HIV發(fā)病機理專題知識醫(yī)學(xué)課件

HIV發(fā)病機理專題知識HIV發(fā)病機理專題知識第1頁關(guān)鍵內(nèi)容HIV感染與艾滋病-歷史回顧HIV感染造成艾滋病機制研究艾滋病防制新進展Ⅰ型干擾素Ⅰ型干擾素在HIV感染中作用HIV發(fā)病機理專題知識第2頁HIV感染和艾滋病HIV發(fā)病機理專題知識第3頁艾滋病流行情況及其危害HIV發(fā)病機理專題知識第4頁1981-發(fā)覺艾滋病HIV發(fā)病機理專題知識第5頁人免疫缺點病毒（HIV）發(fā)覺LucMontagnierFran?oiseBarré-SinoussiRobertGalloLymphadenopathyassociatedvirus(LAV)humanT-cellleukemiavirusIII(HTLVIII)LAVHTLVIIIHTLVIIIHIV發(fā)病機理專題知識第6頁HTLVIII與LAV序列不一樣HIV發(fā)病機理專題知識第7頁HTLVIII與LAV序列不一樣HIV發(fā)病機理專題知識第8頁HTLVIII與LAV序列高度相同HIV發(fā)病機理專題知識第9頁HTLVIII起源于LAV污染RobertGallo認可HIV發(fā)病機理專題知識第10頁更多數(shù)據(jù)認為HLTVIII與LAV高度同源HIV發(fā)病機理專題知識第11頁U.S.ANDFRANCEENDRIFTONAIDSByLAWRENCEK.ALTMAN,SpecialtotheNewYorkTimes

Published:April01,19871987年3月（網(wǎng)絡(luò)圖片,沒把握是否當(dāng)初場景）HIV發(fā)病機理專題知識第12頁諾貝爾獎-生理與醫(yī)學(xué)LucMontagnierFran?oiseBarré-SinoussiRobertGalloHaraldzurHausenHIV發(fā)病機理專題知識第13頁Humanimmunodeficiencyvirus（HIV）HIV發(fā)病機理專題知識第14頁Humanimmunodeficiencyvirus（HIV）HIV發(fā)病機理專題知識第15頁HIV病毒基因和蛋白HIV發(fā)病機理專題知識第16頁HIV受體和共受體CCR5CXCR4(coreceptor)HIV發(fā)病機理專題知識第17頁TCellsB

cellsDendriticcellsNaturalkillercellsMonocytes\MacrophagesGranulocytesBoneMarrowThymusCD8+TcellsCD4+Tcells人免疫細胞發(fā)育和分化HIV發(fā)病機理專題知識第18頁共受體轉(zhuǎn)換-CCR5andCXCR4CCR5EarlyvirusLowpathogenicCXCR4LatevirusHighpathogenicHIV發(fā)病機理專題知識第19頁HIVCXCR4-原因還是結(jié)果AIDScoulddevelopwithoutCXCR4virusCCR532patientLowfrequencyofCXCR4evolutionCCR5antagonisttreatment

Disappearanceandre-emergingofCCR5virus

HIV發(fā)病機理專題知識第20頁抗HIV藥品及其作用靶點HIV發(fā)病機理專題知識第21頁臨床上使用抗病毒藥品DrugClassGenericName(Acronym)NRTIsAbacavir(ABC),Didanosine(ddl)Emtricitabine(FTC),Lamivudine(3TC)Stavudine(d4T),TenofovirDF(TDF)Zidovudine(ZDV,AZT)

NNRTIsDelavirdine(DLV),Efavirenz(EFV)Etravirine(ETR),Nevirapine(NVP)Rilpivirine(RPV)ProteaseInhibitorsAtazanavir(ATV),Darunavir(DRV)Fosamprenavir(FPV),Indinavir(IDV)Nelfinavir(NFV),Ritonavir(RTV)Saquinavir(SQV),Tipranavir(TPV)FusioninhibitorsEnfuvirtide(T-20)IntegraseRaltegravir(RAL)Elvitegravir(EVG)Dolutegravir(DTG)CCR5inhibitorsMaraviroc(MVC)HIV發(fā)病機理專題知識第22頁HIV診療現(xiàn)實狀況和未來VirologicresponderImmuneresponder(Functional)Cure100806040200%oftotalHIV發(fā)病機理專題知識第23頁HIV干預(yù)目標HIV發(fā)病機理專題知識第24頁HIV干預(yù)長久目標HIV發(fā)病機理專題知識第25頁HIV感染造成艾滋病機制HIV發(fā)病機理專題知識第26頁HIVinfectionandAIDSHIV發(fā)病機理專題知識第27頁HIV感染造成艾滋病機制AIDSHIV發(fā)病機理專題知識第28頁HIVinfectioncauseAIDS!ThaboMbekiIn,SouthAfrica'sPresidentThaboMbekiinvitedseveralHIV/AIDSdenialiststojoinhisPresidentialAIDSAdvisoryPane。。。。。。ThaboMbeki'sdenialistpoliciesledtotheearlydeathsofmorethan330,000SouthAfricansPeterH.DuesbergHIV發(fā)病機理專題知識第29頁研究對象、手段和相關(guān)性臨床隊列依據(jù)疾病進展分期診療前后各項指標改變動物模型體外試驗細胞培養(yǎng),生化試驗非人靈長類人源化小鼠相關(guān)性難度292390HIV發(fā)病機理專題知識第30頁HIV感染者發(fā)病速度Longtermnon-progressorElitecontroller精英控制者NomalprogressorRapidprogressor長久不進展者進展者快速進展者HIV發(fā)病機理專題知識第31頁臨床診療與機制探究抗HIV藥品抑制免疫活化藥品HIV發(fā)病機理專題知識第32頁HIV感染動物模型SIV\SHIVHIVFIVHIV發(fā)病機理專題知識第33頁HumanizedmiceWhat?Why?How?MicewithhumanimmunesystemHIV發(fā)病機理專題知識第34頁HistoryofhumanizedmiceNudeSCIDNOD/SCIDNSGRag2-/-1988

199519661983199219981995C

-/-NKTT,BT,BT,BNK,MΦ

HSC

DKOHSCNSGNOD/SCID/C

-/-(NSG)Rag2-/-/C-/-(DKO)Adaptedfrom(ShultzLDetal.NatRevImmunol..7:118-30.)huPBMChuHSCThy/livSCIDHSCNODSCIDT,BNKT,BNK,(MΦ)

DKONewbornmiceHIV發(fā)病機理專題知識第35頁Humanizedmice8-12weeksHSCNewbornmiceBloodhumancellsHumancellsinLymphoidorgansNOT,BorNKcellsHIV發(fā)病機理專題知識第36頁1.Normalmice3.DKO2.humanized123123123SpleenThymusLymphnodesLymphoidorgansinhumanizedmiceHIV發(fā)病機理專題知識第37頁HumanimmunecellsinhuMice2.91.2mDCpDCDCCD11CCD1230.4MonoCD14MΦCD461CD4THTCTLCD8CD4/CD8T6116CD19BTT/B

CD3HumanCD45MouseCD45HIV發(fā)病機理專題知識第38頁HIVinfectionofhumanizedmiceThymusSpleenLymphNodeBMIHC（HIV-P24

antigen）PlasmaViralloadHIV發(fā)病機理專題知識第39頁

HIVinfectionresultedinCD4+TcelllossHIV發(fā)病機理專題知識第40頁Anti-viraldrugsprotectCD4cellsNoARTLymphnodes

CD4/CD8ratioNoARTSpleen

CD4/CD8ratio3TC&Stavudine“”p<0.05HIV發(fā)病機理專題知識第41頁HumanizedmicefordevelopmentofnovelHIVtherapies廣譜中和性抗體、基因診療、致病機理不可替換性,HIV,notSIVorSHIV體積小優(yōu)勢:遺傳背景均一成本低？HIV發(fā)病機理專題知識第42頁HIV直接感染假說HIV發(fā)病機理專題知識第43頁直接感染？臨床數(shù)據(jù)1、病人體內(nèi)大多數(shù)死亡CD4細胞未被感染2、不表示CD4細胞也表現(xiàn)為功效異常HIV發(fā)病機理專題知識第44頁直接感染？PigtailedmacaqueAfricangreenmonkeyCynomolgusmonkeyRhesusmacaqueSootymangabeymandrillHIV發(fā)病機理專題知識第45頁直接感染？FIV受體不是CD4HIV發(fā)病機理專題知識第46頁HIV感染造成免疫缺點機制還不清楚以CD4T細胞降低為代表免疫缺點非特異性免疫活化HLADR+CD38+HIV感染造成非特異性免疫“活化”,從而造成以CD4免疫缺點為代表系統(tǒng)免疫缺點,最終造成艾滋病發(fā)生。HIV發(fā)病機理專題知識第47頁艾滋病防治新理念、新技術(shù)和未來發(fā)展方向HIV發(fā)病機理專題知識第48頁早診療優(yōu)勢顯著CD4<200→CD4<350→AsearlyaspossibleDrugresistantstrains:DevelopmentofmoredrugsBenefitofearlytreatment:HIVinfectionisaslowdisease衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)三個90%HIV發(fā)病機理專題知識第49頁Intensiveantiretroviraltherapyforthefirst18monthsnolongerneedsmedicationsandshowsnosignsofHIV

PediatricHIVspecialistDr.HannahGayUniversityofMississippiMedicalCenter

TheMississippiChild

早診療和功效性治愈HIV發(fā)病機理專題知識第50頁儲藏庫清除-誘殺（ShockandKill）HIV發(fā)病機理專題知識第51頁骨髓移植與艾滋病治愈GeroHütterTimothyRayBrown)HIV發(fā)病機理專題知識第52頁基因診療-CCR5敲除HIV發(fā)病機理專題知識第53頁骨髓移植與艾滋病治愈ShiftofHIVTropisminStem-CellTransplantationwithCCR5Delta32MutationHIV發(fā)病機理專題知識第54頁骨髓移植與艾滋病治愈1234567NEnglJMed.Dec18;371(25):2437-8.HütterG.MoreonshiftofHIVtropisminstem-celltransplantationwithCCR5delta32/delta32mutation.HIV發(fā)病機理專題知識第55頁廣譜中和性抗體HIV發(fā)病機理專題知識第56頁抗體FC端與免疫反應(yīng)HIV發(fā)病機理專題知識第57頁廣譜中和性抗體與免疫反應(yīng)Cell()158(5),989-99.HIV發(fā)病機理專題知識第58頁廣譜中和性抗體臨床結(jié)果HIV-1therapywithmonoclonalantibody3BNC117elicitshostimmuneresponsesagainstHIV-1.Science.May20;352(6288):997-1001.EnhancedclearanceofHIV-1-infectedcellsbybroadlyneutralizingantibodiesagainstHIV-1invivo.Science.May20;352(6288):1001-4.HIV-1antibody3BNC117suppressesviralreboundinhumansduringtreatmentinterruption.Nature.Jul28;535(7613):556-60.HIV發(fā)病機理專題知識第59頁HIVVaccineRV144trail:Thailand(-)p=0.08Vaccine:Priminginjectionsofarecombinantcanarypoxvectorvaccine(ALVAC-HIV[vCP1521])plustwoboosterinjectionsofarecombinantglycoprotein120subunitvaccine(AIDSVAXB/E).Result:Cautiousoptimism125ofthe16,402participantscontractedHIVthroughbehaviorunrelatedtotheirstudyparticipation.Ofthose125,74infectedpersonshadreceivedplaceboand51hadreceivedthevaccine.NEnglJMed.Dec3;361(23):2209-20HIV發(fā)病機理專題知識第60頁抗原模擬HIV發(fā)病機理專題知識第61頁抗原模擬HIV發(fā)病機理專題知識第62頁HIV感染致病機理HIV-1QuiescentTcellsActivatedTcellsDiedTcellsHIV發(fā)病機理專題知識第63頁藥物適應(yīng)癥臨床實驗#臨床階段靶點主持單位起止時間Losartan氯沙坦高血壓NCT02049307NCT018529422AGTR2抑制劑UniversityofMinnesota;

NIAID;

MSD2014-2018Dipyridamole雙嘧達莫抗凝血NCT021217562PPDE5抑制劑SharonRiddler;

NIAID2014-2017Aspirin阿司匹林抗凝血NCT020816382COX-2抑制劑NIAID2013-2019Clopidogrel氯吡格雷抗凝血NCT025594142P2Y12抑制劑NYU醫(yī)學(xué)院2015-2017Rapamycin雷帕霉素移植排斥NCT024407892mTOR抑制劑AIDSClinicalTrialsGroupNIAID2015-2018Teduglutide替度魯肽腸炎NCT024313252GLP-2類似物MassachusettsGeneralHospital2015-2019Ruxolitinib魯索利替尼骨髓纖維化NCT024756552JAK1&JAK2抑制劑2015-2018Metformin二甲雙胍糖尿病NCT026593061腺苷酸環(huán)化酶抑制劑McGillUniversity2016-2018Canakinumab卡那單抗CAPS綜合癥NCT022729462IL-1βUCSF2015-2018Vorapaxar心梗NCT023947302PAR-1抑制劑KirbyInstituteNIAID；MSD2015-2017提升“免疫不應(yīng)答患者”免疫重建水平臨床研究HIV發(fā)病機理專題知識第64頁免疫診療HIV發(fā)病機理專題知識第65頁免疫診療HIV發(fā)病機理專題知識第66頁Science.Oct14;354(6309):197-202.HIV發(fā)病機理專題知識第67頁Ⅰ型干擾素HIV發(fā)病機理專題知識第68頁干擾素發(fā)覺1921-19671924-JeanLindenmannAlickIsaacsHIV發(fā)病機理專題知識第69頁干擾素分類Ⅰ型干擾素Ⅱ型干擾素Ⅲ型干擾素IFN-IFN-IFN-α(12),,,,HIV發(fā)病機理專題知識第70頁干擾素受體IFN-HIV發(fā)病機理專題知識第71頁復(fù)雜干擾素信號通路HIV發(fā)病機理專題知識第72頁pDCs是天然干擾素產(chǎn)生細胞HIV發(fā)病機理專題知識第73頁干擾素作用-細胞水平抗病毒抑制細胞生長誘導(dǎo)細胞凋亡HIV發(fā)病機理專題知識第74頁Ⅰ型干擾素與艾滋病HIV發(fā)病機理專題知識第75頁干擾素在體外抑制HIV復(fù)制J.Virol.1994,68(11):7559.HIV發(fā)病機理專題知識第76頁干擾素在體內(nèi)不能連續(xù)抑制SIV復(fù)制Blood.Jun14;119(24):5750-7.HIV發(fā)病機理專題知識第77頁干擾素對HIV抑制作用含有亞型特異性HIV發(fā)病機理專題知識第78頁干擾素阻斷和SIV感染Nature()511(7511),601-5.HIV發(fā)病機理專題知識第79頁干擾素診療艾滋病1.不能有效抑制病毒輔助2.造成CD4細胞降低HIV發(fā)病機理專題知識第80頁干擾素在體內(nèi)抑制HIV復(fù)制TheJournalofInfectiousDiseases;201(11):1686–1696HIV發(fā)病機理專題知識第81頁干擾素免疫病理作用HIV發(fā)病機理專題知識第82頁AcquiredImmunodeficiency？I型干擾素的異常表達？HIV發(fā)病機理專題知識第83頁pDCactivationandHIVpathogenesisCD4pDCactivationCD4pDCactivationFemaleMaleMeier,A.etal.,NatMed..15,955.HIV發(fā)病機