藥物合成反應(yīng)-縮合反應(yīng)ppt課件

1、定義：兩個(gè)及兩個(gè)以上有機(jī)化合物通過(guò)反應(yīng)形成一個(gè)新的較大分子或同一分子內(nèi)部發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子的反應(yīng)稱(chēng)為縮合反應(yīng)。,用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵,縮合反應(yīng)(C-C鍵形成) -羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應(yīng) -羥烷基、 -羰烷基化反應(yīng) 亞甲基化反應(yīng) ,-環(huán)氧烷基化反應(yīng) 環(huán)加成反應(yīng),一、-羥烷基化反應(yīng) Aldol縮合醇醛(酮)縮合 不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng)(Prins反應(yīng)) 芳醛的-羥烷基化反應(yīng)(安息香縮合) 有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化,1.Aldol縮合(醇醛縮合、羥醛縮合反應(yīng)) 在稀酸或稀堿催化下(通常為稀堿)，一分子醛(或酮)的-氫原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基

2、碳上，生成-羥基醛(或酮)，這個(gè)增長(zhǎng)碳鏈的反應(yīng)稱(chēng)為Aldol縮合反應(yīng)。,機(jī)理,活性：酮醛,62%,71%,60%,定向醇醛(酮)縮合 醛或酮與具位阻的堿如LDA(二異丙胺鋰)作用，形成烯醇鹽再與另一分子醛或酮作用， 醛、酮轉(zhuǎn)變成烯醇硅醚，在TiCl4催化下與另一分子醛、酮分子作用， 醛、酮與胺形成亞胺，與LDA形成亞胺鋰鹽，再與另一分子醛、酮作用。,65%,78%,Tollens縮合(羥甲基化反應(yīng)) 含有-氫的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理，在醛、酮的-碳原子上引入羥甲基的反應(yīng)稱(chēng)為T(mén)ollens縮合反應(yīng)。,(45%),(57%),(85%),Clais

3、en-Schimidt反應(yīng) 芳醛和脂肪族醛、酮在堿催化下縮合而成,-不飽和醛、酮的反應(yīng)稱(chēng)為Claisen-Schimidt反應(yīng)。,過(guò)量,(85%),(60%),2.不飽和烴的-羥烷基化反應(yīng) Prins甲醛-烯加成反應(yīng) 在無(wú)機(jī)酸催化劑存在的條件下，甲醛和烯烴加成得到1,3-二醇，進(jìn)一步和甲醛反應(yīng)生成環(huán)狀縮醛的反應(yīng)稱(chēng)為Prins甲醛-烯加成反應(yīng)。,(85%),(86%),3.芳醛的-羥烷基化反應(yīng) 安息香縮合反應(yīng) 芳醛在氰化鉀(鈉)催化下加熱，雙分子縮合生成-羥基酮的反應(yīng)稱(chēng)為安息香縮合反應(yīng)。,(96.5%),(80%),4.有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化 Reformatsky反應(yīng) 醛或酮與 -鹵代酸酯

4、在金屬鋅粉存在下縮合而得到-羥基酸酯或脫水得,-不飽和酸酯的反應(yīng)稱(chēng)為Reformatsky反應(yīng)。,(若R4=H),-鹵代酸酯的活性順序?yàn)椋?ICH2COOC2H5BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5,(95%),除Zn以外，還可用Mg、Li、Al等金屬 如：,(81%),(91%),Reformatsky的應(yīng)用 合成-羥基羧酸酯 合成-羥基羧酸 醛、酮增長(zhǎng)碳鏈的方法之一,Grignard和Normant反應(yīng) Grignard試劑和Normant試劑與羰基化合物(醛、酮)反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇類(lèi)的反應(yīng)。,Grignard試劑,Normant試劑,二、-鹵烷基化反應(yīng) Blanc氯甲基化反

5、應(yīng) 芳香化合物用甲醛、氯化氫及ZnCl2或AlCl3或質(zhì)子酸處理時(shí)，在環(huán)上引入氯甲基的反應(yīng)稱(chēng)為Blanc氯甲基化反應(yīng)。,為芳環(huán)的親電取代反應(yīng) 供電子基取代 吸電子取代,ArCH2Cl可轉(zhuǎn)化為： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延長(zhǎng)碳鏈,三、-氨烷基化反應(yīng) Mannich反應(yīng) Pictet-Spengler反應(yīng) Strecker反應(yīng),Mannich氨甲基化反應(yīng) 含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進(jìn)行縮合作用，結(jié)果活潑氫原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮類(lèi)化合物(常稱(chēng)為Mannich堿)的反應(yīng)稱(chēng)為Mannich氨甲基化反應(yīng)。,含活潑氫原子

6、的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及雜環(huán)化合物 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛 胺可以是：仲胺、伯胺及氨,機(jī)理,親電取代反應(yīng),(90%),(95%),用途 制備C-氨甲基化產(chǎn)物 Michael 加成的反應(yīng)物 轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換) 制備多一個(gè)碳的同系物,(70%),(42%),Pictet-Spengler四氫異喹啉類(lèi)合成反應(yīng) -芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)稱(chēng)為Pictet-Spengler反應(yīng)。 是Mannich氨甲基化反應(yīng)的特殊例子。,Strecker氨基酸合成反應(yīng) 醛或酮用氰化鈉及氯化銨處理可一步得到-氨

7、基腈，水解生成-氨基酸的反應(yīng)稱(chēng)為Strecker氨基酸合成反應(yīng)。該反應(yīng)是制備-氨基酸的方便方法。,一 -羥烷基化反應(yīng) 芳烴的-羥烷基化 活性亞甲基化合物的-羥烷基化 有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化,芳烴的-羥烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng)，生成-芳基乙醇的反應(yīng)。,活性亞甲基化合物的-羥烷基化 活性亞甲基化合物與環(huán)氧乙烷在堿催化下發(fā)生羥乙基化反應(yīng)。 eg:,(70%),有機(jī)金屬化合物的-羥烷基化,(89%),(62%),二、-羰烷基化反應(yīng) Michael親核亞甲基加成反應(yīng) 活潑的亞甲基化合物在堿催化作用下，和,-不飽和酮

8、、酯或腈的活潑碳-碳雙鍵的加成反應(yīng)稱(chēng)為Michael親核亞甲基加成反應(yīng)。,A、A、A為-CHO, -COR, -COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸電子基團(tuán),機(jī)理,堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、 金屬鈉砂、氨基鈉、 氫化鈉、哌啶、三乙胺 以及季銨堿等。 催化劑量：0.10.3當(dāng)量,主要應(yīng)用： 引進(jìn)三個(gè)碳原子的側(cè)鏈 合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類(lèi),100%,53%,Robinson增環(huán)反應(yīng),6365%,Wittig反應(yīng) Horner反應(yīng) Knoevenagal反應(yīng) Stobbe反應(yīng) Perkin反應(yīng) Erlenmeyer-Plchl反應(yīng),Wittig羰基成

9、烯反應(yīng) 醛或酮與烴代亞甲基三苯膦反應(yīng)，醛、酮分子中羰基的氧原子被烴代亞甲基所取代，生成相應(yīng)的烯類(lèi)化合物及氧化三苯膦的反應(yīng)稱(chēng)Wittig羰基成烯反應(yīng)，其中烴代亞甲基三苯膦稱(chēng)為Wittig試劑。,R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、嗎啉基等 R1,R2,R3,R4：氫、烷基、烯基、芳基、 含有各種官能團(tuán)的芳基和烷基等。,Wittig反應(yīng)的特點(diǎn)： 羰基被碳-碳雙鍵代替形成立體專(zhuān)一性的烯類(lèi) 和a-不飽和醛或酮反應(yīng)，一般不發(fā)生1,4-加成，可利用此性質(zhì)來(lái)合成共軛多烯化合物，如葉紅素、維生素A等的合成 合成的雙鍵能位于在能量不利的位置,Darzens縮水甘油酸酯的合成反應(yīng) 醛或酮在堿存在的條件下和-鹵代酯縮合生成,-環(huán)氧羧酸酯(縮水甘油酸酯)的反應(yīng)稱(chēng)為Darzens縮小甘油酸酯的合成反應(yīng)。,Diels-Alder反應(yīng) 含有一個(gè)活潑的雙鍵或叁鍵的烯