細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)PPT課件

1,主要內(nèi)容,細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng),2,單細(xì)胞生物直接作出反應(yīng),多細(xì)胞生物通過(guò)細(xì)胞間復(fù)雜的信號(hào)傳遞系統(tǒng)來(lái)傳遞信息，從而調(diào)控機(jī)體活動(dòng)。,外界環(huán)境變化時(shí),3,幾個(gè)容易混淆的概念,細(xì)胞信號(hào)發(fā)放（cellsignaling）：細(xì)胞釋放信號(hào)分子，將信息傳遞給其它細(xì)胞。細(xì)胞通訊（cellcommunication）：細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過(guò)程。細(xì)胞識(shí)別（cellrecognition）：細(xì)胞之間通過(guò)細(xì)胞表面的信息分子相互作用，引起細(xì)胞反應(yīng)的現(xiàn)象。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）：指外界信號(hào)（如光、電、化學(xué)分子）作用于細(xì)胞表面受體，引起胞內(nèi)信使的濃度變化，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過(guò)程。,GenetranscriptionCellproliferationCellsurvivalCelldeathCelldifferentiationCellfunctionCellmotilityImmuneresponses,FUNCTIONSOFCELLCOMMUNICATION,5,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式,通過(guò)相鄰細(xì)胞的直接接觸,通過(guò)細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)其他細(xì)胞的代謝和功能,具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)稱為信息物質(zhì),6,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一般步驟,特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì),信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞,與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合,受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng),靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),7,第一節(jié)細(xì)胞通訊的分子基礎(chǔ),受體,四,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式,五,化學(xué)信號(hào)的種類,三,細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)的作用方式,二,一、細(xì)胞間通訊方式,9,10,11,二、細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)的作用方式,細(xì)胞間隙連接,13,1、細(xì)胞間信息物質(zhì),定義是由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)的統(tǒng)稱，又稱作第一信使。,三、化學(xué)信號(hào)的種類,14,蛋白質(zhì)和肽類（如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、胰島素等）氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲狀腺素、腎上腺素等）類固醇激素（如糖皮質(zhì)激素、性激素等）脂酸衍生物（如前列腺素）氣體（如一氧化氮、一氧化碳）等,化學(xué)性質(zhì),15,1.神經(jīng)遞質(zhì),又稱突觸分泌信號(hào),特點(diǎn)由神經(jīng)元細(xì)胞分泌；（神經(jīng)元突觸前膜釋放）通過(guò)突觸間隙到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞；作用時(shí)間較短。,例如：乙酰膽堿、去甲腎上腺素等,根據(jù)細(xì)胞的分泌方式,16,2.內(nèi)分泌激素,又稱內(nèi)分泌信號(hào),特點(diǎn)由特殊分化的內(nèi)分泌細(xì)胞分泌；通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞；大多數(shù)作用時(shí)間較長(zhǎng)。,例如胰島素、甲狀腺素、腎上腺素等,根據(jù)細(xì)胞的分泌方式,按內(nèi)分泌激素的化學(xué)組成分為,含氮激素如腎上腺素、甲狀腺素、促甲狀腺激素、胰高血糖素、胰島素、生長(zhǎng)激素等,類固醇激素如性激素、皮質(zhì)醇、醛固酮等,按激素受體的分布部位,胞內(nèi)受體激素:甲狀腺素、類固醇激素胞膜受體激素:除甲狀腺素外其他的含氮激素,19,3.局部化學(xué)介質(zhì),又稱旁分泌信號(hào),特點(diǎn)由體內(nèi)某些普通細(xì)胞分泌；不進(jìn)入血循環(huán)，通過(guò)擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞；一般作用時(shí)間較短。,例如生長(zhǎng)因子、前列腺素等。,20,4.氣體信號(hào),例如*NO合酶（NOS）通過(guò)氧化L-精氨酸的胍基而產(chǎn)生NO*血紅素單加氧酶氧化血紅素產(chǎn)生的CO,21,2、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì),定義第一信號(hào)物質(zhì)經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)刺激細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的傳遞細(xì)胞調(diào)控信號(hào)的化學(xué)物質(zhì)。,組成,（三磷酸肌醇）,22,第三信使,負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，又稱為DNA結(jié)合蛋白，是一類可與靶基因特異序列結(jié)合的核蛋白，能調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。如立早基因的編碼蛋白質(zhì)。,在細(xì)胞內(nèi)傳遞信息的小分子物質(zhì)，如：Ca2+、DAG（二酰甘油）、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物等。,第二信使,23,四、受體,受體（receptor）是指存在于靶細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識(shí)別與結(jié)合生物活性分子（配體），進(jìn)而引起靶細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)的分子。絕大部分受體為蛋白質(zhì)，少數(shù)為糖脂。能與受體呈特異性結(jié)合的生物活性分子則稱配體（ligand）。,1.受體概念及基本特性,24,受體的生物學(xué)功能有三個(gè)方面：識(shí)別與結(jié)合；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。,2.受體的功能,25,1）高度的親和力（highaffinity）：2）高度的特異性（highspecificity）：3）可逆性（reversibility）：4）可飽和性（saturability）：5）特定的作用模式：,3.受體的性質(zhì),26,4.受體的分類,27,胞內(nèi)受體（intracellularreceptor）位于細(xì)胞液或細(xì)胞核內(nèi)，通常為單純蛋白質(zhì)。某些激素進(jìn)入細(xì)胞后，能與特異性的胞內(nèi)受體結(jié)合形成活性復(fù)合物，作用于染色體DNA，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，從而影響細(xì)胞的物質(zhì)代謝和生理活動(dòng)。,1)胞內(nèi)受體,28,胞內(nèi)受體主要包括：類固醇激素受體：如糖皮質(zhì)激素受體（GR）、雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、雄激素受體（AR）、鹽皮質(zhì)激素受體（MR）；維生素D3受體（VDR）；甲狀腺激素受體（TR）。,29,胞內(nèi)受體通常為單體蛋白，含4001000個(gè)氨基酸殘基，分為四個(gè)功能區(qū)域：,雄激素受體的配體結(jié)合域（Ligand-BindingDomain，LBD）和睪酮，pdbID:2AM9,兩種亞型的人類雄激素受體（AR-A和受體-B）的結(jié)構(gòu)域,條帶上的數(shù)字是指從N-端（左）開(kāi)始的C-末端（右）的氨基酸殘基。NTD=N末端結(jié)構(gòu)域，DBD=DNA結(jié)合域，LBD=配體結(jié)合域。AF=激活功能。,33,34,2)細(xì)胞表面受體,存在于細(xì)胞質(zhì)膜上的受體，絕大部分是鑲嵌糖蛋白。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)換信號(hào)的方式又分為三大類：離子通道受體、G蛋白偶聯(lián)受體、單跨膜螺旋受體和具有鳥(niǎo)嘌呤環(huán)化酶活性的受體。,35,根據(jù)受體的分子結(jié)構(gòu)可將膜受體分為：,作用：參與電興奮性細(xì)胞間的突觸信號(hào)快速傳遞特點(diǎn)：受體本身構(gòu)成離子通道舉例：N型乙酰膽堿，-氨基丁酸受體,（1）離子通道性受體,36,煙堿樣乙酰膽堿受體的分子結(jié)構(gòu),37,G蛋白偶聯(lián)受體（G-proteincoupledreceptor,GPCR）又稱蛇型受體。此型受體通常由單一的多肽鏈或均一的亞基組成，其肽鏈可分為細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)、細(xì)胞內(nèi)區(qū)三個(gè)區(qū)。,（2）G蛋白偶聯(lián)受體：,38,G蛋白偶聯(lián)受體的分子結(jié)構(gòu),39,G蛋白（guanylatebindingprotein）即鳥(niǎo)苷酸調(diào)節(jié)蛋白，是一類位于細(xì)胞膜胞液面的外周蛋白，通常由、和三種亞基構(gòu)成的異三聚體。有兩種構(gòu)象：非活化型；活化型其中，亞基可與GTP或GDP結(jié)合，并具有GTPase活性。,G蛋白的分子結(jié)構(gòu),40,兩種G蛋白的活性型和非活性型的互變,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸環(huán)化酶,AC,ATP,cAMP,42,信息傳遞過(guò)程中的蛋白,43,44,（3）單個(gè)跨膜螺旋受體,此型受體一般是由均一性的多肽鏈構(gòu)成的單體或寡聚體。每個(gè)單體或亞基的跨膜-螺旋區(qū)只有一個(gè)，通常由2226個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，具高度疏水性。受體的細(xì)胞膜外區(qū)較大，配體即結(jié)合于此區(qū)域。,45,受體的細(xì)胞膜內(nèi)區(qū)可分為近膜區(qū)和酪氨酸蛋白激酶區(qū)，位于C末端，包括ATP結(jié)合和底物結(jié)合兩個(gè)功能區(qū)。此型受體的主要功能與細(xì)胞生長(zhǎng)及有絲分裂的調(diào)控有關(guān)。,46,含TPK(酪氨酸蛋白激酶)結(jié)構(gòu)域的受體,47,非酪氨酸蛋白激酶受體型,酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）,48,與配體結(jié)合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰島素受體insulingrowthfactorreceptor,IGF-R表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。,酪氨酸蛋白激酶受體型（催化型受體）,單個(gè)跨膜螺旋受體的類型,49,自身磷酸化(autophosphorylation)當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體(catalyticreceptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過(guò)程稱為自身磷酸化。,該型受體與細(xì)胞的增殖、分化、分裂及癌變有關(guān),50,*受體跨膜區(qū)由2226個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成一個(gè)-螺旋，高度疏水。,*胞外區(qū)為配體結(jié)合部位。,*胞內(nèi)區(qū)為酪氨酸蛋白激酶功能區(qū)（又稱SH1,Scrhomology1domain，與Src的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源）位于C末端，包括ATP結(jié)合和底物結(jié)合兩個(gè)功能區(qū)。,受體結(jié)構(gòu),51,*該受體的下游常含有,SH2結(jié)構(gòu)域能與酪氨酸殘基磷酸化的多肽鏈結(jié)合SH3結(jié)構(gòu)域能與富含脯氨酸的肽段結(jié)合PH結(jié)構(gòu)域(pleckstrinhomologydomain)識(shí)別具有磷酸化的絲氨酸和蘇氨酸的短肽，并能與G蛋白的復(fù)合物結(jié)合,還能與帶電的磷脂結(jié)合,52,與配體結(jié)合后，可與酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)而表現(xiàn)出酶活性，如生長(zhǎng)激素受體、干擾素受體。,非酪氨酸蛋白激酶受體型,單個(gè)跨膜螺旋受體的類型,53,（4）具有鳥(niǎo)嘌呤環(huán)化酶活性的受體,胞外,胞內(nèi),膜受體,可溶性受體,PKHGC,GC,具有鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶活性的受體結(jié)構(gòu)PKH：激酶樣結(jié)構(gòu)域GC：鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶結(jié)構(gòu)域,54,6.受體活性的調(diào)節(jié)機(jī)制,磷酸化與脫磷酸化作用膜磷脂的代謝的影響酶促水解作用蛋白的調(diào)節(jié),55,第二節(jié)主要細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及其作用機(jī)制,56,57,一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞,cAMP-蛋白激酶途徑,Ca2+-依賴性蛋白激酶途徑,cGMP-蛋白激酶途徑,酪氨酸蛋白激酶途徑,核因子途徑,TGF-途徑,58,（一）cAMP-蛋白激酶途徑,組成,胞外信息分子，受體，G蛋白，腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA),59,1.cAMP的合成與分解,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸環(huán)化酶(adenylatecyclase,AC),61,2cAMP的作用機(jī)理,R調(diào)節(jié)亞基C催化亞基,目錄,62,蛋白激酶(proteinkinase)與蛋白磷酸酶(proteinphosphatase)：磷酸化與去磷酸化蛋白激酶：分類：蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶；蛋白酪氨酸激酶；蛋白組賴/精氨酸激酶；蛋白半胱氨酸激酶；蛋白天冬/谷氨酸激酶重要：蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)；蛋白激酶G(PKG)；蛋白激酶C(PKC)；鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶；蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase)；有絲分裂原激活的蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK),63,3PKA的作用,對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用,通過(guò)對(duì)效應(yīng)蛋白的磷酸化作用，實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)功能。,腎上腺素對(duì)糖原代謝的影響,腎上腺素受體,腎上腺素受體復(fù)合物,激活蛋白,激活A(yù)C,ATP,cAMP,65,66,受cAMP調(diào)控的基因中，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應(yīng)答元件(cAMPresponseelement,CRE)?？膳ccAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而調(diào)節(jié)此基因的轉(zhuǎn)錄。,(2)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用,ATP,cAMP,蛋白磷酸化,結(jié)構(gòu)基因,細(xì)胞核,DNA,蛋白質(zhì),69,70,（二）Ca2+依賴性蛋白激酶途徑,1.Ca2+磷脂依賴性蛋白激酶途徑,組成,胞外信息分子，G蛋白,蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC),磷脂酶C(phospholipaseC,PLC),甘油二脂(diacylglycerol,DAG),三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3),71,(1)DAG，IP3的生物合成和功能,PIP2,PLC,DAG+IP,72,x,74,除PLC能特異性地水解PIP2生成DAG外，還可通過(guò)下面途徑生成DAG。,磷脂酰膽堿(PC),磷脂酸(PA)+膽堿,DAG,磷脂酶D(PLD),75,DAG，IP3的功能,DAG：在磷脂酰絲氨酸和Ca2+協(xié)同下激活PKC,IP3：與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放,(2)PKC的結(jié)構(gòu)與生理功能,結(jié)構(gòu)與分型：其氨基酸序列有四個(gè)保守區(qū)（C1、C2、C3、C4)和可變區(qū)（），分為調(diào)節(jié)域和催化域。,77,調(diào)節(jié)基因表達(dá)PKC對(duì)基因的活化分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)。,*PKC的生理功能,調(diào)節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。,PKC對(duì)基因的早期活化和晚期活化,79,2.Ca2+鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑,受體、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+、鈣調(diào)蛋白、CaM激酶,(Ca2+CaM激酶途徑),鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)有四個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。與Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多種功能蛋白質(zhì)（絲、蘇氨基酸殘基）。,組成,80,81,（三）cGMP-蛋白激酶G途徑,受體，鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase,GC)，cGMP,蛋白激酶G(proteinkinaseG，PKG),組成,cGMP的合成和降解,82,使有關(guān)蛋白或酶類的絲、蘇氨酸殘基磷酸化,PKG的功能,83,（四）酪氨酸蛋白激酶途徑,分類,受體型TPK（位于細(xì)胞質(zhì)膜上）如胰島素受體、生長(zhǎng)因子受體及原癌基因（erb-B、kit、fins等）編碼的受體,非受體型TPK（位于胞漿）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）編碼的TPK,84,1.受體型TPK-Ras-MAPK途徑,GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2）,SH2域(srchomology2domain)細(xì)胞內(nèi)某些連接物蛋白共有的氨基酸序列，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，該區(qū)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。,組成：催化性受體，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系統(tǒng),85,SOS(sonofsevenless)富含脯氨酸，可與SH3結(jié)合，促使Ras的GDP換成GTP。,Ras蛋白：原癌基因產(chǎn)物，類似與G蛋白的G亞基,Raf蛋白：具有絲蘇氨酸蛋白激酶活性,MAPK系統(tǒng)(mitogen-activatedproteinkinase),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子。,86,87,88,90,91,細(xì)胞外信號(hào)EGF、PDGF等,具PTK活性的受體,Ras-GTP,細(xì)胞膜,二聚化,93,2.JAKs-STAT途徑,*非催化性受體*JAKs(januskinases)*信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT),組成,干擾素誘導(dǎo)JAK、STAT復(fù)合體核內(nèi)轉(zhuǎn)移及調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制,95,（五）核因子B途徑,核因子B(nuclearfactor-B,NF-B),TNF:腫瘤壞死因子,NF-B的激活過(guò)程示意圖,97,該途徑主要涉及機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡，以及腫瘤生長(zhǎng)抑制過(guò)程的信息傳遞。,（六）TGF-途徑,(Ras),TGF：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的一種,99,SMAD最早被證實(shí)的TR-激酶的底物,是DrosophilaMotheragainstdpp(Mad)和Celegans(Sma)兩個(gè)基因的名字的融合。已克隆出9種SMAD，可將其歸結(jié)成三大類受體調(diào)節(jié)的SMADs(receptor-regulated-SMAD，R-SMADs)共同的偶配體SMADs(common-partner-SMAD，Co-SMADs)抑制性SMADs(inhibitory-SMAD，I-SMADs),100,二、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞,胞內(nèi)受體核內(nèi)受體胞漿內(nèi)受體配體類固醇激素甲狀腺激素,類固醇激素與甲狀腺素通過(guò)胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)生理過(guò)程,102,103,104,1.一條信息途徑成員可參與激活或抑制另一條信息途徑2.兩種不同的信息途徑可共同作用于同一種效應(yīng)蛋白或同一基因調(diào)控區(qū)而協(xié)同發(fā)揮作用3.一種信息分可作用于幾條信息傳遞途徑,105,干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病,107,嚴(yán)重腹瀉和脫水,霍亂弧菌外毒素,選擇性催化Gs亞基上的精氨酸201核糖化,Gs的GTP酶活性喪失,GTP不能水解成GDP,Gs處于不可逆激活狀態(tài),不斷刺激AC生成cAMP,胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上,導(dǎo)致小腸上皮細(xì)胞膜蛋白構(gòu)型改變,大量氯離子和水分子持續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)入腸腔,108,霍亂(Cholera),1.機(jī)制(mechanism),109,劇烈腹瀉，脫水，休克,