醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：第二十二章 乙型肝炎病毒

1、第二節(jié) 乙型肝炎病毒 （Hepatitis B Virus, HBV）,是乙型肝炎的病原體 屬于嗜肝DNA病毒科，正嗜肝DNA病毒屬 HBV在世界范圍內(nèi)傳播，估計(jì)全世界 乙型肝炎患者及無(wú)癥狀HBV攜帶者有3.5億之多，我國(guó) 約1.2億。 HBV感染后臨床表現(xiàn)多樣性。重癥、急性、慢性肝炎或無(wú)癥狀攜帶者；慢性肝炎部分可發(fā)展為肝硬化、肝癌；無(wú)癥狀攜帶者多 ，傳染源難以控制。,一、生物學(xué)性狀 【形態(tài)與結(jié)構(gòu)】,1、大球形顆粒(Dane顆粒)重點(diǎn)、難點(diǎn) 是完整的HBV顆粒，直徑42nm，有感染性,HBsAg,前S抗原,內(nèi)衣殼：HBcAg + HBeAg,外衣殼：脂質(zhì)雙層+,環(huán)狀雙鏈DNA,DNA 多聚酶,

2、2、小球形顆粒：直徑22nm 是病毒組裝過(guò)程中過(guò)剩的外衣殼,3、管形顆粒：由小球形顆粒串連而成。,主要成分是HBsAg，不含DNA和DNA多聚酶,數(shù)量最多。無(wú)傳染性,【基因結(jié)構(gòu)與功能】,基因結(jié)構(gòu)非常特殊 1.不完全雙鏈環(huán)狀DNA 2.長(zhǎng)鏈（L）和短鏈（S+）,3.L上有4個(gè)ORF，分別 為S、C、P和X區(qū),4.根據(jù)基因組差異，HBV分為A-H8個(gè)基因型,（1）存在于三種顆粒的外衣殼中，是糖蛋白。 （2）有4種血清型adr、adw、ayr、ayw （3）是HBV感染的標(biāo)志。 （4）有抗原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗-HBs （5）抗-HBs（為中和抗體），是既往感染恢復(fù)或 注射乙肝疫苗的結(jié)果。,HBsAg

3、、前S抗原；HBcAg、HBeAg,1.表面抗原HBsAg：,【抗原組成】重、難點(diǎn),（1）存在于三種顆粒 外衣殼 上 前S1抗原和前S2抗原：有助于HBV吸附肝細(xì)胞。,前S抗原（Pre-S Ag）,（2）可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體：抗PreS2 出現(xiàn)于急性期患者的血清中，持續(xù)時(shí)間短； 抗-PreS1持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。二者均能阻斷HBV與肝細(xì)胞結(jié)合，屬于中和抗體。,（1）存在于Dane顆粒核心結(jié)構(gòu)表面，為內(nèi)衣殼成分，外有HBsAg覆蓋，故不易在血中檢到；,2.核心抗原HBcAg：,（2）HBcAg抗原性強(qiáng)，能刺激機(jī)體產(chǎn)生抗-HBc，為非保護(hù)性抗體；,(3) 抗-HBcIgM陽(yáng)性提示病毒正在肝內(nèi)復(fù)制。,

4、(4) 抗-HBcIgG陽(yáng)性往往作為既往感染的標(biāo)志。,（1）HBeAg是可溶性蛋白質(zhì)，游離于血清中。,3.e抗原（HBeAg）：,（4）抗-HBe為中和抗體，對(duì)HBV感染有一定保護(hù)作用，是預(yù)后良好的指標(biāo)。,（3）其消長(zhǎng)與病毒體及DNA多聚酶消長(zhǎng)一致，故可作為有HBV復(fù)制及血清具有強(qiáng)感染性指標(biāo)。,（2）HBeAg僅見(jiàn)于HBsAg陽(yáng)性的血清。,1.易感動(dòng)物：黑猩猩,常用于病毒致病機(jī)制及疫苗效價(jià)及安全性的研究。,【細(xì)胞培養(yǎng)與動(dòng)物模型】,2.細(xì)胞培養(yǎng)： 體外細(xì)胞培養(yǎng)極困難，目前將病毒DNA導(dǎo)入肝癌細(xì)胞株培養(yǎng)，主要用于抗病毒藥物的篩選。用S基因轉(zhuǎn)染一些細(xì)胞系，可分泌HBsAg而不表達(dá)病毒的其他蛋白，已用

5、于制備疫苗。,1.對(duì)低溫、干燥、紫外線有耐受性,【抵抗力】,（1） 煮沸100，10min （2） 高壓滅菌121，20min （3）干烤160，1h,2. 不被70%酒精滅活；,-20 20年、37 7天仍有傳染性。,3. 0.5%過(guò)氧乙酸、5%次氯酸鈉、3%漂白粉 和環(huán)氧乙烷可用于HBV的消毒,對(duì)外界環(huán)境抵抗力較強(qiáng),（一）傳染源：患者（潛伏期、急性期、慢性活動(dòng)期）無(wú)癥狀的HBsAg攜帶者 （二）傳播途徑： 1.血液或血制品：10-610-9/ml陽(yáng)性血即可傳播 2.母嬰傳播：宮內(nèi)感染、圍產(chǎn)期、哺乳期 3.性傳播及密切接觸傳播：,二、致病性與免疫性,輸血,（三） HBV的致病與免疫機(jī)制（了解

6、）,1.乙型肝炎的臨床表現(xiàn)多樣性。 2.肝細(xì)胞損傷的主要原因：免疫病理反應(yīng) 細(xì)胞免疫介導(dǎo)的免疫病理?yè)p傷 細(xì)胞免疫的強(qiáng)弱與疾病的輕重、轉(zhuǎn)歸有密切關(guān)系 體液免疫介導(dǎo)的免疫損傷:肝外損傷及重癥肝炎 自身免疫引起的免疫損傷：LSP抗原 免疫耐受：HBsAg攜帶者和慢性持續(xù)性肝炎,（1）急性肝炎（可恢復(fù)）：病毒感染面不大，機(jī)體免疫應(yīng)答處在正常范圍，則特異性CTL可殺滅被感染細(xì)胞，抗體可中和游離病毒；,（2）重癥肝炎：病毒感染面大，機(jī)體免疫應(yīng)答超過(guò)正常范圍，引起大面積肝細(xì)胞壞死，肝功能衰竭；,（3）慢性肝炎：機(jī)體免疫功能低下，病毒可在感染細(xì)胞中復(fù)制并持續(xù)存在，并可感染其他肝細(xì)胞。其造成的肝病變可促成纖維細(xì)

7、胞增生，引起肝硬化，少數(shù)可發(fā)展為肝癌,臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,（4）無(wú)癥狀攜帶者,實(shí)驗(yàn)室診斷方法主要是檢測(cè)患者血清標(biāo)志物，HBV的血清標(biāo)志物主要包括抗原抗體系統(tǒng)和病毒核酸。 抗原抗體系統(tǒng)檢測(cè)：ELISA法 HBV病毒核酸檢測(cè)：熒光定量PCR,三、微生物學(xué)檢查,三、微生物學(xué)檢查法,（一）抗原抗體系統(tǒng)檢測(cè)及結(jié)果分析 重、難點(diǎn),三、微生物學(xué)檢查法,HBsAg：機(jī)體感染HBV后最早出現(xiàn)的血清學(xué)指標(biāo) 見(jiàn)于急、慢性肝炎及無(wú)癥狀攜帶者 HBV感染的標(biāo)志，篩選獻(xiàn)血員的必檢指標(biāo)。 HBsAg陽(yáng)性持續(xù)6個(gè)月以上，慢性肝炎 HBsAg陰性不能完全排除HBV感染,抗-HBs：中和性抗體，抗-HBs陽(yáng)性代表感染已恢復(fù)或痊愈，

8、機(jī)體獲得免疫力，效價(jià)高預(yù)后更好； 可見(jiàn)于乙肝恢復(fù)期、既往感染或接種HBV疫苗者,（一）抗原抗體系統(tǒng)檢測(cè)及結(jié)果分析 重、難點(diǎn),三、微生物學(xué)檢查法,HBcAg：存在表示體內(nèi)有病毒顆粒，具有傳染性 但不易在血清中檢出，故不做常規(guī)檢測(cè),抗-HBc IgM：提示HBV處于復(fù)制狀態(tài)，具有強(qiáng) 傳染性。,抗-HBc IgG：低滴度提示既往感染或慢性乙肝 高滴度提示急性感染,（一）抗原抗體系統(tǒng)檢測(cè)及結(jié)果分析 重、難點(diǎn),三、微生物學(xué)檢查法,HBeAg：陽(yáng)性提示HBV復(fù)制活躍，有強(qiáng)傳染性 轉(zhuǎn)陰則表示病毒復(fù)制減弱或停止 持續(xù)陽(yáng)性則可能向慢肝轉(zhuǎn)化,抗-HBe：陽(yáng)性代表機(jī)體獲得一定免疫力，病情好轉(zhuǎn)；但應(yīng)注意檢測(cè)HBV D

9、NA，以免誤診。,（一）抗原抗體系統(tǒng)檢測(cè)及結(jié)果分析 重、難點(diǎn),（二）病毒核酸檢測(cè) 熒光定量PCR檢出HBV DNA 是病毒復(fù)制和傳染性強(qiáng)弱的最可靠指標(biāo),三、微生物學(xué)檢查法,（一）抗原抗體系統(tǒng)檢測(cè)及結(jié)果分析 重、難點(diǎn),HBsAg抗HBs HBeAg 抗HBe 抗HBc + - - - - + - + - - + - + - + + - - + + - + - + + - + - + - - - - - + - + - - -,結(jié)果分析 HBV感染或無(wú)癥狀攜帶 急、慢性乙肝或無(wú)癥狀攜帶 急、慢性乙肝（“大三陽(yáng)”） 急性感染趨恢復(fù)（“小三陽(yáng)”） 既往感染 既往感染 既往感染 既往感染或接種過(guò)疫苗,乙型肝炎抗原、抗體檢測(cè)結(jié)果的分析,重點(diǎn)、難點(diǎn),以切斷傳播途徑和保護(hù)易感人群為主 （一）一般措施切斷傳播途徑 1、加強(qiáng)血液、血制品管理； 2、加強(qiáng)婚前檢查及性教育 3、防止醫(yī)院內(nèi)傳播 （二）特異性預(yù)防保護(hù)易感人群,四、防治原則,1、主動(dòng)免疫 接種乙肝疫苗是最有效的預(yù)防措施。計(jì)劃免疫0、1、6,2、被動(dòng)免疫 乙肝免疫球蛋白（HBIg）是由含有高效價(jià)抗HBs人血清提純而成，可用于緊急預(yù)防。主要用于以下情況： 被乙型肝炎患者血液污染