肺部真菌病診斷和治療專家共識PPT參考幻燈片

1,2,3,曲霉菌,煙霉菌,4,黃曲霉,白色念珠菌,5,熱帶假絲酵母菌,肺孢子菌,6,皮膚病,甲溝炎,7,肺組織胞漿菌病,腦曲霉菌病,8,肺真菌病診斷和治療專家共識,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會感染學(xué)組,中華結(jié)核和呼吸雜志2007,30(ll)821-833,9,真菌定義,單細(xì)胞或多細(xì)胞構(gòu)成的一種真核細(xì)胞型微生物；組成：細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、細(xì)胞核、核膜、核仁、染色體?？考纳蚋?；有性或無性繁殖；,10,真菌分類,真菌,霉菌,雙相真菌,皮膚癬菌,酵母菌,隱球菌毛孢子菌念珠菌,組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌,鐮刀菌結(jié)合菌曲霉,發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌,白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌,黃曲霉黑曲霉構(gòu)槽曲霉土曲霉,11,致病性真菌：原發(fā)性病原菌，導(dǎo)致免疫功能正常者的原發(fā)性外源性感染。組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：機(jī)會性真菌，病原性弱，多在易感宿主引起侵襲性真菌感染。念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、毛霉屬、根霉屬、鐮刀霉屬、青霉屬、肺孢子菌等。,真菌分類,12,真菌病,13,易混淆的概念,肺真菌?。赫婢鸬姆尾考膊。饕阜魏椭夤苷婢匝装Y或其他相關(guān)病變（寄生、過敏或毒素中毒），也可累及胸膜或縱隔。真菌性肺炎（或支氣管炎）：指真菌感染而引起肺（或支氣管）以炎癥為主的疾病。,14,易混淆的概念,侵襲性肺真菌?。赫婢苯忧址福ǚ羌纳?、過敏或毒素中毒）肺或支氣管引起的急、慢性組織病理損害所導(dǎo)致的臨床疾病。播散性肺真菌病：指侵襲性肺真菌病擴(kuò)散和累及肺外器官，或發(fā)生真菌血癥。,15,侵襲性肺真菌感染（IPFI）,IPFI是不包括真菌寄生和過敏性所致的支氣管肺部真菌感染引起IPFI常見的真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等。,16,中華醫(yī)學(xué)雜志2003；83（5）,病例來源：北京協(xié)和醫(yī)院感染科病房真菌感染總例數(shù)149人，其中134例SFI,我國真菌感染發(fā)病情況變化趨勢,17,各種念珠菌感染所占的比例,18,念珠菌感染為主白念珠菌為主，呈下降趨勢非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加隱球菌感染比例上升同一個體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染產(chǎn)生對氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株，并有增加的趨勢。,真菌致病菌種的變遷特點(diǎn),19,侵襲性肺真菌感染,誘因：造血干細(xì)胞移植（HSCT）實(shí)體器官移植的廣泛開展高強(qiáng)度免疫抑制劑和大劑量化療藥物的應(yīng)用各種導(dǎo)管的體內(nèi)介入、留置等。,20,診斷,21,臨床表現(xiàn)不典型，為基礎(chǔ)疾病或藥物治療掩蓋或混淆合格標(biāo)本獲取不易繼發(fā)性感染常呈雙重或復(fù)合菌感染，難以定主次實(shí)驗(yàn)室檢查手段有限結(jié)果的評判困難，難以確定病原性,診斷困難,22,IPFI的診斷因素,宿主因素,臨床特征,微生物學(xué)檢查,組織病理學(xué),臨床診斷IPFI時要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。,23,IPFI的診斷因素,宿主因素,臨床特征,微生物學(xué)檢查,組織病理學(xué),24,宿主因素,外周血中性粒細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.5109/L,且持續(xù)10d；體溫38或36，并伴有以下情況之一：之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少（10d）；之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；有侵襲性真菌感染病史；患有艾滋??；存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上；有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長期住ICU，長期使用機(jī)械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。,25,IPFI的診斷因素,宿主因素,臨床特征,微生物學(xué)檢查,組織病理學(xué),26,臨床特征,主要特征：侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學(xué)特征：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約1015d后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤影；(3)持續(xù)發(fā)熱96h，經(jīng)積極的抗菌治療無效。,27,重要真菌感染部位與表現(xiàn),JohnR.Wingard，IDSA，2005,28,侵襲性肺曲霉感染：Air-CrescentSign,29,肺孢子菌病,伴有低氧血癥的彌漫性肺間質(zhì)浸潤,30,密度高、界限相對清、支氣管充氣征陽性、以胸膜為基底,肺念珠菌病,31,IPFI的診斷因素,宿主因素,臨床特征,微生物學(xué)檢查,組織病理學(xué),32,真菌學(xué)檢查：培養(yǎng)涂片鏡檢組織病理檢查（PAS、銀染）抗體檢測抗原、菌體成分和代謝產(chǎn)物檢測（-葡聚糖、甘露聚糖）PCR：用于Candida,Aspergillus（實(shí)驗(yàn)階段）,實(shí)驗(yàn)室檢查,趙蓓蕾，施毅，桑紅，主編.現(xiàn)代肺部真菌病學(xué).北京:人民軍醫(yī)出版社,2004,33,符合以下條件之一，可考慮為微生物學(xué)診斷依據(jù)氣管吸引物或合格痰鏡檢見菌絲，且培養(yǎng)2次同樣真菌BALF鏡檢見菌絲，培養(yǎng)出同樣真菌。BALF或合格痰鏡檢發(fā)現(xiàn)新生隱球菌。血、胸水等無菌體液鏡檢、細(xì)胞學(xué)和培養(yǎng)檢出真菌,微生物學(xué)檢查（1）,34,符合以下條件之一，可考慮為微生物學(xué)診斷依據(jù)乳膠凝集法隱球菌莢膜多糖抗原陽性血清1,3-D葡聚糖抗原檢測（G試驗(yàn)）陽性血清半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗(yàn)）連續(xù)2次陽性。,微生物學(xué)檢查（2）,35,土曲霉,黑曲霉菌,構(gòu)巢曲霉菌,36,診斷IPFI的三個級別,37,診斷IPFI的三個級別,38,確診,至少符合1項(xiàng)宿主因素，1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征和下列1項(xiàng)組織病理學(xué)或微生物學(xué)依據(jù)。,39,臨床診斷,至少符合1項(xiàng)宿主因素，1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征和1項(xiàng)微生物學(xué)檢查依據(jù),40,擬診,至少符合1項(xiàng)宿主因素，1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征,41,注：原發(fā)性者可無宿主因素，肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌）,診斷IPFI的三個級別,42,臨床處理程序與策略,43,IPFI的臨床處理程序,原發(fā)性IPFI:多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險(xiǎn)因素，臨床過程相對緩和，兇險(xiǎn)程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發(fā)性IPFI:多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險(xiǎn)，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療（經(jīng)驗(yàn)治療）或臨床診斷治療。根據(jù)危險(xiǎn)因素、病情嚴(yán)重程度與緩急推薦處理程序見圖1。,44,IPFI的臨床處理程序,45,臨床診斷治療,擬診治療,靶向預(yù)防,一般預(yù)防,確診治療,IPFI防治策略,46,一般預(yù)防,有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經(jīng)呼吸道吸入是預(yù)防IPFI的重要環(huán)節(jié)。無發(fā)病時應(yīng)注意保護(hù)環(huán)境。一旦有IPFI發(fā)病時應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，評價和改進(jìn)保護(hù)性環(huán)境，消毒污染物包括房間墻壁，清除感染源。除非出現(xiàn)醫(yī)院感染暴發(fā)流行病例，不主張使用抗真菌藥物預(yù)防。,47,靶向預(yù)防,當(dāng)艾滋病患者外周血CD4200/l后3個月。當(dāng)外周血CD450/l時亦可用氟康唑或伊曲康唑口服預(yù)防隱球菌病。對異體或自體HSCT受者推薦口服SMZ-TMP2片，1次/d，預(yù)防性用藥。于移植前23周開始服藥，至植入后6個月；若持續(xù)接受免疫抑制劑或慢性移植物抗宿主病患者，預(yù)防用藥應(yīng)予繼續(xù)。對實(shí)體器官移植受者術(shù)后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，預(yù)防真菌感染，療程視病情而定。,48,擬診治療,即所謂經(jīng)驗(yàn)性治療,應(yīng)綜合考慮廣譜、有效、安全和效價比等因素選擇抗真菌藥物,49,臨床診斷治療,亦稱先發(fā)治療（Pre-emptiveTherapy）如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，按臨床診斷IPFI，立即開始抗真菌治療。藥物選擇參考所檢測到的真菌種類而定。,50,確診治療,即靶向治療針對真菌種類進(jìn)行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。,51,常見的IPFI,支氣管-肺念珠菌病侵襲性肺曲霉病肺隱球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎,52,支氣管-肺念珠菌病,非白念增多，在免疫低下者中尤明顯。非白念珠菌對氟康唑的耐藥率有上升趨勢。各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見表2。療程視治療反應(yīng)而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥。重癥聯(lián)合用藥：氟康唑+兩性霉素B，卡泊芬凈+氟康唑，兩性霉素B+5-氟胞嘧啶。,53,各種念珠菌感染的推薦治療用藥,54,常見念珠菌體外敏感性評估,S=敏感S-DD=劑量依賴敏感I=中介R=耐藥,55,侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物,56,兩性霉素B,咪康唑,伊曲康唑,氟康唑,特比奈芬,卡泊芬凈,阿尼芬凈,泊沙康唑,米卡芬凈,57,抗真菌藥作用機(jī)制,58,兩性霉素B,抗菌譜廣：念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、酵母菌、皮炎芽生菌、球孢子菌屬等有效；部分土曲霉天然耐藥；皮膚和毛發(fā)癬菌通常耐藥。作用強(qiáng)，耐藥相對較低，是侵襲性真菌感染的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物,59,藥代動力學(xué)特點(diǎn),幾乎不被腸道吸收，肌內(nèi)注射吸收不規(guī)則，靜脈給藥較為理想。藥物分布：藥物組織濃度最高者為腎，其余依次遞減為肝、脾、腎上腺、肺、甲狀腺、心、骨骼肌、胰腺、腦和骨在胸水、腹水和滑膜液中藥物濃度為同期血藥濃度的1/2。,60,61,兩性霉素B-不良反應(yīng)腎臟低鉀血癥惡性高熱、寒戰(zhàn)頭痛等胃腸道肝臟血液系統(tǒng)心血管系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)過敏性休克、皮疹等變態(tài)反應(yīng)偶有發(fā)生注射部位可發(fā)生血栓性靜脈炎，外用可有局部刺激,62,兩性霉素B用藥須知當(dāng)血尿素氮和肌酐值升高具有臨床意義時，要考慮停藥或減少劑量。當(dāng)一個療程的總劑量大于5g時可引起永久性的腎功能損害。,肝腎功能不全患者,肝功能不全患者慎用，嚴(yán)重肝病患者禁用腎功能不全時的劑量調(diào)整：,63,兩性霉素B用藥須知,5%GS溶解，避光輸注，輸注時間6-8h避免與其他腎毒性藥物合用與洋地黃類藥物合用時警惕洋地黃毒性反應(yīng),用藥前給予小劑量（2至5mg）腎上腺皮質(zhì)激素以減輕反應(yīng)靜脈滴注時可在液體加入肝素或間隔1至2日給藥一次，以減少局部血栓性靜脈炎的發(fā)生；同時應(yīng)避免藥液外漏導(dǎo)致局部刺激。,64,兩性霉素B劑型改進(jìn),兩性霉素B脂質(zhì)體L-AmB兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物ABLC兩性霉素B膠體分散體ABCD適應(yīng)癥：（1）IFI的經(jīng)驗(yàn)及確診治療。（2）無法耐受兩性霉素的患者。（3）腎功能嚴(yán)重?fù)p害不能使用兩性霉素B常規(guī)制劑的患者。,65,三唑類藥物,伊曲康唑,對接合菌有效,66,三唑類藥物抗菌活性比較,67,三唑類藥物藥代動力學(xué)比較,68,棘白菌素類,2001年FDA批準(zhǔn),2005年FDA批準(zhǔn),2006年FDA批準(zhǔn),69,棘白菌素類指南推薦,70,棘白菌素類抗菌譜,對念珠菌、曲霉菌表現(xiàn)出良好抗菌活性，對新型隱球菌無效，對接合菌無效。,71,棘白菌素類藥物不良反應(yīng),相對安全，不良反應(yīng)較輕微1、靜脈炎最常見不良反應(yīng)（10%）2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)可見頭暈、頭痛（10%）3、代謝/內(nèi)分泌可見低鉀、低鈣、低鎂4、呼吸系統(tǒng)有罕見肺水腫、肺栓塞的報(bào)道5、胃腸道6、肝臟7、皮疹等,72,棘白菌素類用藥須知,腦脊液和尿液中沒有藥物卡泊芬凈與環(huán)孢素合用時，卡泊芬凈藥物濃度升高，曲線下面積增加約35%卡泊芬凈與他克莫司合用時，卡泊芬凈血藥濃度下降26%與卡馬西平、地塞米松、奈非那韋、苯妥英、利福平合用時，增加卡泊芬凈維持劑量至70mg/d,73,5-氟胞嘧啶,抗菌譜對念珠菌、球擬酵母菌、隱球菌及地絲菌具有較高的抗菌活性，對部分曲菌、著色真菌、芽生菌、分枝芽孢菌等也有一定抗菌活性。對其它真菌和細(xì)菌作用較差。阻斷核酸合成，低濃度抑菌，高濃度殺菌。單用易耐藥，通常與其他藥物聯(lián)合使用。與兩性霉素B具有協(xié)同作用。,74,5-氟胞嘧啶不良反應(yīng),骨髓抑制白細(xì)胞或血小板減