芳酰胺化反應.doc

經(jīng)典合成反應標準操作 芳酰胺化反應 藥明康德新藥開發(fā)有限公司經(jīng)典化學合成反應標準操作芳酰胺化反應編者：齊志奇藥明康德新藥開發(fā)有限公司化學合成部目 錄1. 前言22. 銅催化下的芳酰胺化32.1 芳香鹵參與反應32.1.1 銅鹽42.1.2 配體52.1.3 溶劑72.1.4 堿72.2 銅催化下的芳基硼酸與酰胺的偶聯(lián)反應92.3 三芳基鉍參與的反應103. 鈀催化下的芳酰胺化121. 前言最早的芳酰胺化反應是Goldberg 1906年報道的銅催化下的芳基化反應。 Goldberg, I. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1906, 39, 1691. 早期的Goldberg反應局限于鹵代芳烴和芳酰胺之間的偶聯(lián)，盡管實際起作用的是一價銅絡合物，在反應中人們通常使用過量的銅粉。 反應的溫度通常高達210，反應的后續(xù)處理困難，反應產(chǎn)物復雜，反應的產(chǎn)率也不高。 盡管如此，由于在早期人們沒有其它辦法來實現(xiàn)親電性sp2 碳與親核試劑之間的直接偶聯(lián)，Goldberg反應仍然被合成工作者大量使用。值得注意的是，在早期的實驗中人們發(fā)現(xiàn)鹵代芳烴上的吸電子基團，特別是鹵素鄰位的吸電子基團可以大大地活化Goldberg反應。 通過在芳基親核化合物上添加給電子基團以增加其親核性也可以促進Goldberg 反應。 后來，中科院有機所的馬大為及其同事發(fā)現(xiàn)CuI催化的N-芳基化在某些-氨基酸存在下，可以在90下順利進行。Buchwald 等人 Ma, D.; Zhang, Y.; Yao, J.; Wa, S.; Tao, F. J. Am. Chem.Soc. 1998, 120, 12459.發(fā)現(xiàn)用乙二胺類做配體，CuI催化的Goldberg 反應可以在較溫和的條件下進行，并對之進行了較深入的研究。用相應的芳基硼酸代替芳鹵化合物進N-芳基化近年來也取得了長足的進展，其條件要比相應的Goldberg 反應溫和的多。基于銅鹽催化的芳基化有諸多的缺點，近幾年由Pd催化的交叉偶聯(lián)反應也引起了人們的極大關注。Pd催化較傳統(tǒng)的Goldberg 反應具有條件溫和、反應簡單等優(yōu)點。由于Buckwald和Hartwig組在這方面做了大量的工作，因而，人們有時也稱這類反應為Buckwald-Hartwig芳酰胺化。在Pd和Ni催化反應被發(fā)現(xiàn)之后，人們從二十世紀七十年代起逐漸放棄了對Goldberg 反應的研究。 然而，經(jīng)過多年對Pd 和Ni催化偶聯(lián)反應的研究，人們也逐漸認識到Pd 和Ni催化劑的一些缺點，這主要包括：毒性較大，價格較高，以及對不穩(wěn)定而且劇毒的有機膦配體的依賴性等。 為了尋找廉價而且低毒的催化劑，在最近的幾年里，人們又對Cu 催化的Goldberg反應產(chǎn)生了濃厚的興趣。另外，不光碳酰胺可以發(fā)生芳酰胺化，烷氧基酰胺，酰亞胺以及脲等進行芳酰胺化也都是可以發(fā)生芳酰胺化反應的。2. 銅催化下的芳酰胺化2.1 芳香鹵參與反應銅和銅鹽催化的芳酰胺化反應（Goldberg coupling）是一種簡捷而且廉價的有機合成方法，該反應自從上世紀初發(fā)現(xiàn)以來，在實驗室和工業(yè)化中得到了廣泛的應用。 目前使用這一方法的主要困難是反應條件通常比較苛刻。這包括：（1）反應溫度一般是140，甚至更高；（2）部分的反應需要一個摩爾或更多的銅參與反應；（3）一般需要在高極性而且毒性較大的溶劑中進行。如何進一步優(yōu)化反應條件，使之能夠滿足實驗室和工業(yè)合成的要求，是研究Cu催化反應中的重點。 令人鼓舞的是，最近的研究表明，選擇合適的銅鹽、溶劑和配體能夠使得交叉偶聯(lián)反應在較溫和的條件下進行。九十多年后， Ukita 報道了幾種芳香溴和碘代物和芳酰胺在以DMF為溶劑，120下，碳酸鉀為堿可以順利反應 Sugahara, M.; Ukita, T. Chem. Pharm. Bull. 1997, 45, 719.Buchwald首次報道用1，2-二胺類化合物做配體，K3PO4, K2CO3 和 Cs2CO3 做堿， 在極性溶劑里， 芳香鹵化物與酰胺反應可以在100的條件下進行，并能得很好的收率 Klapars, A.; Antilla, J. C.; Huang, X.; Buchwald, S. L. J. Am.Chem. Soc. 2001, 123, 7727.。 該反應體系廣泛用于溴代芳烴或碘代芳烴與芳酰胺，包括烷基酰胺在較溫和的條件下得到很好的收率。 隨后的報道中，該方法也應用到了芳香氯的芳基化反應中 Klapars, A.; Huang, X.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc.2002, 124, 7421.。在反式-N, N-二甲基-環(huán)已二胺做配體時，不太活潑的芳香氯可以成功地參與芳基化反應。 而且，文章中實例也表明：銅催化的芳基化反應由于不受底物中含有活性氫或含硫化合物 Org. Lett;5;7;2003;963-966等官能團的影響而較鈀催化的芳基化反應更為適用。文章中討論了加入的配體與銅催化劑的絡合以促進催化劑的溶解。 另外，一些親核的酰胺可以與催化劑絡合以降低催化劑的活性。因些，加入絡合強的配體可以阻止這種配位作用，使反應順利進行。 Kang 和 Padwa也報道了用二胺類做配體使噻酚和呋喃順利進行酰胺化 a) Kang, S.-K.; Kim, D.-H.; Park, J.-N. Synlett 2002, 427. b) Crawford, K. R.; Padwa, A. Tetrahedron Lett. 2002, 43,7365.。 酰胺和芳香溴也可以在沒有配體存在下，在NMP中用微波加熱下反應得到芳酰胺產(chǎn)物 Lange, J. H. M.; Hofmeyer, L. J. F.; Hout, F. A. S.;Osnabrug, S. J. M.; Verveer, P. C.; Kruse, C. G.; Feenstra, R. W. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 1101.。2.1.1 銅鹽作為催化劑，銅鹽是最重要的反應條件之一。對于銅鹽的選擇要求其催化效率高，反應條件溫和，而且穩(wěn)定容易制備。Buchwald等 Klapars, A.; Huang, X. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421.在對N-苯基甲酰胺氮芳基化反應的研究中，發(fā)現(xiàn)銅鹽的選擇是反應的關鍵之一（如下Scheme）。 根據(jù)他們的報道，選擇CuI 時轉化率和產(chǎn)率都可以達到97%，而選用CuO 時轉化率只有3%，產(chǎn)率低于0.5%. 值得指出的是CuI 容易制備，在空氣中能夠穩(wěn)定保存，價格也十分低廉。因此，使用CuI來催化中等規(guī)模的有機合成是可行的。表格一：不同銅鹽對酰胺偶聯(lián)反應的影響銅鹽ArI轉化率 (%)產(chǎn)率 (%)Cu8986CuI9797CuCl9593CuSCN9285Cu2O9491CuCl25855CuSO45H2O8179CuO3 1,4-dioxane = NMP = THF = DMF EtOAc = toluene = DMSO MeOH另外，相應的硼酸酯或環(huán)硼氧烷（boroxine）比芳基硼酸更為活潑 Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3863。合成實例 Dominic M. T. Chan, Kevin L. Monaco, Ru-Ping Wang and Michael P. Winters. Tetrahedron Letters, 39(19), 1998, 2933-2936General Procedure for Arylation:A slurry of the substrate, arylboronic acid (2 equiv), anhydrous Cu(OAc)2 (1 equiv), a tertiary amine such as triethylamine or pyridine (2 equiv) in methylene chloride (10-12 mL/0.5 g of substrate) was stirred at room temperature for 48 h. The progress of the reaction was monitored by TLC. The products were isolated by direct flash column chromatography of the crude reaction mixture with prebsorption on silica gel.2.3 三芳基鉍參與的反應鉍鹽參與的芳基化最近也有一些報道12，且收率較相應的硼酸為好。 它的反應條件更為溫和，可以在室溫條件下反應完全。鉍鹽除了可以對簡單的酰胺進行芳酰胺化外，還可以對酰亞胺，脲以及磺胺等進行芳酰胺化。由于鉍鹽存放在空氣中是穩(wěn)定的，因此其反應操作簡便。但是三芳基鉍一般需要自制并且當芳環(huán)上有強吸電子基團時不易合成，這也是用三芳基鉍進行芳酰胺化的局限性。當酰胺的N上沒有取代基時，會發(fā)生二芳基化產(chǎn)物，所以三芳基鉍較多用來內酰胺和仲酰胺的芳酰胺化。當?shù)孜镂蛔栎^大時，可以將溶劑換成氯仿， 從而提高反應的溫度，反應的轉化率也較高。合成實例 Dominic M. T. Chan. Tetrahedron Letters, 37 (50), 9013-9016：A slurry of the substrate, triphylbismuth (1.1 eq), anhydrous Cu(OAc)2 (1.0 eq.), the teriary amine (1.0 eq.) in methylene chloride (2.5 ml / mmol of substrate) was stirred at room temperature for 24 hr. the products were isolated by direch flash column chromatography of the crude reaction mixture with preabsorption on silica gel in 93%. 鉍試劑的合成 李繼忠，化學試劑，2003，25（4），249：General Procedure for the synthesis of triphenyl-bismuth: A flame-dried resealable tri-necked tube was charged with Grignard reagent (0.039mol) and 20 ml absolute benzene, was stirred in ice-bath. BiCl3 (0.013mol) suspension in anhydrous THF was added dropwise to the mixture. After addition of BiCl3 the mixture was allow to warm to reflux for 40min. Cooled by ice bath the reaction was quenched by saturated aqueous NH4Cl (12 g). Followed by filtrations and filter cake was washed by CH2Cl2, filtrate was dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo, we can obtain white solid triphenyl-bismuth (5 g, 88.5% yield). 3. 鈀催化下的芳酰胺化在過去的幾年里，鈀催化的胺的芳基化已得到很大的進展。 但酰胺的芳基化進展緩慢。 在九十年代后期，Buchwald研究小組曾成功的實現(xiàn)了鈀催化下（Pd2(dba)3 / 2(2-furyl)3P, Cs2CO3）的酰胺分子內芳基化 a) Wolfe, J. P.; Rennels, R. A.; Buchwald, S. L. Tetrahedron 1996, 21, 7525-7546. b) Yang, B. H.; Buchwald, S. L. Org. Lett. 1999, 1, 35-37.。其它催化劑體系如Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 / 2P (o-tolyl)3, Pd2(dba)3 / 2PPh3 需要較長的反應時間或收率較低。當用Ph3As 或 (C6F5)3P做配體時，得不到產(chǎn)物。當用其它堿金屬的碳酸鹽做堿時，效果較差，如果NaOtBu, NaOAc 和 KOAc 做堿時則效果更差。 用類似的條件也實現(xiàn)了磺酰胺的分子內?；?，而且反應速度更快，催化劑的用量也少。這可能因為磺酰胺上N-H的酸性更強的緣故。但酰胺或磺酰胺的分子間芳基化卻得不到很好的結果。1999年， Shakespeare成功地實現(xiàn)了內酰胺與芳基溴的分子間芳基化 Shakespeare, W. C. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2035-2038.。 但也只有五元環(huán)（n = 2）時，反應能得到好的收率。其它內酰胺（n = 1，3，4）的收率較低，如果溴代芳烴上有拉電子等活化基團時也能得到較好的收率。 同年，Skerjl 報道了取代的芳基溴在DPPF/Pd(OAc)2 催化體系下可以與Boc保護的肼進行選擇性的芳基化，從而得到酰胺芳基化或胺的芳基化產(chǎn)物。另外，Hartwig報道了芳基溴或氯在Pd2(dba)3 / 2P(t-Bu)3催化體系中，以苯酚鈉做堿可以與胺基甲酸叔丁酯進行芳基化從而得到Boc保護的苯胺衍生物 J. Org. Chem. 1999, 64, 5575-5580.。Beletskaya 和他的同事報道了鈀催化下的脲的芳基化 Tetrahedron Lett. 2001,42, 4381-4384.， 該反應進行的條件是芳鹵的對位有缺電子基團，催化劑為 Pd2dba3CHCl3/Xantphos，以Cs2CO3 為堿，二氧六環(huán)中100反應可以得到較好的收率。隨后， Buchwald發(fā)現(xiàn)用Pd(OAc)2或Pd2(dba)3 做催化劑，Xantphos為配體，Cs2CO3為堿，在四氫呋喃,1，4-二氯六環(huán)或甲苯里回流可以使大部分酰胺與芳基溴或氯順利進行芳基化 Jingjun Yin and Stephen L. Buchwald* Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104。J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048。在這里， Cs2CO3做堿有其獨特的優(yōu)勢，如它可以耐受腈基、硝基、酯和醛等一些常見的基團。但這種反應不太適用于含有酮的酰胺的芳基化，因為酮的a位存在競爭性的芳基化反應 J. Am. Chem.Soc. 2000, 122, 1360-1370.。如下表，作者對不同類型的酰胺芳基化進行了研究：Table 1對位有拉電子基的芳基溴可以與不同的酰胺在45-80下，以Pd(OAc)2為催化劑順利進行 (Table 1, entries 1, 3, 4, and 8)。當芳鹵的鄰或間位有活化基團時，其活性稍低，酰胺芳基化需要更高一點的溫度和更多量的催化劑。此時，Pd2(dba)3 比Pd(OAc)2 更有效 (Table 1, entries10-14)。 同時，活化的芳基碘、芳基氯和 aryl triflate也可以參與酰胺芳基化的反應。除酰胺外，伯、仲碳酰胺和磺酰胺也可以與活化的芳基溴進行N-芳基化反應。 從上表可以看出，碳酰胺的活性和酰胺差不多，但磺酰胺的活性就要差一些了，需要更高的溫度如100。Table 2另外，作者還對未活化的芳鹵進行了研究，發(fā)現(xiàn)用用Xantphos做配體，Cs2CO3 做堿，二氧六環(huán)為溶劑, 電中性或弱富電性的芳鹵也可以進行酰胺的芳基化反應（Table 2）。 這種情況，用Pd2(dba)3做催化劑才可以使N-芳基化得以進行。芳溴可以和芳酰胺、脂肪酰胺、 (Table 2, entries 3-5), N-甲基酰胺(Table 2, entries 6, 8) 和內酰胺 (Table 2,entries 7, 9-13)在100下進行反應。合成實例一General Procedure for Pd-Catalyzed Couplings of Aryl Halides，Triflates andAmides/Carbamates/SulfonamidesA flame-dried resealable Schlenk tube was charged with Pd(OAc)2 (2.2 mg, 0.01 mmol, 1mol %), Xantphos (8.7 mg, 0.015 mmol, 1.5 mol %), the solid reactant(s) (1.0 mmol of the aryl halide/triflate and 1.2 mmol of the amide/carbamate/sulfonamide), and Cs2CO3 (456mg, 1.4 mmol). The Schlenk tube was capped with a rubber septum, evacuated and backfilled with argon; this evacuation/backfill sequence was repeated one additional time. The liquid reactant(s) and 1,4-dioxane (1 mL) were added through the septum. The septum was replaced with a teflon screwcap. The Schlenk tube was sealed, and the mixture was stirred at the indicated temperature (45-110) for 6-44 h until the starting aryl halide or triflate had been completely consumed as judged by GC analysis or TLC. The reaction mixture was then cooled to room temperature, diluted with dichloromethane (10 mL), filtered, and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography on silica gel to give the desired compound with moderate to good yield.合成實例二A flame-dried resealable Schlenk tube was charged with Pd2(dba)3 (4.6 mg, 0.005 mmol, 1 mol %of Pd)