第14章細(xì)胞增殖調(diào)控與癌細(xì)胞VIP

.,第14章細(xì)胞增殖調(diào)控與癌細(xì)胞,.,本章主要內(nèi)容,細(xì)胞增殖調(diào)控癌細(xì)胞,.,細(xì)胞增殖調(diào)控,G1期檢驗(yàn)點(diǎn)：酵母Start；動(dòng)物細(xì)胞RestrictionPoint,.,檢驗(yàn)點(diǎn)（checkpoint）,在細(xì)胞周期中，決定細(xì)胞周期能否繼續(xù)向前運(yùn)轉(zhuǎn)的某一特定時(shí)期，稱為檢驗(yàn)點(diǎn)。,細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)是細(xì)胞周期調(diào)控的一種機(jī)制,主要是確保周期每一時(shí)相事件的有序、全部完成并與外界環(huán)境因素相聯(lián)系,.,G1/S檢驗(yàn)點(diǎn)：?jiǎn)?dòng)DNA的復(fù)制,S期檢驗(yàn)點(diǎn)：檢驗(yàn)DNA復(fù)制是否完畢,G2/M檢驗(yàn)點(diǎn)：能否開(kāi)始分裂,中-后期檢驗(yàn)點(diǎn)：紡錘體組裝的檢驗(yàn),細(xì)胞周期中的主要的檢驗(yàn)點(diǎn),.,細(xì)胞周期調(diào)控系統(tǒng),細(xì)胞周期調(diào)控系統(tǒng)的關(guān)鍵組分周期性活化和失活的蛋白激酶MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用MPF與CDK激酶(周期蛋白依賴性蛋白激酶)細(xì)胞周期蛋白(cyclin)的作用,.,成熟促進(jìn)因子(maturationpromotingfactor，MPF）,又稱有絲分裂因子(Mitosis-promotingfactor),是指M期細(xì)胞中存在的促進(jìn)細(xì)胞分裂的因子,1、MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用,1970年，JohnsonandRao將同步化的不同細(xì)胞周期的Hela細(xì)胞誘導(dǎo)融合PCC（prematurechromosomecondensation）：即早熟染色體凝縮，主要是指與M期細(xì)胞融合的間期細(xì)胞（G1、S和G2）發(fā)生的形態(tài)各異的染色體凝縮。,.,M期細(xì)胞可以誘導(dǎo)PCC，暗示在M期細(xì)胞中可能存在一種誘導(dǎo)染色體凝縮的因子，稱為細(xì)胞有絲分裂促進(jìn)因子（MPF）。,.,非洲爪蟾卵細(xì)胞成熟過(guò)程、受精和第一次卵裂示意圖（圖14-2）,1、MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用,.,1、MPF的發(fā)現(xiàn)及其作用,成熟卵細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)移植發(fā)現(xiàn)成熟促進(jìn)因子（MPF）的存在（圖14-3）,激素的作用是什么？,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,MPF的功能：G2期M期,M-Cdk誘導(dǎo)紡錘體裝配啟動(dòng)染色體凝集促使核被膜崩解促使細(xì)胞骨架重排促使高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器重新組織,.,.,APC:中期后期,后期促進(jìn)因子復(fù)合體,.,紡錘體裝配檢驗(yàn)點(diǎn),Mad2,.,.,在中期當(dāng)MPF活性達(dá)到最高時(shí)，激活A(yù)PC將泛素連接在cyclinB上，cyclinB被蛋白酶體降解，完成一個(gè)細(xì)胞周期。,.,G1期檢驗(yàn)點(diǎn),.,.,.,.,.,.,細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)的抑制,.,.,在腫瘤治療中，如果腫瘤細(xì)胞也發(fā)生p53基因突變，則放療效果往往不好，請(qǐng)問(wèn)原因是什么？,.,.,第二節(jié)癌細(xì)胞,癌癥是一種嚴(yán)重威脅人類生命安全的疾病。動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞分裂調(diào)節(jié)失控而無(wú)限增殖的細(xì)胞稱為腫瘤細(xì)胞(tumorcell)。良性腫瘤：生長(zhǎng)緩慢，與周?chē)M織邊界明顯。惡性腫瘤：癌癥(cancer)，生長(zhǎng)快、具有遷移性。單一細(xì)胞癌變就會(huì)形成癌癥。,.,一癌細(xì)胞的基本特征,癌細(xì)胞有三個(gè)顯著的基本特征即：不死性，遷移性和失去接觸抑制。不死性，遷移性，失去接觸抑制，生長(zhǎng)信號(hào)的自給自足，對(duì)程序性細(xì)胞死亡的逃逸，增長(zhǎng)血管的能力。最新研究表明，腫瘤還具備第七種特征：腫瘤相關(guān)性炎癥。如何判別？癌細(xì)胞還有許多不同于正常細(xì)胞的形態(tài)特征和生理、生化特征。,.,1、癌細(xì)胞的形態(tài)特征,癌細(xì)胞大小形態(tài)不一，通常比它的源細(xì)胞體積要大，核質(zhì)比顯著高于正常細(xì)胞。出現(xiàn)巨核、雙核或多核現(xiàn)象。核內(nèi)染色體呈非整倍態(tài)（aneuploidy），某些染色體缺失，而有些染色體數(shù)目增加。線粒體表現(xiàn)為不同的多型性、腫脹、增生。細(xì)胞骨架紊亂，某些成分減少，骨架組裝不正常。細(xì)胞表面特征改變，產(chǎn)生腫瘤相關(guān)抗原（tumorassociatedantigen）,.,染色體非整倍性,.,2、癌細(xì)胞的生理、生化特征,1）細(xì)胞周期失控，生長(zhǎng)和分裂失控；具有無(wú)限增殖能力，成為“永生”細(xì)胞。2）具有浸潤(rùn)性和擴(kuò)散性（遷移性）；癌細(xì)胞的細(xì)胞間粘著性下降，具有侵潤(rùn)性和擴(kuò)散性，這是癌細(xì)胞區(qū)別于良性腫瘤細(xì)胞的主要特征在分化程度上癌細(xì)胞低于良性腫瘤細(xì)胞(一定程度的去分化)，且失去了許多原組織細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。,.,擴(kuò)散性,.,癌細(xì)胞的遷移,.,3）細(xì)胞間相互作用改變；識(shí)別改變；表達(dá)水解酶類；產(chǎn)生新的表面抗原。4）表達(dá)譜改變或蛋白活性改變；往往有胚胎細(xì)胞蛋白表達(dá)，胎兒甲種球蛋白（甲胎蛋白）是胎兒所特有的。但在肝癌細(xì)胞中表達(dá)，因此可做肝癌早期檢定的標(biāo)志特征。端粒酶活性升高；纖連蛋白減少；蛋白質(zhì)合成及分解代謝都增強(qiáng)，,.,5）體外培養(yǎng)的惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞特征,.,體外培養(yǎng)的惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征,惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞同癌細(xì)胞一樣具有無(wú)限增殖的潛能；在體外培養(yǎng)時(shí)貼壁性下降；失去接觸抑制；培養(yǎng)時(shí)對(duì)血清依賴性降低；當(dāng)將惡性轉(zhuǎn)化細(xì)胞注入易感動(dòng)物體內(nèi)，往往會(huì)形成腫瘤。,.,二、癌基因與抑癌基因腫瘤形成的內(nèi)因,涉及到兩大類與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因的突變：促進(jìn)細(xì)胞增殖相關(guān)基因突變：原癌基因(proto-oncogene)突變形成癌基因(oncogene)抑制細(xì)胞增殖相關(guān)基因突變：腫瘤抑制基因(tumor-suppressorgene)，抑癌基因細(xì)胞癌變是基因突變累積和自然選擇的結(jié)果，所以患者多為年長(zhǎng)者。原癌基因與腫瘤抑制基因產(chǎn)物協(xié)調(diào)作用，避免細(xì)胞癌變,.,1、癌基因(oncogenes),癌基因oncogenes,onc：可引起細(xì)胞癌變的基因，是調(diào)控細(xì)胞增殖、分裂和生長(zhǎng)的正常基因（原癌基因）的突變形式。原癌基因proto-oncogenes：細(xì)胞中調(diào)控細(xì)胞增殖、分裂和生長(zhǎng)的一類正常基因（促進(jìn)因子），當(dāng)其突變會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)生（即變成癌基因）。癌基因按其來(lái)源可分為兩類：細(xì)胞癌基因(原癌基因突變而來(lái)):c-onc;病毒癌基因(致腫瘤病毒中攜帶):v-onc。,.,原癌基因的產(chǎn)物主要包括：生長(zhǎng)因子，如sis；生長(zhǎng)因子受體，如fms（受體酪氨酸激酶，CSF-1受體）、erbB（受體酪氨酸激酶，EGF受體）；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分，如src、ras、raf；細(xì)胞周期蛋白，如cyclinD；細(xì)胞凋亡調(diào)控因子，如bcl-2；轉(zhuǎn)錄因子，如myc、fos、jun。,.,原癌基因編碼蛋白,.,原癌基因激活往往是顯性突變兩個(gè)等位基因中的一個(gè)激活即會(huì)致腫瘤。,Rasoncogene:RetainbindGTP,Bcl-2oncogene:Preventapoptosis,.,2、抑癌基因(Tumor-suppressorgenes),抑癌基因是正常細(xì)胞增殖過(guò)程中的負(fù)調(diào)控因子，其產(chǎn)物抑制細(xì)胞增殖；促進(jìn)細(xì)胞分化；和抑制細(xì)胞遷移。通常發(fā)生于功能喪失性突變(隱性突變),.,抑癌基因失活往往是隱性突變兩個(gè)等位基因都失活時(shí)才會(huì)致腫瘤,.,抑癌基因的種類,轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子（控制細(xì)胞周期或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡）：如Rb、p53。Rb基因突變導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤形成；P53基因突變將導(dǎo)致細(xì)胞癌變或凋亡。負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子：如WT；周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CDKI），如p21；rasGTP酶活化蛋白(GAP)：如NF-1；DNA修復(fù)因子：如BRCA1、BRCA2；磷酸脂酶：如PTEN；細(xì)胞粘附分子：如DCC。,.,Rb基因突變導(dǎo)致視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤形成,Rb作用機(jī)理：其產(chǎn)物成視網(wǎng)膜瘤蛋白（pRb）是轉(zhuǎn)錄因子E2F的抑制因子；G1期CDK激活后將pRb磷酸化，從而解除它對(duì)E2F的抑制；相關(guān)基因表達(dá)，細(xì)胞周期由G1向S期運(yùn)轉(zhuǎn)。,.,Rb基因最早發(fā)現(xiàn)的抑癌基因,.,P53基因突變將導(dǎo)致細(xì)胞癌變或凋亡,p53作用機(jī)理：p53基因產(chǎn)物（p53蛋白）在G1期檢查DNA損傷；如有損傷，就暫停周期運(yùn)轉(zhuǎn)，待損傷DNA修復(fù)后繼續(xù)；如修復(fù)失敗，P53蛋白引發(fā)細(xì)胞凋亡。,.,.,三、致癌因素腫瘤形成的外因,1、生物性因素2、物理因素3、化學(xué)致癌物,.,1、生物性因素,腫瘤病毒：逆轉(zhuǎn)錄病毒、乙型肝炎病毒（HBV）、人乳頭瘤狀病毒（HPV）等霉菌：目前已知有數(shù)十種霉菌毒素對(duì)動(dòng)物有致癌性。如黃曲霉毒素（aflatoxin）,是一類雜環(huán)化合物，其中黃曲霉毒素B1是已知最強(qiáng)的化學(xué)致癌物之一，可引起肝癌。,.,2、物理因素,電離輻射；紫外線，可引起細(xì)胞DNA斷裂、交聯(lián)和染色體畸變，抑制皮膚的免疫功能，誘發(fā)皮膚癌、基底細(xì)胞癌和黑色素瘤。,.,3、化學(xué)致癌物,亞硝胺類，能引起消化系統(tǒng)腫瘤；多環(huán)芳香烴類，如苯并芘。芳香胺類，如乙萘胺、誘發(fā)泌尿系統(tǒng)的癌癥；烷化劑類，如芥子氣、環(huán)磷酰胺等；氨基偶氮類，如奶油黃，可引起肝癌；堿基類似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；氯乙烯，與塑料工人的肝血管肉瘤有關(guān)。元素，如鉻、鎳、砷。,.,.,.,四、腫瘤干細(xì)胞,判斷依據(jù)腫瘤細(xì)胞異種移植實(shí)驗(yàn)需要一定數(shù)量化療