藥物性腎損害的防治措施

藥物性腎損害及其防治策略,【主要內容】,藥物性腎損害的概述藥物性腎損害的分類藥物性腎損害的機制藥物性腎損害的診斷藥物性腎損害的主要表現(xiàn)類型藥物性腎損害的防治策略免疫抑制劑與腎損害,【藥物性腎損害的概述】,藥物性腎損害多由西藥引起，但是中藥也能發(fā)生；腎損害部位主要為腎小管或（和）腎間質，但也有少數(shù)僅損害腎小球或（和）腎血管；多數(shù)藥物腎損害造成急性腎臟病變，誘發(fā)AKI / ARF，但是少數(shù)也可導致CKD，并最終進入慢性腎衰竭。,藥物腎損害發(fā)生率并不低，在醫(yī)院獲得性急性腎損害（AKI）病例中約占8-60%；在重癥監(jiān)護病房急性腎衰竭（ARF）病例中約占19-25%；在慢性腎臟?。–KD）基礎上發(fā)生ARF的病例中約占35%。,1. Dtug-induced acute kidney injury. Curr Opin Ctit Care. 20052. An overview of drug-induced acute kidney injury. Crit Care Med,20083. Acute renal fiilure in chronic kidney disease clinical and pathological analysis of 104 cases. Clip Nep6roL 2005,【藥物性腎損害的分類】,從前，抗生素、造影劑及非甾體類抗炎藥（NSIDA）是導致醫(yī)院獲得性ARF的前3位藥物。但是近來情況已有改變，據(jù)西方國家資料，抗生素所致ARF已明顯減少，而NSIDA、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、免疫抑制劑、化療藥物及抗病毒藥物所致ARF卻在增加。,Acute kidney injury: changing lexicography, definitions, and epidemiology. Kidney Int. 2007,【藥物性腎損害的機制】,1. 直接腎毒性藥物本身或其代謝產物經腎臟排出時產生的直接毒性作用是藥物導致腎損害的最主要機制。此類損害最易發(fā)生于代謝活躍且藥物易蓄積的腎小管處，損害細胞膜，改變膜的通透性和離子傳輸功能，或破壞胞漿線粒體、抑制酶活性，損害溶酶體和蛋白的合成，損害程度與藥物的劑量和療程有關。如氨基糖苷類、順鉑、造影劑、重金屬（銅、汞等）及含馬兜鈴酸中藥（關木通、廣防已）。,2. 血流動力學影響藥物可以通過引起全身血容量降低或作用于腎血管而導致腎臟血流量減少、腎小球濾過率降低，造成腎臟損害。青霉素、利尿劑等引起的過敏性休克、脫水或彌漫性血管內凝血等；非甾體抗炎藥物（NSAIDs）抑制有舒張腎血管功能的前列腺素生成；ACEI、ARB阻斷血管緊張素效應，使出球小動脈擴張，導致腎小球濾過率下降。,3. 腎內和腎外梗阻藥物或其代謝產物和病理作用產物可能導致腎內和腎外梗阻性病變，造成腎損害?；前奉愃幬?、甲氨蝶吟（ MTX）會在腎小管內析出結晶；血漿代用品（右旋糖酐、羥乙基淀粉等）以原形自腎臟排泄，在少尿狀況下使用可能淤積并阻塞腎小管。使用二甲麥角新堿可能引起腹膜后纖維化，導致輸尿管阻塞，造成腎外梗阻。,4. 腎小管上皮細胞表型轉化在一定的藥物或毒物的刺激下，腎小管上皮細胞可轉變?yōu)榧〕衫w維細胞，引起細胞表型轉化稱為“轉分化” 。實驗證實，馬兜鈴酸可致腎小管上皮細胞轉分化。,5. 免疫反應作為半抗原，藥物進入機體后可能引發(fā)超敏反應；也可能形成抗原-抗體復合物沉積于腎小球基底膜及血管，引起腎小球腎炎、間質性腎炎、膜性腎病，導致腎損害。此類損害與藥物的劑量無關。,6. 代謝紊亂利尿劑等藥物引起的水電解質紊亂；抗腫瘤藥物引起的腫瘤細胞溶解綜合征致血尿酸和血鈣水平增加；糖皮質激素引起的糖和蛋白質代謝紊亂等；上述代謝紊亂因素均可能導致腎損害。,【藥物性腎損害的診斷】,有長期服用有腎毒性的藥物史；可急性起病，用藥后出現(xiàn)一過性血尿，無癥狀的腎功能異常易被忽視而致ARF，也可表現(xiàn)肝、腎和心血管等多系統(tǒng)損害表現(xiàn)；可有蛋白尿、尿中紅細胞、白細胞和管型，嚴重時可出現(xiàn)少尿或無尿、尿比重及尿滲透壓降低、腎功能異常；內生肌酐清除率、氨基葡萄糖苷酶和腎臟損傷分子-1等異常有助于早期確診。,【藥物性腎損害的主要表現(xiàn)類型】,急性腎衰竭（acute renal failure，ARF）最常見的原因為急性腎小管壞死（ATN）。藥物可通過直接腎毒性引起ATN，病理上以近曲小管損害（壞死及凋亡）和間質水腫為主。藥物還可通過引起腎小球濾過率降低而造成腎前性ARF、阻塞腎小管，造成梗阻性ARF，臨床表現(xiàn)為少尿型或無尿型，血肌酐和尿素氮水平迅速升高、腎小球濾過率下降、尿比重和尿滲透壓降低，可伴有代謝性酸中毒及電解質紊亂。,急性間質性腎炎（AIN）藥物可通過免疫反應引起AIN，病理表現(xiàn)為腎間質廣泛淋巴一單核細胞浸潤，亦可有嗜酸和嗜堿粒細胞浸潤。臨床表現(xiàn)：全身過敏反應，主要是藥物熱、藥疹、血嗜酸性粒細胞增多、淋巴結腫大等；腎臟表現(xiàn)：出現(xiàn)程度不一的蛋白尿、血尿、白細胞尿、嗜酸細胞尿，若近曲小管受損還可出現(xiàn)尿糖、腎小管性蛋白尿、腎功減退直至腎衰竭。,腎炎綜合征 / 腎病綜合征主要累及腎小球，病理表現(xiàn)為微小病變腎病、局灶性節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病或急進型腎小球腎炎；臨床上表現(xiàn)出蛋白尿、血尿、血壓升高和水腫，長病程中可發(fā)展至CRF。,腎小管功能損害電解質紊亂（如低鉀血癥、低鈉血癥、低鎂血癥等）；尿異常（如Fanconi綜合征、腎性尿崩癥）；腎小管性酸中毒等。,慢性腎衰竭（CRF）病理表現(xiàn)為腎間質纖維化、腎小管萎縮和局灶性淋巴-單核細胞浸潤，嚴重者可伴有局灶性或完全性腎小球硬化。CRF的臨床表現(xiàn)常缺乏特異性，往往在實驗室檢查時才被發(fā)現(xiàn)，其中30%左右為腎乳頭壞死。,其他腎血管損害、狼瘡樣改變等。,【藥物性腎損害的防治措施】,避免和糾正各種危險因素，包括：老年人、腎功能不全、心力衰竭、糖尿病、過敏以及各種可能引起腎灌注不足（如脫水、休克）的因素等。熟悉藥物的代謝特點和藥代動力學變化特點。選擇療效好、腎毒性作用小的藥物。對腎臟有損害藥物，要掌握用藥方法、劑量、療程。針對藥物性腎損害不同類型，進行對癥處理和病因治療；過敏性急性間質腎炎可用激素治療。,對某些藥物可進行藥物濃度監(jiān)測并根據(jù)結果調整用藥劑劑量（CsA、FK506 等）。由藥物引起急慢性腎功能衰竭及其并發(fā)癥，要積極進行綜合治療或搶救，必要時進行透析。水化和堿化尿液（將尿液 pH 提高至7.5）。適當使用預防藥物：如 N-乙酰半胱氨酸有利于預防造影劑腎??；硫代硫酸鈉和還原型谷胱甘肽可防治順鉑和造影劑引起的腎損害；美司那能夠有效預防CTX的泌尿系統(tǒng)毒性。,【免疫抑制劑與腎損害】,屬于鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNIs）。CsA腎毒性的腎活檢發(fā)生率為19.7%，分急、慢性兩類。急性腎損傷：病理生理為腎血流量減少（選擇性收縮入球小動脈）。病變呈可逆性，可隨藥物濃度降低或停用、腎血流動力學紊亂改善而恢復。慢性腎損害：長期使用導致的反復持續(xù)的腎內微動脈收縮、血管內皮細胞損害、促進腎間質纖維化。主要表現(xiàn)為腎小管、微動脈間質病變。其損害程度有個體差異，需檢測體內血藥濃度。,環(huán)孢素（CsA）與腎損害,環(huán)孢素（CsA）導致不可逆的慢性腎臟纖維化，其腎小球病理改變表現(xiàn)為：血栓性微血管病引起的嚴重的血管和腎小球損害；局灶性節(jié)段性腎小球硬化；腎小球缺血。其腎小管的病理改變表現(xiàn)為：腎小管空泡變性；腎小管壞死；腎小管微小鈣化；遠端小管毛細血管充血。其腎小管-間質病變的表現(xiàn)：常出現(xiàn)腎皮質區(qū)不規(guī)則的灶狀或帶狀的小管萎縮，伴有纖維化。,屬于鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNIs）。FK506腎毒性的臨床發(fā)生率為17.0-20.5%。腎毒性主要表現(xiàn)在腎小球系膜細胞增生和基質增加、腎血管阻力增高、腎小管鈣質沉積、腎小管萎縮和變性、腎小動脈硬化和間質纖維化。FK506引起的慢性腎損害較CsA少見。,他克莫司（FK506）與腎損害,鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNIs）腎損害的圖示,CsA（環(huán)孢素）和FK506（他克莫司）的腎損害和副作用發(fā)生情況,防治措施監(jiān)測血藥濃度及腎功能改變；藥物預防：鈣拮抗劑（CCB）；ACEI和ARB；L-精氨酸：NO合成前體，拮抗CsA縮血管效應；中藥及其提取物：冬蟲夏草、丹參等能改善腎皮質毛細血管血流動力學，人參總皂苷、漢防己甲素能消除自由基。避免合用增加腎毒性的藥物：慶大霉素、兩性霉素、頭孢霉素類。,環(huán)磷酰胺（CTX）可引起出血性膀胱炎，但嚴格地說很少引起腎損害。引起腎損害的主要機制是腎小管損害，即具有細胞毒性的藥物在腎小管代謝時，或者經過腎小球濾過的藥物在管腔一側損害了腎小管。治療：推薦充分補液的同時，合用美司那（一種巰基化合物，與CTX合用可使藥物的代謝產物失活，從而減少出血性膀胱炎）。,環(huán)磷酰胺與腎損害,其腎損害機制可能是藥物對腎臟直接毒性作用和腎缺血；表現(xiàn)為腎小管上皮細胞出現(xiàn)輕度脂肪變性或壞死，甚至引起腎小管細胞變性和壞死。引發(fā)中毒的可能因素：雷公藤未經加工（莖、葉、花、果毒性較大；春、夏天采集者毒性大）。長期、超量服用。未定期監(jiān)測肝腎功能、血常規(guī)異常等不良反應：及時停藥后不良反應可逆轉。 聯(lián)合作用：與氨基糖甙類藥合用可加重對腎臟功能的影響。,雷公藤多甙片與腎損害,來氟米特、霉酚酸酯等免疫抑制劑暫