藥物化學(xué)：重點藥物2

1、第 八 章 抗 生 素Antibiotics,抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)的分類： -內(nèi)酰胺抗生素 四環(huán)素類 氨基糖苷抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素類抗生素,-內(nèi)酰胺抗生素的分類(按結(jié)構(gòu)分),經(jīng)典 青霉素類 頭孢菌素類 非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素類 碳青霉 青霉烯 氧青霉 單環(huán)的-內(nèi)酰胺,青霉素鈉,不能經(jīng)口服給藥，只能注射給藥 胃酸導(dǎo)致-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解 失去活性 使用缺點及不良反應(yīng)對酸不穩(wěn)定 只能注射給藥，不能口服； 抗菌譜窄；（對G+的活性比較高） 產(chǎn)生耐藥性； 對某些病人引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時會死亡,青霉素V 可口服；抗菌譜，抗菌作用、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)和青霉素G相同 耐酸；側(cè)鏈具有吸電子基 苯唑西林鈉

2、耐酶；是第一個耐酸，耐酶的青霉素；可口服、注射用藥 奈夫西林（耐酸，耐酶） 氟氯西林 口服吸收好，血藥濃度高，可維持4小時。 對耐藥金黃色葡萄球菌作用是苯唑西林類藥物中活性最強(qiáng)的 廣譜 阿莫西林；氨芐西林；哌拉西林；羧芐西林,阿莫西林,(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷- 2-甲酸三水合物 臨床用其右旋體,羥氨芐青霉素,理化性質(zhì) 酸堿兩性： 羧基(酸性)、酚羥基(弱酸性) 氨基(堿性) 穩(wěn)定性： 水溶液pH6時比較穩(wěn)定. Amoxicillin易發(fā)生聚合反應(yīng): 側(cè)鏈中含游離氨基,頭孢噻

3、肟鈉穩(wěn)定性,順式異構(gòu)體抗菌活性是反式異構(gòu)體的40100倍. 光照下，甲氧肟基發(fā)生順反異構(gòu)化: 鈉鹽水溶液在紫外光照射下45分鐘，50%轉(zhuǎn)化； 4小時后，95%轉(zhuǎn)化,克拉維酸鉀 第一個用于臨床的-內(nèi)酰胺酶抑制劑 抗菌活性微弱 單獨使用無效， 常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效 氨曲南 唯一用于臨床的單環(huán)的-內(nèi)酰胺抗生素,2. 四環(huán)素類抗生素Tetracycline Antibiotics,四環(huán)素類廣譜抗生素，具有氫化并四苯的結(jié)構(gòu) 土霉素、金霉素、四環(huán)素主要是5、7位取代基不同,土霉素5-OH，7-H,金霉素5-H，7-Cl,四環(huán)素5-H，7-H,氯霉素,化學(xué)名：D-蘇式-(-)-N- -(羥基甲

4、基)- -羥基-對硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺,1R，2R(-)或D-(-)蘇阿糖型有抗菌活性,不良反應(yīng) 胃腸道刺激 長期和多次使用可損害骨髓的造血功能，引起再生障礙性貧血 灰嬰綜合癥,喹啉羧酸類:鹽酸環(huán)丙沙星,1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 鹽酸鹽 一水合物,體內(nèi)代謝,Ciprofloxacin 口服生物利用度38%60%， 血藥濃度較低。半衰期3.35.8小時，分布廣泛 可采用靜脈注射 代謝物: (P303) 3-COOH與葡萄糖醛酸的結(jié)合物 哌嗪環(huán)容易被代謝: 3位碳原子 羥化 氧化成酮 N-氧化 開環(huán),是藥效必不可少的基團(tuán)，被其它取代基替

5、換時活性消失,基本母核，必須與芳環(huán)或雜環(huán)駢合。,2位引入取代基活性消失或減弱,1 位取代基對抗菌活性貢獻(xiàn)較大，其中以乙基、環(huán)丙基、氟乙基或帶吸電子的芳基較好。,8位引入Cl、F、OCH3取代可降低最小抑菌濃度，OCH3取代抗厭氧活性增加、F取代光毒性增加，也可與N1形成環(huán)狀取代基，如嗎啉環(huán),5位有取代基時，以氨基或甲基為最好，抗G- 活性,6 位取代基對活性影響很重要，F(xiàn)ClCN=NH2=H，F(xiàn)可比H的類似物大30倍。,7位引入取代基可明顯增強(qiáng)活性，其順序位：哌嗪二甲氨基甲基鹵素氫，以哌嗪基為最佳。,喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系,喹諾酮類藥物的構(gòu)效：,（1） 1位可為脂肪烴、脂環(huán)烴或芳烴基, 以乙基、環(huán)丙

6、基活性最好 （2） 2位引入取代基活性減弱或消失 （3） 3位COOH，4位C=O是活性必需基因 （4） 5位引入NH2 或 甲基 ，抗G- 活性 （5） 6位引入F，活性 （6） 7位引入取代基，活性，尤以哌嗪基為佳 （7） 8位引入取代基Cl、F、OCH3，活性; F取代增加光毒性; （8）與1位N形成環(huán)狀化合物,如嗎啉環(huán)。產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體(S)構(gòu)型活性強(qiáng),抗結(jié)核藥物結(jié)構(gòu)類型,合成抗結(jié)核藥 異煙肼、對氨基水楊酸鈉、鹽酸乙胺丁醇 抗結(jié)核抗生素 硫酸鏈霉素、利福霉素,異煙肼（雷米封）,4-吡啶甲酰肼 4-pyridinecarbocylic acid hydrazide,穩(wěn)定性: 肼基具強(qiáng)還原性

7、，易被氧化 遇光變質(zhì) 水解性 酰肼水解 異煙酸 + 肼 (毒性大) 光、重金屬、溫度、pH 影響水解 絡(luò)合反應(yīng): Isoniazid可與銅離子、鐵離子鋅離子等金屬離子絡(luò)合變色 配制注射劑時，應(yīng)避免與金屬器皿接觸,代謝影響因素,異煙肼N-乙?；幕钚詢H為異煙肼的1% 異煙肼N-乙?；乃俾适芑颊哌z傳因素的影響 人種及個體差異 慢代謝和快代謝 決定于乙?；富钚?根據(jù)乙?；俣炔町?，調(diào)節(jié)病人藥量,其它芳環(huán)或引入其它基團(tuán)，活性降低或喪失。,以其它取代基置換可保持活性或喪失活性，氨基的游離或潛在的游離狀態(tài)是活性的關(guān)鍵。,單取代活性增加，雜環(huán)取代更好，雙取代活性喪失。,必須在氨基的對位，鄰位或間位無活性

8、，換成其它酰胺基團(tuán)取代，活性降低。,構(gòu)效關(guān)系,磺胺類藥物及抗菌增效劑,抗菌增效劑:甲氧芐啶,5-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基-2,4-嘧啶二胺 又名：甲氧芐氨嘧啶,作用機(jī)制 可逆性的抑制二氫葉酸還原酶 使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻 影響輔酶F的形成 從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長繁殖受到抑制,增效的機(jī)制,與磺胺藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷 從而使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍 使對細(xì)菌的耐藥性減少,二氫葉酸還原酶,二氫葉酸合成酶,氟康唑（抗真菌藥）, -(2,4-二氟苯基)- -(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇,抗病毒藥

9、物 核苷類:利巴韋林,1- -D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 1 - D-Ribofuranosul-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide 又名：病毒唑,合成,阿昔洛韋Acyclovir,第一個上市的非糖苷類、開環(huán)核苷類藥物 具有嘌呤的母核 又名：無環(huán)鳥苷 廣譜,甲苯磺丁脲,4-甲基-N-(丁氨基)羰基苯磺酰胺 N-(Butylamino)carbony-4-methylbenzenesulfonamide,一、磺酰脲類降糖藥:,甲苯,丁基,磺?；?脲,合成:,甲苯磺丁脲理化性質(zhì),酸性 含磺酰脲 具有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液（酸堿滴定法進(jìn)行含量測

10、定） 穩(wěn)定性 含脲 不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解（鑒定） 含量測定 酸堿滴定法進(jìn)行含量測定,雌二醇,化學(xué)名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17 二醇 （ 17 )-Estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol,A環(huán)為苯環(huán) 無19-角甲基 3,17 二羥基,口服在肝及胃腸道中降解失活，口服無效 天然的,醋酸地塞米松,16甲基-11, 17, 21-三羥基-9氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯 （11 ,16）-9-Fluoro-11,17,21-trihydroxy-16-methylpregna-1,4-diene-3,20-dione-21-ace

11、tate,穩(wěn)定性研究：,A環(huán)的4-3-酮在光催化下依實驗條件的不同轉(zhuǎn)化一系列化合物，其中包括與B環(huán)的擴(kuò)環(huán)及縮環(huán) B環(huán)穩(wěn)定，不會因水解反應(yīng)釋放F原子 C環(huán)在溶液狀態(tài)時能被空氣氧化 氧參與 升高溫度、自由基引發(fā)劑、紫外線能加速氧化反應(yīng) D環(huán)C17羥基及酮基醇側(cè)鏈在堿性催化下會互變異構(gòu)為羥基醛 有氧無氧該轉(zhuǎn)化都很敏感 固體在空氣中穩(wěn)定，但需要避光保存。 其溶液在有堿催化的情況下，68分鐘內(nèi)有50%的C-17酮被丟失,結(jié)構(gòu)改造,C-21酯化，作用時間延長以及穩(wěn)定性增加 1,2位引入雙鍵，抗炎活性大4倍，而鈉潴留作用不變(改造的起點) C-6引入F，可阻滯C-6氧化失活，其抗炎及鈉潴留活性大大增加(醋酸

12、氟輕松) C-9引入F是提高作用強(qiáng)度的不可缺少的手段 C-16，在C-9位引入F的同時在C-16引入基團(tuán)可消除鈉潴留的作用(地塞米松，倍他米松) C-17羥基,12 位引入雙鍵使A環(huán)為船式構(gòu)型，能增加糖皮質(zhì)激素活性而不增加鹽皮質(zhì)激素活性。,引入-F ，同時顯著增加糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素活性。,引入甲基，能延長藥效，引入-F增加糖皮質(zhì)激素活性。,引入-OH或甲基，能延長藥效，并降低鹽皮質(zhì)激素活性。,酯化能延長藥效。,=O轉(zhuǎn)變?yōu)?OH是糖皮質(zhì)激素活性所必需， -構(gòu)型則只有鹽皮質(zhì)激素活性。,構(gòu)效關(guān)系,分類,脂溶性維生素,維生素A維生素D3 維生素D2 維生素E 維生素K123 (七種),水溶性維生素

13、,維生素C維生素B1 維生素B2維生素B6 維生素B12 維生素H (六種),維生素A醋酸酯 Vitamin A Acetate,(全-E型)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-環(huán)己-1-烯基)-2,4,6,8-壬四烯-1-醇 醋酸酯 又名：視黃醇,黃色,2. 穩(wěn)定性: 維生素A對紫外線不穩(wěn)定，且易被空氣氧化為環(huán)氧化物 金屬離子和加熱可加速氧化 環(huán)氧化物： 環(huán)氧化物在酸性介質(zhì)中發(fā)生重排，生存呋喃型氧化物。但在無氧條件下，可耐熱至120 維生素A異構(gòu)化: 維生素A長期儲存會發(fā)生順反異構(gòu)化，活性降低 脫水反應(yīng): 維生素A為烯丙醇的結(jié)構(gòu)，對酸不穩(wěn)定，易發(fā)生脫水反應(yīng)，生成脫水維生素A，活性

14、僅為維生素A的0.4%,維生素A 醋酸酯：維生素A 醋酸酯為臨床常用的酯類化合物，穩(wěn)定性比維生素A 好。常將維生素A 醋酸酯溶于植物油中供用 3.鑒別反應(yīng): 維生素A與三氯化銻(TiCl3)反應(yīng)，呈深藍(lán)色 維生素A氧化為視黃醛，視黃醛可發(fā)生強(qiáng)黃綠色熒光，可作定性定量分析 4儲存措施: 存于鋁制容器中，充N2氣，密封于陰涼、干燥處保存 加入維生素E； 加入穩(wěn)定劑 對羥基叔丁基茴香醚(BHA)，叔丁基對甲酸(BHT）,臨床用途 維生素A臨床用于治療夜盲癥 治療干眼癥、牙周溢膿 維生素A為骨骼生長、維持睪丸和卵巢的功能、胚胎發(fā)育所必需的維生素 抗氧化作用 不良反應(yīng) 長期過量使用，可造成維生素A過多癥

15、 脂溶性維生素不易代謝，易蓄積 表現(xiàn)為疲勞、煩躁、精神抑制、嘔吐、低溫、高血鈣、骨和關(guān)節(jié)痛,維生素C: Vitamin C,L (+)-蘇阿糖型-2,3,4,5,6-五羥基- 2-己烯酸-4-內(nèi)酯 又名：抗壞血酸,穩(wěn)定性 本品干燥固體較穩(wěn)定，但遇光及濕氣，漸漸變黃 互變異構(gòu) 維生素C的水溶液可發(fā)生互變異構(gòu)，烯醇式為主，酮式很少 酸性強(qiáng)(連二烯醇):兩個烯醇羥基極易游離，釋放出H，雖不含羧基，水溶液及顯酸性 C3-OH 酸性 C2-OH(與羰基形成分子內(nèi)氫鍵) 強(qiáng)堿作用下，內(nèi)酯環(huán)水解 強(qiáng)還原性(連二烯醇) : A：容易釋放出H原子而呈現(xiàn)強(qiáng)還原性（維生素C水溶液易被空氣中的氧氧化，生存去氫抗壞血酸

16、） B：去氫抗壞血酸 維生素C氧化為去氫抗壞血酸后, 更易水解、氧化、失活,儲存措施:,避光、密閉保存 配制注射液使用二氧化碳飽和的注射用水 pH控制在5.06.0 加入穩(wěn)定劑: 如EDTA等 制成維生素C磷酸脂,連二烯醇 酸性 互變異構(gòu) 強(qiáng)的還原性,總結(jié),脂溶性,水溶性,維生素A（視黃醇）,維生素E（生育酚）,K族維生素K1，維生素K2，維生素K3,B族B1（鹽酸硫胺），B2 （核黃素） B6 （鹽酸吡多辛） ，B12（氰鈷胺）,維生素C（抗壞血酸）,維生素H（生物素）,維生素,D族D2（麥角骨化醇），D3 （膽骨化醇）,(抗出血的維生素),一. 藥物作用的生物靶點,生物靶點的種類： 受體、酶、離子通道、核酸 優(yōu)化方法 生物電子等排原理 前藥設(shè)計 軟藥設(shè)計 定量構(gòu)效關(guān)系研究,一、生物電子等排原理,電子等排體 元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等它們的理化性質(zhì)亦相似 擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子,經(jīng)典的電子等排體,一價電子等排體：如鹵素和XHn基團(tuán) XC、N、O、S (甲基、氨基、羥基、巰基） 二價電子等排體：-O-、-NH-、 -CH2- 、-Si- 三價電子等排體： -NH、-CH 四價電子