從普通肝素到磺達(dá)肝癸鈉肝素類抗凝藥物研發(fā)歷程.ppt

從普通肝素到磺達(dá)肝癸鈉 肝素類抗凝藥物研發(fā)歷程 首都醫(yī)科大學(xué)同仁醫(yī)院心臟中心史旭波 Fibrin Platelets RBCs 血栓的構(gòu)成 RBCs redbloodcells 血栓是機(jī)體維護(hù)血管壁結(jié)構(gòu)完整的一種防護(hù)性反應(yīng) 正常內(nèi)皮細(xì)胞有強(qiáng)烈抑血作用 內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖 膠原 組織因子 凝血酶IIa 血小板激活 凝血酶原II ADP TXA2 凝血瀑布 血栓 纖維蛋白原 纖維蛋白 血小板聚集 PollackCV etal TheJournalofEmergencyMedicine 2008 34 4 417 428 典型血管的剪切率 動(dòng)脈血栓形成 高流速 高度依賴血小板 動(dòng)脈 TM PGI2 預(yù)防和治療動(dòng)脈系統(tǒng)血栓抗血小板 抗凝治療 靜脈系統(tǒng)血栓形成 靜脈 TM PGI2 預(yù)防和治療靜脈系統(tǒng)血栓抗凝治療為主 低流速對(duì)血小板依賴程度很低 血栓的類型 動(dòng)脈系統(tǒng)血栓形成高度依賴血小板抗血小板 抗凝治療心腔內(nèi)血栓形成對(duì)血小板依賴介入動(dòng)靜脈之間高?；颊呖鼓委煘橹?低?；颊呖寡“逯委熿o脈系統(tǒng)血栓形成對(duì)血小板依賴較低抗凝治療為主 普通肝素的發(fā)現(xiàn) 2000萬(wàn)人 年使用肝素1916年McleanTheJohnsHopkinsUniversityfat solublesubstances fromlivertissuesthatinhibitedbloodcoagulation 1918年WilliamHenryHowell 肝素的制備 Combine5 000lbs intestines 200gallonswater 10gallons氯仿 and5gallons甲苯 Holdat90 Ffor17hours Add30gallonsaceticacid 35gallonsammonia sodiumhydroxidetoadjustpH and235gallonswater Bringtoaboil thenfilter Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight thenskimoffthefat Keeppancreaticextractat100 Fforthreedays thenbringtoboil Filtersolidsandassayforheparincontent CourtesyofNeilKleiman 肝素的首次臨床應(yīng)用 1938 Dr Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitiswithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin isolatedfromanimalorgans TheconditionofDr Wright spatientimprovedintwoweeks 1960 Dr Wrightreceived素有 美國(guó)諾貝爾獎(jiǎng) 之稱的美國(guó)亞伯雷斯克獎(jiǎng)fromtheAmericanHeartAssociationforhisstudyoftheuseofanticoagulants 肝素作用機(jī)制的研究歷程 1968 73肝素通過(guò)AT發(fā)揮作用 肝素純化凝血瀑布 1976只有部分肝素分子能與AT結(jié)合 30 50 1976抗IIa活性與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān)抗Xa活性與肝素分子長(zhǎng)度無(wú)關(guān)1976低分子量肝素發(fā)明1981 82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn) XIa XIIa IXa VIIa III 抗凝血酶III AT IIa 纖維蛋白原 纖維蛋白 Xa VIIIa Va 接觸性血栓途徑 自身血栓途徑 肝素通過(guò)AT發(fā)揮抗凝作用 肝素 只有部分肝素分子能與AT結(jié)合 30 50 切碎普通肝素 UFH LMWH 高親和力結(jié)構(gòu) 物理 過(guò)濾化學(xué) 解聚酶學(xué) 肝素酶 不同長(zhǎng)度肝素分子的抗Xa與抗IIa活性 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變 Anti Xaactivity Anti IIaactivity 5 000 10 000 15 000 20 000 200 100 0 MW Acivity U mg 肝素作用機(jī)制的研究歷程 1968 73肝素通過(guò)AT發(fā)揮作用1976只有部分肝素與AT結(jié)合 30 50 1976抗IIa活性與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān)抗Xa活性與肝素分子長(zhǎng)度無(wú)關(guān)1976低分子量肝素發(fā)明 85年 95年 1981 82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn) 低分子肝素的制備方法 低分子肝素制備方法速避凝亞硝酸解聚法達(dá)特肝素亞硝酸解聚法依諾肝素芐基化后進(jìn)行堿解聚Ardeparin Normiflo 過(guò)氧化解聚法Tinzaparin Innohep 使用肝素酶進(jìn)行酶法解聚 普通肝素 低分子肝素抗Xa與抗IIa活性 普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性 低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性 肝素作用機(jī)制的研究歷程 1968 73肝素通過(guò)AT發(fā)揮作用1976肝素只有部分與AT結(jié)合 30 50 1976抗IIa活性與肝素分子長(zhǎng)度有關(guān)抗Xa活性與肝素分子長(zhǎng)度無(wú)關(guān)1976低分子量肝素發(fā)明 85年95年 1981 82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn) 特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn) 六糖 五糖 八糖 人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列 1983 8475個(gè)步驟人工合成戊糖 人工改建的戊糖序列 磺達(dá)肝癸鈉 1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年開始臨床研究 肝素 磺達(dá)肝癸鈉抗Xa與抗IIa活性 普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa與IIa活性 戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性 肝素 低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉 普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉蛋白 內(nèi)皮細(xì)胞 巨噬細(xì)胞高低無(wú)生物利用度 SC 15 30 90 100 激活血小板強(qiáng)弱無(wú)血小板4因子中和強(qiáng)弱無(wú)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 HIT 1 0 1 0 監(jiān)測(cè)抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要骨質(zhì)疏松癥高低無(wú)清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮 腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮 腎臟腎臟半衰期 SC 2h3 5h17h根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要魚精蛋白中和可以部分不可以 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 HIT 的作用機(jī)理 免疫球蛋白G抗體 IgG 肝素 血小板因子4 PF4 WarkentinT HITLessonslearned JournalofPathophysiologyofHaemostasisandThrombosis 2006 1 2 50 7 免疫復(fù)合物與血小板Fc受體結(jié)合 血小板減少癥血栓 免疫復(fù)合物 PF4 肝素 IgG 血小板激活血小板聚集凝血系統(tǒng)激活 肝素 低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉 普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉蛋白 內(nèi)皮細(xì)胞 巨噬細(xì)胞高低無(wú)生物利用度 SC 15 30 90 100 激活血小板強(qiáng)弱無(wú)血小板4因子中和強(qiáng)弱無(wú)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 HIT 1 0 1 0 監(jiān)測(cè)抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要骨質(zhì)疏松癥高低無(wú)清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮 腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮 腎臟腎臟半衰期 SC 2h3 5h17h魚精蛋白中和可以部分不可以 Lormeau74 1474 7 在治療劑量 磺達(dá)肝癸鈉濃度與抑制凝血酶產(chǎn)生率呈線性相關(guān) 在更高濃度時(shí) 磺達(dá)肝癸鈉的抗凝作用呈 飽和效應(yīng) 這可能和體內(nèi)ATIII得到充分利用有關(guān) 磺達(dá)肝癸鈉濃度 g mL 抑制凝血酶產(chǎn)生率 治療劑量范圍 磺達(dá)肝癸鈉的抗凝作用治療窗口寬 肝素 低分子肝素 磺達(dá)肝癸鈉 普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉蛋白 內(nèi)皮細(xì)胞 巨噬細(xì)胞高低無(wú)生物利用度 SC 15 30 90 100 激活血小板強(qiáng)弱無(wú)血小板4因子中和強(qiáng)弱無(wú)肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 HIT 1 0 1 0 監(jiān)測(cè)抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要骨質(zhì)疏松癥高低無(wú)清除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮 腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮 腎臟腎臟半衰期 SC 2h3 5h17h魚精蛋白中和可以部分不可以 磺達(dá)肝癸鈉的臨床循證過(guò)程 治療VTE 治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE DVTMATISSE PE 預(yù)防VTE 骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內(nèi)科患者ARTEMIS腹部手術(shù)PEGASUSAPOLLO 治療ACS 治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6 50000例患者 Ephesus試驗(yàn)N 1817 Pentathlon2000試驗(yàn)N 1584 Penthifra試驗(yàn)N 1250 Pentamaks試驗(yàn)N 724 總的比值比下降 比值比下降百分比 磺達(dá)肝癸鈉更好 依諾肝素更好 100 80 60 40 20 20 0 40 60 80 100 58 5 28 1 61 6 63 1 55 3 P 0 000000000000000001 近端深靜脈血栓總的比值比下降 57 4 可信限 72 3 35 6 磺達(dá)肝癸鈉與依諾肝素在預(yù)防深靜脈血栓時(shí)總體療效的比較 薈萃分析 Turpieet al ArchInternMed2002 162 1833 40 磺達(dá)肝癸鈉顯著減少骨科大手術(shù)后DVT PE的發(fā)生 使用安卓的患者癥狀性DVT PE的發(fā)生率顯著低于其它藥物觀察到的出血發(fā)生率 安卓1 5 LMWH1 5 p NS UFH4 2 p 0 05 觀察到的住院病人全因死亡率 安卓為0 6 顯著低于LMWH1 1 p 0 001 和UFH2 2 p 0 001 ShorrAF etal ThrombRes2007 212 17 24 與所有其它對(duì)照藥物相比p 0 0001 大樣本觀察性隊(duì)列研究 03 05509家醫(yī)院14萬(wàn)例 n 12 532 n 16 109 n 97 827 n 18 338 磺達(dá)肝癸鈉的臨床下循證過(guò)程 治療VTE 治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE DVTMATISSE PE 預(yù)防VTE 骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內(nèi)科患者ARTEMIS腹部手術(shù)PEGASUSAPOLLO 治療ACS 治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6 50000例患者 R 5daysIVUFH aPTT1 5 2 5 OAC INR2 3 90 7days 5days7 5 mgfondaparinux SC OAC INR2 3 PatientswithPE DVT Open label 5daysSCenoxaparin 1mg kgbid OAC INR2 3 R Double blind PatientswithDVT PrimaryEfficacyOutcome 3months FatalPE unexplaineddeathRecurrentsymptomaticnonfatalPEorDVT PrincipalSafetyOutcome initialtreatment MajorbleedClinicallyrelevantnonmajorbleed 5mgifbodyweight100kg MATISSE系列試驗(yàn)設(shè)計(jì) 主要療效終點(diǎn) 1 TheMatisseInvestigators NEnglJMed 2003 349 1695 1702 2 TheMatisseInvestigators AnnofInternMed June1 2004 MATISSEDVT2 Fondaparinux LMWH 1 2 1 1 3 0 2 6 0 2 4 6 8 3 7 安全性終點(diǎn) Majorbleed Clinicallyrelevantnonmajorbleed Fondaparinux UFH MATISSEPE1 1 1 1 3 5 2 3 2 0 2 4 6 8 4 5 6 3 1 TheMatisseInvestigators NEnglJMed 2003 349 1695 1702 2 TheMatisseInvestigators AnnofInternMed June1 2004 結(jié)論 FondaparinuxisatleastaseffectiveandequallysafeasUFHfortheinitialtreatmentofPEandasLMWHfortheinitialtreatmentofDVTThefondaparinuxregimenisaonce dailySCinjectionwithoutbodyweightadaptationWillallowforsimplifiedtreatmentathome 磺達(dá)肝癸鈉臨床循證過(guò)程 治療VTE 治療DVT和PEREMBRANDTMATISSE DVTMATISSE PE 預(yù)防VTE 骨科大手術(shù)PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS內(nèi)科患者ARTEMIS腹部手術(shù)PEGASUSAPOLLO 治療ACS 治療NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6 50000例患者 NSTEACS患者 胸部不適 24h 至少符合下列3項(xiàng)中的2項(xiàng) 年齡 60歲 ST段 心肌壞死標(biāo)志物 磺達(dá)肝癸鈉 OASIS5研究設(shè)計(jì) 隨機(jī) 雙盲 阿司匹林 氯吡格雷 GPIIb IIIa抑制劑 根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管 PCI計(jì)劃 隨機(jī)分組 依諾肝素 1mg kgsc每日2次 主要終點(diǎn) 療效 第9天死亡 MI 難治性心肌缺血 RI 安全性 第9天嚴(yán)重出血 風(fēng)險(xiǎn)獲益 第9天死亡 MI 難治性心肌缺血 嚴(yán)重出血 次要終點(diǎn) 在30天和6個(gè)月分別觀察上面每一組分 假設(shè) 首先檢驗(yàn)非劣效性 然后檢驗(yàn)優(yōu)效性 結(jié)果 PCI 6h 不加用UFH PCI 6h IVUFH 同時(shí)用IIb IIIa抑制劑65U kg 不用IIb IIIa抑制劑100U kg PCI 6h IV磺達(dá)肝癸鈉2 5mg 不用IIb IIIa抑制劑 沒(méi)用應(yīng)用IIb IIIa抑制劑 PCI 6h IV磺達(dá)肝癸鈉2 5mg同時(shí)用 以及5 0mg不用IIb IIIa抑制劑 排除 年齡 21歲 存在任何依諾肝素禁忌 出血性卒中 12月 肌酐 3mg dL 265 umol L N 20 078 2 5mgsc每日1次 死亡 心梗 頑固性缺血 第9天 天數(shù) 累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比 0 0 0 01 0 02 0 03 0 04 0 05 0 06 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 依諾肝素 磺達(dá)肝癸鈉 風(fēng)險(xiǎn)比1 0195 CI0 90 1 13 嚴(yán)重出血 第9天 天數(shù) 累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比 0 0 0 01 0 02 0 03 0 04 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 風(fēng)險(xiǎn)比0 5395 CI0 45 0 62p 0 00001 依諾肝素 磺達(dá)肝癸鈉 出血發(fā)生率 第9天 嚴(yán)重出血 第30天 天數(shù) 累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比 0 0 0 01 0 02 0 03 0 04 0 05 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 風(fēng)險(xiǎn)比0 6395 CI0 55 0 73p 0 00001 依諾肝素 磺達(dá)肝癸鈉 死亡 第30天 天數(shù) 累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比 0 0 0 01 0 02 0 03 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 風(fēng)險(xiǎn)比0 8395 CI0 71 0 97p 0 022 依諾肝素 磺達(dá)肝素 6個(gè)月時(shí)的死亡 天數(shù) 累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比 0 0 0 02 0 04 0 06 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 風(fēng)險(xiǎn)比0 8995 CI0 79 0 99p 0 037 依諾肝素 磺達(dá)肝癸鈉 死亡或心梗 6個(gè)月 天數(shù) 累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比 0 0 0 02 0 04 0 06 0 08 0 10 0 12 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 風(fēng)險(xiǎn)比0 9195 CI0 84 0 99p 0 036 依諾肝素 磺達(dá)肝癸鈉 OASIS5研究顯示9天時(shí)出血率較低能夠轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期死亡率下降 180天時(shí)死亡例數(shù) OASIS5Investigators NEnglJMed2006 研究期間接受PCI手術(shù)并發(fā)癥 OASIS8 Objective comparethesafetyoftwodifferentdoseregimensofUFHduringaPCIprocedureinpatientswithUA NSTEMIwhohavebeeninitiallytreatedwithfondaparinuxEndpointsCompositeofmajorbleeding minorbleedingormajorvascularaccesssitecomplicationsCompositeofmajorbleedingwithdeath MIortargetvesselrevascularisationDesign FondatreatedpatientswillreceiveoneoftwoUFHdosesatleast1minpriortoPCIStandarddoseUFH Experimental85U kgboluswithadditionalbolus 2 000U 4 000U ifneededLowDoseUFH Experimental 50U kgbolusTimelineEstimatedEnrollment 4000StudyStartDate February2009EstimatedStudyCompletionDate January2010 OASIS 5結(jié)論 與依諾