2011級(jí)生物工程藥物化學(xué)第十一章激素.ppt

1、第十一章 激素 （Hormones,第三節(jié) 甾體激素,甾體激素，包括腎上腺皮質(zhì)激素和性激素，它是一類維持生命、保持正常生活、促進(jìn)性器官發(fā)育、維持生育的重要生物活性物質(zhì)。它們通過(guò)血液傳遞，以很小的劑量在靶細(xì)胞上與受體結(jié)合而起作用，具有極高的專屬性。當(dāng)體內(nèi)甾體激素水平下降或缺乏時(shí)，機(jī)體就會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的癥候群，喪失生殖力，甚至危及生命,發(fā)展歷程,30年代 起步階段，從動(dòng)物腺體中提取分離，如睪丸素、雌二醇等，闡明結(jié)構(gòu)，實(shí)驗(yàn)室合成成功 40年代，實(shí)用化階段，采用薯芋皂素為原料，合成甾類藥物，特別是氫化可的松的獲得對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療意義重大 50至60年代，甾類避孕藥物，人類控制生育 70年代，甾類藥物全

2、合成實(shí)現(xiàn)工業(yè)化,結(jié)構(gòu)、立體化學(xué)和分類 甾類藥物的命名 作用機(jī)理,學(xué)習(xí)內(nèi)容,結(jié)構(gòu)、立體化學(xué)和分類,基本結(jié)構(gòu)：環(huán)戊烷并多氫菲,5 系 5 系,膽甾烷系，A、B環(huán)反式稠合,類甾烷系，A、B環(huán)順式稠合,甾類藥物的基本母核,甾體藥物的分類 雄性激素 雌性激素 孕激素,性激素,鹽皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素,腎上腺皮質(zhì)激素,甾類藥物的命名,指出母核 分子中的不飽和鍵必須指明其位置和數(shù)目 羥基、甲基、鹵素作為取代基，在指明位置的同時(shí)，必須指明 或 構(gòu)型 如具有酯結(jié)構(gòu)，一般以XX酸酯結(jié)束,17-羥基-雄甾-4-烯-3-酮,17-羥基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯,雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17 -二醇,孕甾-

3、4-烯-3，20-二酮,6-甲基-17-羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯,11，17，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮,11-（4-二甲氨基苯基）-17-羥基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮,D-（-） 17乙炔基-17-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮,16-甲基-11，17，21-三羥基-9-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯,一、甾體雌激素（Estrogens,雌性激素是雌性動(dòng)物卵巢分泌的一類甾體激素，具有廣泛的生物活性，促進(jìn)雌性附性器官發(fā)育以及副性征的維持，對(duì)機(jī)體的代謝、內(nèi)分泌、骨骼生長(zhǎng)、皮膚等方面有明顯的作用。 主要用于閉經(jīng)、卵巢功

4、能不全、更年期綜合癥等,發(fā)展,雌性激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的 30年代，已經(jīng)從孕婦的尿液中分離得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后來(lái)知道前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為它們的代謝產(chǎn)物，三者的活性為100：10：3 雌二醇由睪酮芳構(gòu)化得到,雌二醇,雌酚酮,雌三醇,雌二醇轉(zhuǎn)化,雌二醇口服無(wú)效，雖然在胃腸道迅速吸收，但在肝臟很快被代謝,雌性激素的結(jié)構(gòu)改造,1、酯化(成為前藥，長(zhǎng)效,苯甲酸雌二醇,戊酸雌二醇,雌二醇二丙酸酯,2、炔化和醚化（可以口服,炔雌醇）乙炔雌二醇,炔雌醚,二、非甾體雌激素及抗雌激素,非甾體雌激素主要有二苯乙烯類 抗雌激素主要有三苯乙烯類,雌二醇,己烯雌酚（反式,己烯雌酚（順式,非甾

5、雌激素（雌性激素的人工合成代用品,雌性激素的構(gòu)效關(guān)系,雌甾母核，A環(huán)芳香化，3位羥基， 17-羥基是必須的，且保持一定距離 甾類母核不是必須的,適應(yīng)癥 靶器官 氯米芬 不育癥 卵巢 他莫昔芬 乳腺癌 乳腺,雷洛昔芬 骨質(zhì)疏松 骨骼,具三苯乙烯結(jié)構(gòu)的抗雌激素,三、 雄性激素及蛋白同化激素 （Androgens and Anabolic Agents,發(fā)展,1931年，Butenandt從15噸男性尿液中提取到的15mg化合物,1935年David從公牛睪丸中分離出的化合物，這是最早獲得的天然雄性激素純品，同年全合成成功,雄性激素主要是在睪丸間質(zhì)細(xì)胞在腺垂體分泌的LH刺激下分泌的，其中以睪丸酮的生

6、物活性最強(qiáng)，主要在肝臟滅活。 早期，人們利用從動(dòng)物腺體獲得的睪丸素作為雄性激素替補(bǔ)治療藥物。 雄性激素的主要用途是補(bǔ)充內(nèi)源性激素不足以及功能性子宮出血和子宮肌瘤等,睪丸素口服不吸收，需制成丙酸酯后肌注給藥,睪丸酮的結(jié)構(gòu)修飾,一、酯化,1、酯化后不易代謝，穩(wěn)定性 提高 2、酯化后脂溶性增加，長(zhǎng)效,二、 17-烴基的引入 提高17-羥基的穩(wěn)定性， 如甲基睪丸素（甲睪酮）可以口服,蛋白同化作用，指可以促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，減少分解代謝，使體重增加，肌肉發(fā)達(dá)，同時(shí)促進(jìn)鈣、磷的吸收，促進(jìn)骨細(xì)胞間質(zhì)形成，加速骨鈣化。 蛋白同化作用在雄性激素研究中發(fā)現(xiàn)，睪丸酮不僅具有雄性激素作用，還有顯著的蛋白同化作用。 臨床上

7、利用蛋白同化激素來(lái)糾正機(jī)體的失氮狀態(tài)，治療病后虛弱、早產(chǎn)兒、老年?duì)I養(yǎng)不良、消耗性疾病 通過(guò)結(jié)構(gòu)改造試圖將蛋白同化激素和雄激素作用完全分開(kāi)的目的沒(méi)有實(shí)現(xiàn)，用M/A分化指數(shù)表示（M表示同化作用或生肌作用，A表示雄性激素活性,蛋白同化激素,5-H，17-甲基睪丸素類,羥甲烯龍（康復(fù)龍）M/A 10,司坦唑醇（康力龍）M/A120,內(nèi)酯龍 M/A13-14,19-去甲基睪丸素類,苯丙酸諾龍 M/A 10,諾乙雄龍,乙烯雌醇 M/A 15,甾體化合物的雄性激素和同化激素相對(duì)活性,雄性激素的構(gòu)效關(guān)系,具有5-雄甾烷的基本母核，甾類骨架是必須的 17-羥基對(duì)雄性激素的活性是重要的,四、孕激素 （Proges

8、tins,孕激素是由黃體所分泌，又稱黃體激素，天然黃體激素主要有黃體酮，它對(duì)子宮內(nèi)膜的分泌轉(zhuǎn)化、維持性周期、保持懷孕起重要作用。 臨床上用于先兆流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥。孕激素也是女用避孕藥物的主要成分,黃體酮口服從胃腸道吸收，在肝臟被迅速破壞，所以只能用油劑注射,妊娠素,有意思的是，在尋找口服孕激素的研究中，第一個(gè)成為口服有效藥物的不是黃體酮衍生物，而是睪丸素的衍生物，即乙炔睪丸素（妊娠素或炔孕酮），它是在研究睪丸酮的17 -烷基衍生物時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的，沒(méi)有料到，當(dāng)17 引入炔基時(shí)，化合物失去雄激素活性而顯示孕激素活性，且口服有效,孕激素結(jié)構(gòu)修飾以及構(gòu)效關(guān)系,1、C17 -OH酯化（長(zhǎng)效,17 -乙

9、酰氧基黃體酮 己酸孕酮 （注射給藥，長(zhǎng)效,2、C 6 取代（代謝障礙化，可以口服,醋酸甲羥孕酮 醋酸氯地孕酮,醋酸甲地孕酮,結(jié)構(gòu)修飾的效應(yīng),孕激素的構(gòu)效關(guān)系,4-烯-3-酮是必須基團(tuán) 6位甲基、鹵素取代或引入雙鍵能增加孕激素活性 16位鹵素或羥基取代有利于增加活性 17a-位羥基取代后酯化使藥物口服有效 17位兩個(gè)碳原子的鏈長(zhǎng)是必須的，可是是乙?；?，也可以是乙炔基，甚至是乙基。 18位可以是甲基也可以是乙基 19位可以去角甲基,五、甾體避孕藥,大多數(shù)的口服避孕藥是孕激素和雌激素的復(fù)合物,妊娠素,炔諾酮,避孕藥物,甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式 主要

10、用于婦女 臨床上長(zhǎng)期使用，安全、有效,六、抗孕激素（抗早孕藥,米非司酮（Ru-486,20世紀(jì)80年代由法國(guó)羅氏公司開(kāi)發(fā),抗孕唑,七、 腎上腺皮質(zhì)激素 （Adrenocorticoids,概況和發(fā)展,腎上腺皮質(zhì)激素是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱，腎上腺皮質(zhì)是維持生命所必須的分泌器官，外層束狀帶，分泌醛固酮，中間為囊狀帶，分泌皮質(zhì)醇，里層為網(wǎng)狀帶，分泌雄激素。 早在1937年就已經(jīng)知道哺乳動(dòng)物的腎上腺能分泌一系列與生命相關(guān)的物質(zhì)，到目前為止，共分離到47種甾類物質(zhì)，其中7種化合物生物活性最強(qiáng)，如氫化可的松,鹽皮質(zhì)激素,醛固酮,醛固酮（半縮醛式,去氧皮質(zhì)醇,為皮質(zhì)激素中最重要的一類 對(duì)機(jī)體的糖、脂

11、肪、蛋白質(zhì)代謝具有調(diào)節(jié)作用，能提高機(jī)體對(duì)抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力。 皮質(zhì)激素的副作用，長(zhǎng)期使用皮質(zhì)激素使水鹽代謝紊亂、負(fù)氮平衡、加重感染引起并發(fā)癥,糖皮質(zhì)激素,氫化可的松,可的松,化學(xué)結(jié)構(gòu)改造,C-21酯衍生物（如：醋酸氫化可的松,醋酸氫化潑尼松,A 環(huán)（1位雙鍵引入,6 -甲基氫化潑尼松,6 氟氫化可的松,B 環(huán)（C-6的修飾,9 -氟氫化可的松,B 環(huán)（9位鹵代，6，9位同時(shí)取代,C環(huán),C11-OH是必須的,D環(huán)（C16 羥基化,氟輕松,醋酸膚輕松 （醋酸曲安奈德,布地縮松,該品局部抗炎活性是氫可的1000倍，可用于支氣管哮喘治療,地塞米松 倍他米松,D環(huán)（C16 甲基的引入

12、,氫化可的松琥珀酸鈉 地塞米松磷酸鈉,其他,常用皮質(zhì)激素的糖代謝和鹽代謝效應(yīng),第六節(jié) 甾類藥物的合成,甾類藥物的獲得： 動(dòng)物臟器提取法-已成為歷史 全合成法-僅限于個(gè)別化合物 常用方法： -仿生合成，如黃體酮模仿體內(nèi)方法，通過(guò)17步反應(yīng)得到 -以植物皂甙為原料的半合成法,甾類藥物的合成,醋酸孕甾雙烯醇酮和醋酸去氫表雄酮的合成,雄性激素的合成,雌激素合成,黃體酮的合成,氫化可的松的合成,醋酸孕甾雙烯醇酮 醋酸去氫表雄酮的合成,薯芋皂素 假薯芋皂素二乙酸酯,醋酸孕甾雙烯醇酮,醋酸去氫表雄酮,Beckmann重排、水解,返回,1、水解 2、沃氏氧化,睪丸素,甲基睪丸素,丙酸睪丸素,1、格氏反應(yīng) 2、水解,沃氏氧化,少量,丙酸酐/吡啶,雄性激素的合成,返回,雌激素合成,雌二醇,炔雌醇,返回,炔諾酮的合成,返回,黃體酮的合成,返回,氫化可的松的合成,沃氏氧化,梨頭霉菌,返回,環(huán)氧化、開(kāi)環(huán)過(guò)程,雄激素拮抗劑,1、抗雄激素（與DHT競(jìng)爭(zhēng)雄激素受體,環(huán)丙孕酮,奧生多龍,2、雄激素生物合成抑制劑（通過(guò)對(duì)酶的抑制，降低或阻斷雄激素特別是DHT的來(lái)源,二甲去氫孕酮,非那利得（非那甾胺,非那利得（非那甾胺,17-(N-叔丁基氨基甲酰）-4-氮雜-5-雄甾-1-烯-3-酮,治療前列腺增生藥物,前列腺