達比加群臨床用藥建議2014

達比加群酯用于非瓣膜病心房顫動患者卒中預(yù)防的臨床應(yīng)用建議RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應(yīng)用特殊人群的臨床應(yīng)用常見問題的處理小結(jié) 內(nèi)源性凝血內(nèi)源性凝血 途徑途徑 外源性凝血途徑外源性凝血途徑VIIa 組織因子組織因子XaIXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白原 纖維蛋白纖維蛋白XIa利伐沙班阿哌沙班Edoxaban達比加群 酯 ：全新 的 直接凝血酶抑制劑達比加群達比加群酯為 全新的直接凝血酶抑制劑（ DTI） ,以濃度依賴的方式 特異性阻斷凝血酶 (游離型或血栓結(jié)合型 )而發(fā)揮強效抗血栓 作用這是繼華法林之后 50年來上市的首個新型口服抗凝血藥物 ，具有里程碑意義達比加群酯口服給藥后，迅速在胃和小腸被吸收，并通過 非特異性酶的 蛋白水解作用變成活性產(chǎn)物 達比加群 而發(fā)揮藥理作用達比加群酯 藥物 特點 線性藥代動力學(xué)，藥效可預(yù)測 口服 2小時內(nèi)起效，不依賴 P450 藥物濃度和抗凝效果密切相關(guān) 藥物間相互作用 少 無藥物食物相互作用 無需進行常規(guī)抗凝監(jiān)測PD = 藥效學(xué) ; PK = 藥代動力學(xué) ; VTE =靜脈血栓栓塞RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應(yīng)用特殊人群的臨床應(yīng)用常見問題的處理小結(jié)*存在嚴(yán)重心瓣膜疾病，篩查前 14天內(nèi)曾發(fā)生卒中或 6個月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重卒中，出血風(fēng)險升高的疾病，肌酐清除率 200 ng/ml 谷濃度 *高于正常上限 3倍谷濃度 *高于正常上限 2倍*谷濃度： 在臨近服用下次藥物前測定的濃度INR不適合于監(jiān)測達比加群酯的抗凝活性14停用華法林，待 INR2.0，即起始達比加群酯二者合用，待 INR達到目標(biāo)范圍停達比加群酯，但應(yīng)用 VKA的最初一月應(yīng)多次監(jiān)測 INRVKAs 達比加群達比加群 VKAs達比加群酯末次給藥 12小時后開始 下一次治療時間前 2小時內(nèi)服用達比加群酯 （持續(xù)靜脈肝素） 停藥時服用達比加群酯達比加群 腸外抗凝腸外抗凝 達比加群與其他抗凝藥物的替換使用達比加群酯患者的隨訪專業(yè)醫(yī)護人員應(yīng)定期對服用達比加群酯的患者進行隨訪，包括 用藥依從性 密切觀察和注意提示全身性、腦部和肺部栓塞的任何征象 任何不良事件尤其是出血事件 合并用藥情況，包括處方藥和非處方藥 定期復(fù)查血紅蛋白、肝功能和腎功能RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應(yīng)用特殊人群的臨床應(yīng)用常見問題的處理小結(jié) 老年和腎功能不全患者的用藥建議高齡是房顫患者出血的高危因素；腎功能不全導(dǎo)致藥物清除緩慢，引發(fā)出血風(fēng)險。因此老年和腎功能不全的患者使用抗凝治療均應(yīng)謹(jǐn)慎。老年和腎功能不全患者達比加群酯的劑量建議患者群 建議劑量年 齡 75歲 110mg bid中度 腎 功能不全（ CrCl 30-50 ml/min）110mg bid重度 腎 功能不全（ CrCl 50 30 50 4天前 2-3天前（ 48小 時）RE-LY研究：圍手術(shù)期達比加群 150 mg 或 110 mg 與華法林的出血事件無差異CI = confidence interval; D110 = dabigatran 110 mg twice daily; D150 = dabigatran 150 mg twice daily; RBC = red blood cell; RR = relative riskHealey JS et al. Circulation 2011;124:A12041% patients D110 vs. warfarin D150 vs. warfarinD110n=1487D150n=1546Warfarinn=1558RR (95% CI)P valueRR (95% CI)P value大出血 3.8 5.1 4.6 0.83(0.591.17)0.28 1.09(0.801.49)0.58致命性出血 0.2 0.1 0.1 1.57(0.269.39)0.62 1.01 (0.147.15)0.99再次手 術(shù) 0.6 1.4 1.0 0.59(0.261.33)0.20 1.39(0.732.63)0.32輸 血 3.3 3.5 4.0 0.81(0.561.18)0.27 0.86(0.601.23)0.42小出血 8.1 9.0 7.8 1.03 (0.811.31)0.81 1.15(0.911.45)0.24 在房顫復(fù)律治療中的用藥建議達比加群酯可作為華法林的替代抗凝藥物。在復(fù)律前至少 3周和之后 4周使用。根據(jù)患者的卒中 /出血風(fēng)險，選擇 150 mg或 110 mg。RE-LY研究：心臟復(fù)律亞組卒中或全身性栓塞BID = twice daily; CI = confidence interval; RR = relative riskNagarakanti R et al. Circulation 2011;123:1316Events/number: 5/647 2/672 4/664Dabigatran110 mg BIDDabigatran150 mg BID卒中/全身性栓塞(%)Warfarin00.30.60.91.21.51.80.770.300.60RR 0.49 (95% CI 0.092.69)RR 1.28 (95% CI 0.354.76)P=0.71P=0.40 在合并急性冠脈綜合征中的用藥建議當(dāng)房顫患者合并急性冠脈綜合征或接受 PCI術(shù)后，常需三聯(lián)抗栓治療。此時需遵循以下原則： 房顫患者需 PCI治療時，應(yīng)盡可能選擇金屬裸支架，以 減少對三聯(lián)抗血栓 的需求 房顫合并 ACS或擇期 PCI術(shù)后應(yīng)進行一定時間的三聯(lián)抗栓治療 三聯(lián)抗栓治療時，達比加群劑量應(yīng)為 110 mg bid置入 BMS支架后 4周或置入 DES后 3-6個月內(nèi)，可使用雙聯(lián)抗血小板治療加用達比加群；此后可停用一種抗血小板藥物直至滿 1年1年后可停用抗血小板藥物單用達比加群治療，血栓栓塞高危患者也可合用一種抗血小板藥物 三聯(lián)抗栓治療時。可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或 H2受體拮抗劑，以減少消化道不適或出血 出現(xiàn)急性缺血性卒中時的應(yīng)用建議1. 服用抗凝藥后出現(xiàn)急性卒中，不推薦溶栓治療2. 如考慮溶栓，需綜合評估獲益 /出血（風(fēng)險加大）3. 如果 dTT、 ECT或 aPTT不超過正常上限，可考慮溶栓治療-RE-LY研究中，未入選 14天內(nèi)的急性卒中或 6個月內(nèi)的嚴(yán)重致殘性卒中患者 ，在此類患者中缺乏研究數(shù)據(jù)的支持。 房顫射頻消融圍手術(shù)期的應(yīng)用建議達比加群酯可作為導(dǎo)管消融圍手術(shù)期的備選抗凝藥物術(shù)前術(shù) 中術(shù) 后1224小時停用達比加群酯（術(shù)前停服 1-2次）根據(jù) ACT值給予肝素拔鞘管后 次日早晨恢復(fù)使用，部分高?；颊弋?dāng)晚 恢復(fù)消融后應(yīng)使用達比加群酯至少 2個月達比加群酯在射頻消融圍術(shù)期的抗凝應(yīng)用對 14項射頻消融圍手術(shù)期的對照試驗的薈萃分析結(jié)果，共包括 4782例陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者，其中 1823例接受達比加群治療， 2959例接受華法林治療。Providencia R, et al. Heart. 2013 Jul 22. Epub ahead of print卒中或血栓栓塞大出血0.01 0.1 1 10 1000.260.86P 值達比加群酯更優(yōu)達比加群酯（ n=1823）華法林（ n=2959)0.55% 0.17%1.48% 1.35%華法林更優(yōu)RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應(yīng)用特殊人群的臨床應(yīng)用常見問題的處理小結(jié) 達比加群酯遺漏服藥的處理如果距下次用藥不足 6小時，直接服用下一次劑量。不必為補漏服劑量而服用雙倍劑量。D150 D150D150上次服藥時間下次服藥時間補服漏服6小時使用達比加群酯過量及出血時的應(yīng)對30服達比加群酯時出血輕 微出血 中度 出血 危及生命的 出血 延遲或者暫時停藥 重新評估合并用藥 對癥治療 物理壓迫止血 外科治療 補液和血管活性藥物 血液制品輸注 口服活性炭（距離服用達比加群 2小時內(nèi)） 血液透析 考慮 rFa 或 PCC 活性炭濾過PCC = 凝血酶原復(fù)合體濃縮物 (非激活或激活 ); rFVIIa = 重組活化 VII因子 消化道不良反應(yīng)的處理研究發(fā)現(xiàn)達比加群酯治療組消化不良事件高于華法林組（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不適和消化不良）消化不良癥狀通常為 暫時性 ，且 程度較輕 。預(yù)防：藥物以整杯水服下、與食物同時服用、治療基礎(chǔ)消化道疾病等。臨床可對癥處理，例如用質(zhì)子泵或 H2受體拮抗劑治療。藥物相互作用32 達比加群不通過細(xì)胞色素 P450代謝，而且對人細(xì)胞色素 P450酶無體外作用 ；作為外流轉(zhuǎn)體 P-gp的底物， 聯(lián)用 強效 P-gp抑制劑、誘導(dǎo)劑時會出現(xiàn)相互作用顯著增加達比加群血藥濃度強效 P糖蛋白抑制劑如 全身性酮康唑，決奈達隆預(yù)期類似作用： 依曲康唑、他克莫司、環(huán)孢菌素血藥濃度增加 胺碘酮，奎尼丁，維拉帕米和克拉霉素血藥濃度下降 利福平、卡馬西平或苯妥英增加出血風(fēng)險 非甾體消炎藥禁忌合用 需要注意 無顯著影響