10-30他汀類藥物在PCI圍手術(shù)期的應(yīng)用進(jìn)展

他汀類藥物在冠狀動(dòng)脈介入治療圍手術(shù)期的應(yīng)用進(jìn)展他汀類藥物在冠狀動(dòng)脈介入治療圍手術(shù)期的應(yīng)用進(jìn)展 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科 050000050000 金鑫 金鑫 黃柳黃柳 李擁軍李擁軍 摘要 他汀類藥物在心血管疾病治療中的地位越來越重要 近年 來 許多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明 他汀類藥物可以減輕冠脈介入治療中 的心肌損傷 改善預(yù)后 拓展了該類藥物在冠脈介入治療中的應(yīng)用 范圍 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入術(shù) PCI 已經(jīng)成為冠狀動(dòng)脈疾病血運(yùn)重建的 最佳手段之一 但是 PCI 本身可能會(huì)引起血管壁的損傷和炎癥反 應(yīng) 進(jìn)而引起心肌損傷 近年來他汀類藥物在 PCI 手術(shù)圍手術(shù)期的 應(yīng)用受到普遍重視 本文就他汀類藥物在此方面的應(yīng)用作一綜述 1 1 概述概述 PCI 在立即改善冠狀動(dòng)脈閉塞性或狹窄性病變的同時(shí) 會(huì)導(dǎo)致內(nèi) 膜撕裂剝脫 斑塊破裂 碎屑脫落 微血栓形成等 將不可避免地造 成了血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的損傷 冠狀動(dòng)脈微循環(huán)的障礙 局 灶性心肌損傷或壞死 1 怎樣減輕此類心肌損傷 一直是心血管介 入醫(yī)生關(guān)心的課題之一 他汀類藥物又稱羥甲基戊二酸單酰輔酶 A HMA CoA 還原酶抑 制劑 通過阻斷肝臟膽固醇合成 并促進(jìn)肝細(xì)胞表面 LDL C 受體的 表達(dá) 可有效降低 LDL C 發(fā)揮降脂作用 此外 他汀類藥物還有 其獨(dú)特的降脂外作用 2 2 他汀類藥物的非降脂作用及機(jī)制他汀類藥物的非降脂作用及機(jī)制 通信作者 lyjbs 2 12 1 他汀對(duì)內(nèi)皮功能的影響他汀對(duì)內(nèi)皮功能的影響 內(nèi)皮功能失衡是動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)機(jī)制之一 2 他汀類藥物 主要通過穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶 eNOS 的轉(zhuǎn)錄 阻止低氧導(dǎo)致 的內(nèi)皮細(xì)胞 eNOS 的下調(diào) 從而使內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮 NO 產(chǎn)生增 加 同時(shí)減少內(nèi)皮素 ET 1 合成而抑制其縮血管作用 3 此外 氧化低密度脂蛋白 oxLDL 可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞 抑制 eNOS 他 汀類藥物可減少內(nèi)皮細(xì)胞攝取 oxLDL 從而增強(qiáng) eNOS 的活性 可在短 時(shí)間內(nèi)迅速改善內(nèi)皮依賴的血管舒張功能 4 2 22 2 他汀類藥物的抗炎作用他汀類藥物的抗炎作用 炎癥過程參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成 而動(dòng)脈粥樣硬化是冠心 病的病理基礎(chǔ) 他汀類藥物可以抑制炎癥反應(yīng)而起到抗動(dòng)脈粥樣硬 化作用 其抗炎機(jī)制包括 抑制黏附分子表達(dá) 他汀類藥物通過 減少血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的 P 選擇素 血管細(xì)胞黏附分子 1 VCAM 1 細(xì)胞間黏附分子 1 ICAM 1 巨噬細(xì)胞黏附分子 1 Mac 1 單核細(xì)胞表達(dá)的 CD11b CD18 和 CD40 抑制單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的 黏附 從而減少血管的損傷 5 ARMYDA CAMs 阿托伐他汀減少血 管成形術(shù)時(shí)心肌損傷 細(xì)胞黏附分子 亞研究 對(duì) 76 例患者的 VCAM 1 ICAM 1 和 E 選擇蛋白血漿水平進(jìn)行檢測(cè) 其中 38 例患者接受阿 托伐他汀治療 40mg d 另 38 例接受安慰劑 結(jié)果表明 阿托伐他 汀可顯著降低 ICAM 1 和 E 選擇素水平 6 抑制巨噬細(xì)胞生成細(xì) 胞因子 降低巨噬細(xì)胞的活性 穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 降低 C 反應(yīng)蛋白 CRP CRP 是炎癥急性期的反應(yīng)產(chǎn)物 在早期動(dòng)脈粥樣 硬化斑塊中就有沉積 在普伐他汀炎癥 C 反應(yīng)蛋白評(píng)價(jià) pravastatin inflammation CRP evalua tion PRINCE 研究中 普 伐他汀治療組的高敏 CRP hs CRP 比對(duì)照組顯著降低 7 普伐他 汀或阿伐他汀的評(píng)價(jià)和感染治療 PROVEIT TIMI22 研究證實(shí) 80mg 阿托伐他汀可在 16 周內(nèi)使 CRP 降低 38 8 2 32 3 穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 他烴類藥物可以通過以下機(jī)制穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 降低 管腔內(nèi)中膜厚度及鈣斑形成 冠心病患者頸動(dòng)脈中普遍存在著粥樣 硬化斑塊 其發(fā)生率明顯高于非冠心病患者 數(shù)患者表現(xiàn)為頸動(dòng) 脈管腔內(nèi)中膜增厚及鈣斑形成 Wierzbicki 9 研究發(fā)現(xiàn) 冠心病患 者的內(nèi)中膜厚度明顯大于非冠心病患者 而在冠心病患者中 經(jīng)普 伐他汀治療 6 個(gè)月后 其內(nèi)中膜厚度有所減少 與對(duì)照組相比有顯 著意義 推測(cè)其原因?yàn)槠辗ニ?duì)粥樣斑塊有一定消退作用 控 制斑塊的易損性 減少巨噬細(xì)胞分泌金屬蛋白酶 MMPS 他汀類 藥物可減少巨噬泡沫細(xì)胞的大小和脂紋面積 減少炎癥細(xì)胞 抑制 泡沫細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的 MMPS 從而減少膠原蛋白和彈力蛋白 的降解 穩(wěn)定粥樣斑塊 防止血栓形成 避免 ACS 的發(fā)生 2 42 4 抗血小板聚集和血栓形成抗血小板聚集和血栓形成 當(dāng)斑塊破裂時(shí)暴露出內(nèi)膜下膠原纖維 激活由組織因子介導(dǎo)的外 源性凝血途徑 導(dǎo)致急性血栓形成 他汀類藥物可抑制人體巨噬細(xì)胞 組織因子的表達(dá) 抑制外源性凝血過程 Undas 等 10 在冠心病患 者證明阿托伐他汀類和喹那利普均可抑制組織因子介導(dǎo)的血液凝固 而且在應(yīng)用喹那普利 28 d 后加用阿托伐他汀類藥物可抑制外源性凝 血途徑 此外 他汀類藥物增強(qiáng)組織型纖溶酶原激活物 t PA 的表 達(dá) 抑制纖溶酶原激活物抑制劑 PAI 的表達(dá) 11 3 3 他汀類藥物在他汀類藥物在 PCIPCI 圍術(shù)期應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)圍術(shù)期應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 關(guān)于他汀類藥物在 PCI 圍術(shù)期的應(yīng)用 國(guó)外學(xué)者進(jìn)行了一系列 研究 ARMYDA 1 阿托伐他汀減少血管成形術(shù)中的心肌損傷 研究 入選 153 名未接受過他汀治療的穩(wěn)定性心絞痛患者 在擇期 PCI 術(shù)前 隨機(jī)分為兩組 即阿托伐他汀 40mg d 組和安慰劑組 天后發(fā)現(xiàn) 心肌梗死 MI 發(fā)生率在阿托伐他汀組為及安慰劑組分別為 5 及 18 P 0 025 ARMYDA 1 研究直接提示阿托伐他汀在穩(wěn)定性心絞 痛患者中有明確的降脂外作用 而且抗炎 抗氧化 保護(hù)血管內(nèi)皮 作用發(fā)生很早 更充分地提示了阿托伐他汀早期獲益作用 12 ARMYDA 2 高負(fù)荷劑量的氯吡格雷減少 PCI 圍手術(shù)期心梗 研 究入選擬行 PCI 的患者 255 例并隨機(jī)分成 2 組 分別在術(shù)前 4 8 小 時(shí)給予氯吡格雷 600mg n 126 和氯吡格雷 300mg n 129 的負(fù)荷 劑量 隨后分別在基線 術(shù)后 8 小時(shí) 24 小時(shí)檢測(cè)肌酸激酶 MB 肌鈣蛋白 和肌紅蛋白的水平 隨訪 天發(fā)現(xiàn) 高負(fù)荷劑量治療 方案可使發(fā)生 MI 的危險(xiǎn)性降低 50 OR 0 48 95 CI 0 15 0 97 P 0 044 更有甚者 被隨機(jī)分入 600mg 氯吡格 雷治療組的患者中 服用他汀類藥物可使 MI 危險(xiǎn)降低 80 13 他汀類藥物不僅能預(yù)防 PCI 術(shù)中 MI 的發(fā)生 而且能降低心外科 術(shù)后房顫的發(fā)生率 MIARMYDA 3 阿托伐他汀預(yù)防心臟外科術(shù)后 心房纖顫 研究入選術(shù)前無房顫病史及他汀類藥物治療史 擬行選 擇性心臟手術(shù)的患者 200 例 分為阿托伐他汀組 101 例 40mg 和安慰劑組 99 例 天后結(jié)果顯示 與安慰劑相比 較 阿托伐他汀組患者術(shù)后房顫發(fā)生率明顯下降 35 vs 57 P 0 003 阿托伐他汀治療使發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)降低 61 95 CI 0 18 0 85 P 0 017 阿托伐他汀聯(lián)合 受體阻滯劑治療可 使發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)降低 90 OR 0 01 95 CI 0 02 0 25 P 0 0001 14 對(duì)于急性冠脈綜合征 ACS 患者 他汀類藥物作用更明顯 阿 托伐他汀 PCI 前治療減少 ACS 患者心肌損傷研究 ARMYDA ACS 為多 中心 前瞻性 隨機(jī) 對(duì)照試驗(yàn) 納入包括不穩(wěn)定型心絞痛和非 ST 段抬高型心肌梗死 NSTEMI 的患者 171 例 均服用氯吡格雷 600mg 的負(fù)荷量 治療組 N 86 于術(shù)前 12 小時(shí)隨機(jī)給予阿托伐他汀 80 mg 然后在 PCI 術(shù)前即刻再給予 40mg 阿托伐他汀 對(duì)照組予安慰劑 N 85 PCI 術(shù)后 所有的患者均接受 40 mg d 的阿托伐他汀長(zhǎng)期 治療 隨訪 30 天發(fā)現(xiàn) 阿托伐他汀組發(fā)生心血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)降低 88 OR 0 12 95 CI 0 05 0 50 P 0 004 ARMYDA ACS 研究 提示短期術(shù)前大劑量使用阿托伐他汀 80mg 可以減少行 PCI 的 ACS 患者的心肌損害并改善患者的預(yù)后終點(diǎn) 豐富了他汀在圍手術(shù) 期應(yīng)用的循證證據(jù) 15 高負(fù)荷劑量阿托伐他汀降低擇期 PCI 圍術(shù)期 MI 的發(fā)生率 NAPLES II 研究 入選既往未行他汀治療擬行擇期 PCI 的患者 668 例 平均年齡 64 歲 隨機(jī)分配為術(shù)前 24 小時(shí)口服 80 mg 阿托 伐他汀組 n 338 和非他汀對(duì)照組 n 330 PCI 術(shù)后 6 小時(shí)和 12 小時(shí)測(cè)定肌酸激酶心肌同工酶 CK MB 和心肌鈣蛋白水平 主要終 點(diǎn)為圍術(shù)期 MI 發(fā)生率 圍術(shù)期 MI 定義為 CK MB 高于正常上限 3 倍 結(jié)果顯示 阿托伐他汀組和對(duì)照組術(shù)后 6 小時(shí) 12 小時(shí) CK MB 高 于正常上限 3 倍的比例分別為 9 5 和 15 8 P 0 014 OR 0 56 cTnI 高于正常上限 3 倍的比例分別為 26 6 和 39 1 P 0 001 OR 0 56 次級(jí)終點(diǎn) 住院期間死亡 再次血運(yùn) 重建 Q 波心肌梗死 無顯著差異 該研究證實(shí)單次 大劑量 80 mg 短時(shí)內(nèi) 24 小時(shí)內(nèi) 給予阿托伐他汀具有心臟保護(hù)的作用 并降低圍術(shù)期 MI 的發(fā)生率 16 2009 年 新近公布的長(zhǎng)期他汀治療的 PCI 患者再應(yīng)用阿托伐他 汀的療效 ARMYDA RECAPTURE 研究 入選 352 例穩(wěn)定性心絞痛或 非 ST 段抬高 ACS 患者 平均年齡 66 10 歲 所有患者均接受長(zhǎng)期 他汀治療 30 天以上 隨機(jī)分為兩組 一組 PCI 術(shù)前 12 小時(shí)給予阿 托伐他汀負(fù)荷量 80 mg 術(shù)前 2 小時(shí)再給予 40 mg n 177 另一組 給予安慰劑 n 175 術(shù)后所有患者均給予阿托伐他汀 40 mg d 結(jié)果顯示 阿托伐他汀組主要終點(diǎn) 30 天主要心血管事件 MACE 包 括心源性死亡 心肌梗死或靶血管血運(yùn)重建率 發(fā)生率較對(duì)照組顯 著減少 3 4 vs 9 1 P 0 045 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了 48 NNT 17 尤以圍手術(shù)期 MI 發(fā)生率下降為著 3 4 vs 8 6 P 0 06 17 該研究進(jìn)一步驗(yàn)證了 PCI 術(shù)前強(qiáng)化他汀治療的重要價(jià)值 他汀類藥物還可以預(yù)防造影劑腎病 阿托伐他汀減少血管成形 術(shù)時(shí)心肌損傷 造影劑腎病 ARMYDA RENAL 試驗(yàn)納入 434 例接受 PCI 手術(shù)治療的患者 隨機(jī)分為 PCI 前接受他汀類藥物治療組 260 例 及 安慰劑組 174 例 CIN 定義為介入治療后血清肌酐超過 0 5 mg dl 或超過基線值的 25 隨訪 4 年發(fā)現(xiàn) 與安慰劑相比 PCI 術(shù)后他汀 治療組 CIN 患病率顯著降低 3 vs 27 p 0 0001 肌酐清除率顯 著升高 80 20 vs 65 16 ml min p 0 0001 心血管事件發(fā)生 率顯著降低 53 vs95 該研究還表明 PCI 前他汀預(yù)治療在預(yù) 防造影劑腎病的同時(shí) 還可有效預(yù)防患者的長(zhǎng)期心血管事件及死亡 為 PCI 前應(yīng)用他汀進(jìn)行輔助性藥物治療提供了佐證 18 PCI 術(shù)后應(yīng)長(zhǎng)期堅(jiān)持他汀治療 Zhang 等 19 進(jìn)行的一項(xiàng)多中 心的前瞻性隊(duì)列研究中入選 2004 2006 年在國(guó)家心肺血液研究院植入 支架并好轉(zhuǎn)出院的患者 3227 例 其中 2737 85 例院外服用他汀類 藥物治療 隨訪 1 年發(fā)現(xiàn) 院外接受他汀類藥物治療患者的死亡 經(jīng)歷冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)及重復(fù)血管成形術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)均顯著下降 分 別為 HR 0 58 95 CI 0 36 0 93 P 0 02 HR 0 49 95 CI 0 24 1 00 P 0 05 及 HR 0 74 95 CI 0 56 1 00 P 0 05 該研究結(jié)果充分證實(shí)了 PCI 術(shù)后常規(guī)服用他汀類藥物的益 處 4 4 小結(jié) 小結(jié) 他汀類藥物獨(dú)特的降脂外作用在 PCI 圍手術(shù)期發(fā)揮了重要作用 合理 短期 強(qiáng)化地實(shí)施他汀干預(yù)治療 可以提高 PCI 手術(shù)的近期 效果 預(yù)防造影劑腎病 改善冠心病患者的近期及遠(yuǎn)期預(yù)后 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn) 1 Vrints CJ Pathophysiology of the no reflow phenomenon J Acute Card 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