gè)與體內(nèi)生物活性有關(guān) EPO EPO與NESP藥代學(xué)的比較 NESP 峰藥濃度 Mu ml 140 72 2130 55 2峰藥時(shí)間 hr 15 815 7半衰期 hrs IV8 525 3IH1848 8分布容積 ml kg 63 870 03生物利用度 37 37 EPO和NESP效價(jià)比較 EPO和NESP效價(jià)關(guān)系 NESP1 0 g Kg w相當(dāng)于EPO200U Kg W等效EPO和NESP作用下 Hb四周內(nèi)最大升幅 NESP1 99g dL EPO2 13g dL EPO和NESP療效比較 EPO和NESP治療后Hb中期反應(yīng)時(shí)間為7周 達(dá)療效高峰時(shí)間為12周 EPO和NESP常規(guī)劑量均可維持Hb穩(wěn)定在目標(biāo)值達(dá)24周 24周后使用NESP維持量可以使Hb穩(wěn)定在目標(biāo)值達(dá)48周 EPO和NESP療效比較 NESP的初次應(yīng)用劑量 0 45 0 75 g Kg WNESP的給藥途徑 皮下注射靜脈注射 NESP治療的初始劑量及給藥途徑 維持劑量 0 30 0 34 g Kg w在使用EPO和NESP使Hb達(dá)到目標(biāo)值后均可使用NESP每周或隔周一次維持量維持患者每年將減少104次注射痛苦 NESP治療的維持劑量及使用方法 開始用NESP治療后要每1 2周復(fù)查Hb值 直到Hb值穩(wěn)定和NESP用量固定為止 之后可以每4 6周復(fù)查一次 開始用NESP治療后 4周內(nèi)Hb增加小于1g dL則每周NESP用量應(yīng)增加25 Hb增加超過2g dL或Hb已超過目標(biāo)值 則每周NESP用量應(yīng)減少25 當(dāng)Hb超過14g dL即應(yīng)停藥 當(dāng)Hb 12g dL時(shí) 再給以起始劑量的25 NESP的治療目標(biāo) 11 12 dl Hct33 36 NESP的治療監(jiān)測(cè)和用量調(diào)整 NESP的常見副作用 高血壓32 周圍性水腫13 疲勞12 頭痛11 惡心11 瘙癢9 腹瀉5 EPO抵抗 定義 美國(guó) 在鐵儲(chǔ)備充足的情況下 靜脈注射EPO450IU kg w 或皮下注射300IU kg w 治療4 6個(gè)月不能達(dá)到Hct目表值 歐洲 皮下注射EPO300IU kg w 即20000IU W治療而不能達(dá)到Hct目標(biāo)值 或?yàn)榫S持Hct水平而需要用上述劑量的EPO EPO抵抗 定義 日本 血液透析患者每周給與9000IU 腹膜透析患者每周給與6000IU 而患者的Hct值仍然不能維持25 以上 中國(guó) 根據(jù)藥物臨床驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn) EPO150IU W 連續(xù)3個(gè)月 Hb和Hct仍不能達(dá)到靶值 EPO低反應(yīng) 大于正常劑量或延長(zhǎng)治療時(shí)間才出現(xiàn)反應(yīng) EPO抵抗發(fā)生率 美國(guó) EPO低抗患者約4 歐洲 EPO低抗患者約 10 日本 血液透析 EPO低抗患者約3 7 腹膜透析 EPO低抗患者約13 6 中國(guó) 估計(jì) 5 低反應(yīng) 鐵缺乏 1996年USRDS研究數(shù)據(jù)表明 美國(guó)54 患者轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低于20 其中1 4患者轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度低于10 1 4患者鐵饑餓狀態(tài)達(dá)到不能進(jìn)行正常氧化代謝的程度 缺鐵原因 失血 鐵攝取或吸收不良和供求失衡 使用EPO生血過快 鐵缺乏 鐵檢測(cè)指標(biāo)血清鐵 SI 50 160 g dl 晝夜變化20 30 總鐵結(jié)合力 TIBC 250 400 g dl 受營(yíng)養(yǎng)影響轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 TSAT SI TIBC 20 反映鐵的利用情況 血清鐵蛋白濃度 SF 100 200ng ml反映鐵儲(chǔ)存量 受感染 腫瘤 膠原病 肝病的影響 骨髓鐵染色反映細(xì)胞外鐵量 幼稚紅細(xì)胞含鐵血黃素顆粒反映細(xì)胞內(nèi)鐵量 鐵缺乏 絕對(duì)鐵缺乏 SF 100 300ng ml TSAT 20 25 原因 鐵儲(chǔ)存降低 慢性失血 紅細(xì)胞生成加速 鐵缺乏 功能鐵缺乏定義 儲(chǔ)存鐵正?；蛟黾?但鐵利用障礙 有如下指標(biāo) 鐵蛋白正?；蛟黾?TSAT 25 30 對(duì)足量EPO反應(yīng)不佳 通常靜脈補(bǔ)鐵有效 鐵缺乏 可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 sTFR 增加 反映紅細(xì)胞生成 升高可預(yù)測(cè)EPO抵抗 血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 正常值為3500ng ml 與纖維蛋白原 正常值為4g L 聯(lián)合 Beguin研究表明 如檢測(cè)結(jié)果兩個(gè)參數(shù)都低 100 患者無EPO抵抗 兩個(gè)參數(shù)都高 患者EPO抵抗發(fā)生率為71 其中一個(gè)參數(shù)高 則患者EPO抵抗發(fā)生率為33 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和纖維蛋白原 SerumTransferrinReceptor Fibrinogen Hct 30 100806040200 withresponse onelow onehighhigh high Loe low Daysoftreatment 0100200300400 64MHDTfR3500ng mlFibrinogen4g L 100 67 29 BeguinY Blood 199382 2010 2016 鐵缺乏 其他預(yù)測(cè)指標(biāo) 特別適于功能性鐵缺乏紅細(xì)胞原卟啉 ZPP ZPP150 g g網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白濃度 CHCMr 網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白含量 CHr 低色素性紅細(xì)胞 10 以上均反映鐵利用情況 是反映早期紅細(xì)胞鐵利用的敏感指標(biāo) 70MHD12月IV Fe800mg檢測(cè)指標(biāo)SI Hb RBChypohroc ZPP CRPRBChypohroc10 EPO減量23 4 低色素性紅細(xì)胞HypochromicRBC 9 105MHDEPO低反應(yīng)中7例為鐵缺乏檢測(cè)指標(biāo)SI62 18ug dlSF58 22ng mlTSAT32 8 SI40 SI 100ug dl才可口服補(bǔ)鐵SI 100ug dl但TSAT 30 功能性缺鐵 轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 TSAT 鐵的應(yīng)用 口服 硫酸亞鐵 元素鐵20 葡萄糖酸亞鐵 12 速力非 36 福乃德 力蜚能 46 丁烯二酸亞鐵 33 劑量 100 150mg d 元素鐵 靜脈鐵 右旋糖酐鐵 蔗糖鐵 葡萄糖酸亞鐵劑量 初始100mg 次 3 w 維持量200mg 次 2 w 靜脈補(bǔ)鐵計(jì)算公式 初始劑量 體重 kg Hb目標(biāo)值 Hb實(shí)測(cè)值g L 0 24 儲(chǔ)存鐵 mg 體重35kg者 Hb目標(biāo)值 150g L 儲(chǔ)存鐵 150mg系數(shù) 0 24 0 0034 0 07 1000Hb中含鐵大約0 34 血容量約占體重7 1000由g變?yōu)閙g 右旋糖酐鐵 提高血紅蛋白1g 需右旋糖酐鐵300mg 1 25mg靜脈滴注作為實(shí)驗(yàn)無反應(yīng)繼續(xù)2 100mgHD后給予共10次3 兩周后復(fù)查TSAT 0 2 SF 100 g L再10次4 如已達(dá)標(biāo) 每周一次50 100mg共10次5 停藥3個(gè)月 TSAT 0 5SF 800 g L 6 3月后TSAT 0 5 SF 800 g L再1 2 1 3前量7 如Hct TSAT SF均已達(dá)標(biāo) 25 100mg w維持 rHuEPO靜脈補(bǔ)鐵性NKF 52 CtrlR 18NR 19 65MHD 高鐵血紅蛋白血癥的對(duì)策 靜脈抗壞血酸IVAA的療效 Hb g dl KidneyInt1999 55 2477 2486 Timew 200150100500 rHuEPO IU kg w M SDTatolP 0 05 0w4w8w CtrlNRR KidneyInt1999 55 2477 2486 高鐵血紅蛋白血癥 靜脈抗壞血酸IVAA療效 IVAA后Hb水平及rHuEPO用量的變化 甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn) 機(jī)制 PTH作用于CFU E 抑制骨髓造血 PTH引起紅細(xì)胞脆性增加 PTH誘發(fā)骨髓纖維化 甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn) PTHpg ml Hct PTH對(duì)Hct增加的影響 Rilinadepe1996 N 165N 453 N 102 56 rHuEPOPTH水平對(duì)療效的影響 治療前后相比P 0 01 Hampletat1996 57 PTH水平對(duì)療效的影響 Goicoechea等選擇28例中到重度繼發(fā)性甲旁亢患者 每次透析后給予鈣三醇2 g靜脈注射 治療3個(gè)月及12個(gè)月后 患者的Hct及Hb水平顯著升高 改善貧血癥狀進(jìn)而減少EPO用量 Albitar等選擇12例血液透析6個(gè)月以上且依賴EPO治療患者為研究對(duì)象 進(jìn)行18個(gè)月的前瞻性臨床觀察 結(jié)果顯示 Alpha 25 羥維生素D3可以降低患者血清PTH值 改善患者貧血 PTH水平對(duì)療效的影響 血清生化檢查結(jié)果 EPO低反應(yīng)組血清PTH水平顯著高于正常反應(yīng)組 其它生化檢查結(jié)果兩組間無差別 骨組織形態(tài)檢查結(jié)果 EPO低反應(yīng)組在破骨細(xì)胞 骨吸收及骨髓纖維化的程度等顯著高于正常反應(yīng)組 結(jié)論 EPO治療的低反應(yīng)與繼發(fā)性甲旁亢導(dǎo)致的骨髓纖維化有關(guān) 感染 infection 炎癥 inflammation 炎癥時(shí)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能阻滯 鐵的貯存與利用障礙 炎癥時(shí) 炎癥細(xì)胞因子 如TNF IL 1 IL 6 IFN對(duì)內(nèi)源或外源性EPO均有抑制作用 炎癥時(shí) 急性時(shí)相反應(yīng)蛋白 CRP 增高 血清白蛋白下降 影響造血 炎癥 inflammation CRP是炎癥 感染 心血管疾病及惡性腫瘤等疾病時(shí)機(jī)體產(chǎn)生的一種急性時(shí)相蛋白 CRP與血液透析 腹膜透析患者的低蛋白血癥及死亡率呈顯著相關(guān) CRP是預(yù)測(cè)炎癥的敏感指標(biāo) 也是盡早發(fā)現(xiàn)EPO抵抗的標(biāo)志物 炎癥 inflammation Barany報(bào)道 用EPO治療30例透析患者34月 Hb12g dl A組CRP正常 B組CRP高 結(jié)果B組用EPO劑量高于A組 兩組其他參數(shù) PTH 鐵蛋白 鋁等 無差異 B組63 患者證實(shí)有炎癥 Gunnell臨床觀察證實(shí) 無論是HD或PD患者 CRP和鐵蛋白與EPO Hct呈正相關(guān) 而與血清白蛋白呈負(fù)相關(guān) 提示CRP是因?yàn)檠装Y而產(chǎn)生EPO抵抗的重要指標(biāo) 炎癥時(shí) 細(xì)胞因子產(chǎn)生增加 炎癥因子抑制造血干細(xì)胞的增殖 IL 6 TNF與EPO劑量呈正相關(guān) 提示抑制造血系統(tǒng) IL 12與EPO劑量呈負(fù)相關(guān) 可能影響內(nèi)源性EPO的產(chǎn)生 細(xì)胞因子與低反應(yīng) EPO劑量與細(xì)胞因子IL 12 Goicoechea M KidneyInt1998 54 1337 1343 34ESRD IL 6IFN rTNF a 造血系統(tǒng) IL 12 INF r IL 6 TNF a R 0 37P 0 0001 細(xì)胞因子與低反應(yīng) EPO劑量與細(xì)胞因子IL 12 負(fù)相關(guān) 64 250200150100500 0246810 IL 12產(chǎn)生量 pg ml rHuEPO需要量 IU kg W 34ESRD Goicoechea M KidneyInt1998 54 1337 1343 sCRPsAlbSIrHuEPO0 52 0 51 0 50sCRP 0 41 0 36sAlb0 54 sCRPsAlbSIrHuEPO0 52 0 51 0 50sCRP 0 41 0 36sAlb0 54 300250200150100500 CRP與低反應(yīng) 血清鐵白蛋白C反應(yīng)蛋白 A組B組 兩組EPO劑量比較M SDP 0 0006 BaranyP AmJKidneyDis 1997 29 565 568 鋁負(fù)荷過量或中毒 鋁可以干擾鐵的吸收 阻礙鐵的利用和運(yùn)輸 干擾血紅素合成酶功能 抑制Hb的合成 增加轉(zhuǎn)鐵蛋白與鋁結(jié)合 鋁抑制內(nèi)源EPO生成 干擾外源EPO的作用 采用去鐵胺治療鋁中毒效果好的患者 發(fā)現(xiàn)循環(huán)中EPO