糖皮質激素的作用機理ppt課件

.,糖皮質激素,.,簡介,糖皮質激素是世界上最廣泛使用的藥物，對多種炎癥性疾病及免疫性疾病治療有效。起效快，但其應用受限于全身各系統(tǒng)的副作用。,.,慢性炎癥性疾病的分子機制,慢性炎癥性疾病，包括了許多炎癥細胞及免疫細胞的浸潤和活化，這些細胞能釋放多種炎癥介質，影響和激活炎癥位置上的實質細胞,.,慢性炎癥性疾病的分子機制,由于不同的細胞、介質的參與，使慢性炎癥性疾病炎癥反應的方式明顯不同，但全都是以多種炎癥性蛋白表達的增加為特征，這些炎性蛋白中有些是在全部炎癥性疾病中普遍存在，而另一些就僅限于某一種特定的疾病。,.,慢性炎癥性疾病的分子機制,大部分這些炎癥性蛋白表達的增加是通過前炎性轉錄因子如NF-B（腫瘤壞死因子-B）和AP-1（激活蛋白-1）的活化來調節(jié)基因轉錄水平在所有炎癥性疾病中，這些前炎癥性轉錄因子被活化，在擴大和維持這些炎癥性進程起著重要的作用,.,糖皮質激素的作用機制,1、基因途徑2、非基因途徑,.,基因途徑,與胞漿內的GR（糖皮質激素受體）或MR（鹽皮質激素受體）結合才能起作用。過程：a糖皮質激素被動彌散進入細胞；b與GR結合后，使其脫離HSP（熱休克蛋白）而成為激活狀態(tài)；c糖皮質激素-GR復合物迅速進入細胞核，與染色體上的糖皮質激素反應原件結合，啟動或抑制其下游的基因表達，從而發(fā)揮生物效應。,.,非基因途徑,1、特異性非基因途徑，糖皮質激素于其受體結合后，通過激活第二信使，抑制磷脂酶A途徑發(fā)揮效應2、非特異性非基因途徑，可能由于糖皮質激素的親脂特性，使之溶入細胞的各種脂質膜結構中，通過影響細胞的能量代謝和穩(wěn)定溶酶體膜而發(fā)揮某些效應。非基因途徑目前尚未完全闡明。,.,糖皮質激素的藥物代謝動力學,.,臨床上常用的糖皮質激素的藥物特點,注：CBG，類固醇結合球蛋白,.,影響糖皮質激素血藥濃度的藥物,.,增加糖皮質激素血藥濃度的藥物,.,藥物非雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑（硫氮唑酮和維拉帕米）克拉霉素與紅霉素抗真菌藥（咪唑、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、咪康唑）環(huán)孢素A雌激素與孕激素,影響機制抑制CYP3A4，（細胞色素P450的同工酶），可使甲潑尼龍的AUC（藥物濃度-時間曲線下面積）上升150%，但僅使?jié)娔崴升埱宄事杂邢陆狄种艭YP3A4，使甲潑尼龍清除率下降約40%65%，但對潑尼松龍影響不大抑制CYP3A4，可使甲潑尼龍的AUC上升135%300%，但對潑尼松龍影響不大使?jié)娔崴升埱宄事杂邢陆悼梢源碳じ闻K合成CBG，使糖皮質激素更多地與之結合，血漿中的總濃度可提高1倍，但游離的糖皮質激素的量多保持不變（一般不需要調整劑量）,.,降低糖皮質激素血藥濃度的藥物,.,氨魯米特抗酸類藥物巴比妥類膽汁酸結合劑（考來烯胺）利福平卡馬西平,縮短地塞米松的血漿半衰期降低口服糖皮質激素的吸收使誘導CYP3A4，使?jié)娔崴升垺⒓诐娔猃埖拇x速度提高40%200%在腸道內結合口服的糖皮質激素，減少其吸收誘導CYP3A4，可使?jié)娔崴升埖腁UC下降60%誘導CYP3A4，可使?jié)娔崴升埣凹诐娔猃埖陌胨テ诳s短一半,.,糖皮質激素的副作用,1、感染2、皮膚及軟組織的副作用3、眼的副作用4、水鈉潴留5、心血管系統(tǒng)的副作用6、消化系統(tǒng)的副作用7、肌肉的副作用8、骨質疏松,.,糖皮質激素的副作用,9、血糖升高10、中樞神經系統(tǒng)的副作用11、白細胞增多12、生殖系統(tǒng)的副作用13、腎上腺皮質功能不全14、過敏15、其它,.,感染,長期大量使用皮質類固醇激素可以降低機體的抵御疾病的能力，增加了細菌和真菌的感染機會，并能使原有結核病灶發(fā)生活動和擴散。在應用激素治療的過程中要注意感染和結核的發(fā)生，以及時防治。糖皮質激素的使用量超過相當于每日口服10mg潑尼松的劑量或累積量超過700mg，感染（包括細菌、真菌、病毒）發(fā)生率就明顯上升，而且，條件致病菌的感染發(fā)生率大大超過不使用糖皮質激素的患者。由于糖皮質激素能抑制感染中毒癥狀，常常掩蓋感染，使之不易被早期發(fā)現而延誤診治。,.,皮膚及軟組織的副作用,痤瘡、紫紋、皮膚變薄、傷口愈合延緩、脫發(fā)、多毛、鱗癌、日光性紫癜，Cushion外貌（滿月臉、水牛背）,.,眼的副作用,白內障、青光眼（有家族史者較多見）、突眼（罕見）、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（罕見）。白內障、青光眼患者禁用糖皮質激素，使用中若出現這些副作用應停藥。,.,水鈉潴留,使腎臟重吸收水鈉增加，尿量減少，導致機體的水鈉潴留。大劑量激素沖擊時，尤為明顯。適當使用利尿劑可使其減輕。,.,心血管系統(tǒng)的副作用a.高脂血癥，增加動脈粥樣硬化的發(fā)生。每日口服7.5mg潑尼松的劑量，可使心衰、心梗以及各種原因的總體死亡的相對危險度分別達到3.72、3.26及7.41。b.高血壓，水鈉潴留是此類高血壓的主要原因，加用利尿劑可起到良好效果。c.猝死,甲潑尼龍沖擊治療（0.5-1克/次，靜滴）過程中出現，原因不明，使用時注意不要快速靜滴（應超過1小時）。,.,消化系統(tǒng)的副作用,增加消化性潰瘍、上消化道出血的發(fā)生，予非甾體類消炎藥合用發(fā)生率明顯增加。,.,肌肉的副作用,易出現在老年人及負氮平衡的患者中，典型表現為四肢肌肉近端肌肉進行性的乏力、萎縮，下肢長比上肢表現重，患者不能上下樓梯，甚至不能站立。一般沒有肌痛。檢查（肌酶、肌電圖）多為正常。多出現在潑尼松10mg/d,40mg/d更易出現，在使用達數周及數月內出現。地塞米松較潑尼松、潑尼松龍更易發(fā)生肌病。停藥或減量后34周，患者癥狀會有好轉。,.,骨質疏松,機制：1、抑制成骨細胞增生，促進其凋亡，從而抑制新骨的形成；2、抑制成骨細胞膠原基因的表達，促進膠原酶3的表達以分解膠原和，導致骨基質減少：3、促進破骨細胞分化并靠近骨表面；4、減少腸道鈣吸收，促進腎臟鈣排泄。,.,骨質疏松,預防及治療：阿法骨化醇或1，25二羥維生素D3：可有效預防糖皮質激素使用者骨質疏松的發(fā)生。元素鈣及維生素D：僅能減緩、但不能完全阻止骨鈣的丟失。二膦酸鹽制劑：抑制破骨細胞及延長成骨細胞的壽命，減少骨鈣的丟失，增加骨密度、減少骨折發(fā)生。（能通過胎盤且藥物半衰期長，能致胎兒畸形，禁用于準備生育的婦女）,.,骨質疏松,預防及治療：降鈣素：具有與二膦酸鹽制劑相同的效果，且對骨折患者有降低疼痛的作用。性激素：老年患者，性激素明顯下降者。有利于對抗糖皮質激素導致的骨質疏松。定期監(jiān)測24小時尿鈣排出量，若400mg/24h，限鹽及口服氫氯噻嗪以減少尿鈣排出。,.,血糖升高,糖皮質激素可促進腸道吸收葡萄糖、肝臟合成葡萄糖，增加外周組織的胰島素抵抗、抑制其攝取葡萄糖而導致血糖升高。原來糖代謝正常者因使用糖皮質激素出現血糖升高，停藥后血糖能恢復正常。,.,中樞神經系統(tǒng)的副作用,失眠、欣快感、焦躁，極少數患者可出現抑郁。精神癥狀嚴重者應停用糖皮質激素。,.,白細胞增多,原因：靠近血管內皮的中性粒細胞更多的進入血循環(huán)中，一般影響不大，但有時會因掩蓋感染引起的白細胞高，耽誤后者的診斷。當白細胞15109/L時，應認真排查潛在感染的可能。,.,生殖系統(tǒng)的副作用,大劑量糖皮質激素可造成月經失調，男、女性生育能力下降。妊娠早期使用，有可能使胎兒發(fā)生腭裂的危險性增加。妊娠后期使用，短程使用可促進胎兒肺成熟、降低早產兒死亡率，但也可能會影響胎兒的腦發(fā)育，可能增加產后嬰幼兒的胰島素抵抗及下丘腦-垂體-腎上腺皮質內分泌軸的異常。,.,腎上腺皮質功能不全,機制：糖皮質激素能抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質內分泌軸，導致腎上腺皮質分泌內源性激素減少，長期大量使用糖皮質激素患者，若突然停藥，可以出現腎上腺皮質功能不全的表現，甚至危象。容易出現腎上腺皮質功能不全者：a.口服相當于20mg/d以上劑量的潑尼松3周以上b.晚上服藥c.已出現Cushion面容,.,過敏,速發(fā)型過敏反應（罕見）：見于靜脈注射糖皮質激