痛風(fēng)指南解讀和診治進(jìn)展-2015-5-1.ppt

1、痛風(fēng)的診治策略及進(jìn)展,痛風(fēng)概述,古老疾病:古埃及木乃伊有典型痛風(fēng)石 尿酸鹽結(jié)晶沉積至關(guān)節(jié)等部位引起的臨床綜合征,痛風(fēng)急性關(guān)節(jié)炎,痛風(fēng)石形成及慢性關(guān)節(jié)炎,腎病:慢性或急性尿酸鹽腎病; 尿酸性結(jié)石,痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制,尿酸排泄減少,嘌呤代謝紊亂使尿酸產(chǎn)生過多,高尿酸血癥(生化基礎(chǔ)),尿酸鹽晶體沉積,痛風(fēng),37時(shí) 男416mol/L (7.0mg/dl) 女357mol/L(6.0mg/dl),急性期,間歇期,慢性期,急性期,中國痛風(fēng)現(xiàn)狀,上世紀(jì)70年代前很少見 上世紀(jì)80年代始,患病率逐年增加,90年代直線上升 近幾年患病率高 高尿酸血癥:男性 16.85%18.32%,女性7.88%9.3% 痛風(fēng):

2、男性 0.83%1.98%,女性0.07%0.72%,痛風(fēng)危害大 -疼痛要了命,痛風(fēng)危害大 -關(guān)節(jié)破壞,痛風(fēng)危害大 -腎臟損害,內(nèi) 容,診斷策略及進(jìn)展 治療策略及進(jìn)展,痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)1 -1963年羅馬標(biāo)準(zhǔn),如下4項(xiàng)中滿足2項(xiàng) 突然發(fā)作的疼痛性關(guān)節(jié)腫脹, 2周內(nèi)緩解 血尿酸:男性7mg/dl,女性6mg/dl 有痛風(fēng)石 滑液或組織中有尿酸鹽結(jié)晶(金標(biāo)準(zhǔn)),Kellgren JH,et al,editors.The epidemiology of chronic rheumatism. City, state: Oxford Blackwell,1963,P327. J clin Rheumat

3、ol,2009,15:22-24,臨床標(biāo)準(zhǔn)(2/3) 敏感性66.7%,特異性88.5%,陽性預(yù)測值76.9%,陽性預(yù)測值:符合標(biāo)準(zhǔn)的患者中,經(jīng)金標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證有病病例(真陽性)所占的比例 敏感性:發(fā)現(xiàn)病人能力 特異性:確定非病人能力,痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)2 -1968年紐約標(biāo)準(zhǔn),滿足以下2項(xiàng)中任何一項(xiàng) 關(guān)節(jié)液或組織或痛風(fēng)石中有尿酸鹽結(jié)晶(金標(biāo)準(zhǔn)) 如下4條中任何2條 至少2次以上突然發(fā)作的關(guān)節(jié)腫痛,2周 內(nèi)完全緩解 明確的痛風(fēng)足史或被觀察到 有痛風(fēng)石 秋水仙堿有效:48h內(nèi)炎癥得到快速緩解,Bennett PH, Wood PHN. Population studies of the rheumatic

4、 diseases. Amsterdam. Excerpta Medica,1968,457-8 J clin Rheumatol,2009,15:22-24,臨床標(biāo)準(zhǔn)(2/4) 敏感性70%,特異性82.7%,陽性預(yù)測值70%,痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)3 -1977年ACR,關(guān)節(jié)液中有尿酸鹽結(jié)晶或 痛風(fēng)石或 如下12條中的6條 1次急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作 1天內(nèi)關(guān)節(jié)炎癥達(dá)高峰 單關(guān)節(jié)炎發(fā)作 關(guān)節(jié)發(fā)紅 MTPJ1腫脹或疼痛 單側(cè)MTPJ1發(fā)作,單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)炎發(fā)作 可疑痛風(fēng)石 高尿酸血癥 X線上有不對(duì)稱性關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹 X線片有不伴骨糜爛的骨皮質(zhì)下囊腫 炎癥發(fā)作期滑液培養(yǎng)陰性,Wallace Sl et al. Ar

5、thritis Rheuma,1977,20:895-900 J clin Rheumatol,2009,15:22-24,臨床標(biāo)準(zhǔn)(6/12):敏感性70%,特異性78.8%,陽性預(yù)測值65.6%,金標(biāo)準(zhǔn),以痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)3進(jìn)行鑒別診斷,具備以下三項(xiàng)中1項(xiàng)者可確診 關(guān)節(jié)液有尿酸鹽結(jié)晶 痛風(fēng)石 符合以下12項(xiàng)中的6項(xiàng)可確診 關(guān)節(jié)炎發(fā)作1次以上 1天內(nèi)關(guān)節(jié)炎癥達(dá)高峰 單關(guān)節(jié)炎 關(guān)節(jié)發(fā)紅 第一MTPJ腫脹或疼痛 單側(cè)第一足MTPJ的發(fā)作 單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)作,關(guān)節(jié)附近有可疑痛風(fēng)石 高尿酸血癥 1個(gè)關(guān)節(jié)非對(duì)稱性腫脹 X線片有不伴骨糜爛的骨皮質(zhì)下囊腫 炎癥發(fā)作期滑液培養(yǎng)陰性,鑒別診斷,酷似痛風(fēng)發(fā)作的復(fù)

6、發(fā)性風(fēng)濕癥主要鑒別點(diǎn),最易受累的關(guān)節(jié)依次為掌指和近端指間、腕,肩和膝 急性發(fā)作持續(xù)2 d,有時(shí)僅2h 血尿酸正常 X線無關(guān)節(jié)面侵蝕,酷似痛風(fēng)發(fā)作的假性痛風(fēng)主要鑒別點(diǎn),年齡比較大 膝關(guān)節(jié)最常受累 X線片顯示軟骨鈣化 偏振光下滑液中有焦磷酸鈣結(jié)晶,呈棒狀或菱形, 雙折射光較弱,酷似痛風(fēng)發(fā)作的化膿性關(guān)節(jié)炎主要鑒別點(diǎn),全身癥狀明顯 關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展快 無自發(fā)緩解 血尿酸正常,以痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)3進(jìn)行鑒別診斷,具備以下三項(xiàng)中1項(xiàng)者可確診 關(guān)節(jié)液有尿酸鹽結(jié)晶 痛風(fēng)石 符合以下12項(xiàng)中的6項(xiàng)可確診 關(guān)節(jié)炎發(fā)作1次以上 1天內(nèi)關(guān)節(jié)炎癥達(dá)高峰 單關(guān)節(jié)炎 關(guān)節(jié)發(fā)紅 第一MTPJ腫脹或疼痛 單側(cè)第一足MTPJ的發(fā)作 單側(cè)

7、跗骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)作,關(guān)節(jié)附近有可疑痛風(fēng)石 高尿酸血癥 1個(gè)關(guān)節(jié)非對(duì)稱性腫脹 X線片有不伴骨糜爛的骨皮質(zhì)下囊腫 炎癥發(fā)作期滑液培養(yǎng)陰性,如何證實(shí)?,關(guān)節(jié)液中尿酸鹽結(jié)晶的發(fā)現(xiàn) -偏振光檢查,尿酸鈉結(jié)晶主要形態(tài)(左下圖):細(xì)胞外游離態(tài),呈針狀或鈍棒狀,長5-20 m,有折光現(xiàn)象 關(guān)節(jié)炎急性期:常被吞噬在細(xì)胞內(nèi)(右下圖),痛風(fēng)石的發(fā)現(xiàn)等肉眼所見太晚,更早發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石的方法,雙能CT: 2005年9月獲美國FDA準(zhǔn)入;兩個(gè)X射線源和兩個(gè)探測器采集三維圖像;非侵襲性、高度敏感特異 偏振光檢查: 痛風(fēng)石或滑液 的偏振光檢查,更早發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石的方法1 -雙能CT,按腎結(jié)石顏色編碼掃描程序:尿酸鹽為紅色,鈣為綠色;自

8、動(dòng)測量體積 20例痛風(fēng)石痛風(fēng),對(duì)照組10例其他關(guān)節(jié)炎 20例痛風(fēng)中,發(fā)現(xiàn)有440處沉積,而體檢僅111處(P0.001),Choi HK, Al-Arfaj AM, Eftekhari A, et al. Dual energy computed tomography in tophaceous gout. Ann Rheum Dis, 2009,68(10):1609-12.,雙能CT發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石的新研究,71歲男性痛風(fēng) 右足和踝關(guān)節(jié) 多發(fā)尿酸沉積(紅色),雙能CT發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石的新研究,74歲男性痛風(fēng) 右足和踝關(guān)節(jié) 跟腱、第一跖趾關(guān)節(jié)和跗骨竇中有尿酸結(jié)晶（紅色）,雙能CT發(fā)現(xiàn)不同部位的痛風(fēng)石,體

9、積測量,痛風(fēng)石和鈣化顯示,雙能CT與普通CT及MRI對(duì)比,MRI的T1加權(quán),雙能CT,普通CT,更早發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石的方法2 -超聲,敏感性與MRI相似 花費(fèi)小,以痛風(fēng)的分類標(biāo)準(zhǔn)3進(jìn)行鑒別診斷,具備以下三項(xiàng)中1項(xiàng)者可確診 關(guān)節(jié)液有尿酸鹽結(jié)晶 痛風(fēng)石 符合以下12項(xiàng)中的6項(xiàng)可確診 關(guān)節(jié)炎發(fā)作1次以上 1天內(nèi)關(guān)節(jié)炎癥達(dá)高峰 單關(guān)節(jié)炎 關(guān)節(jié)發(fā)紅 第一MTPJ腫脹或疼痛 單側(cè)第一足MTPJ的發(fā)作 單側(cè)跗骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)作,關(guān)節(jié)附近有可疑痛風(fēng)石 高尿酸血癥 1個(gè)關(guān)節(jié)非對(duì)稱性腫脹 X線片有不伴骨糜爛的骨皮質(zhì)下囊腫 炎癥發(fā)作期滑液培養(yǎng)陰性,需要強(qiáng)調(diào)的地方,強(qiáng)調(diào):高尿酸血癥不等于痛風(fēng),高尿酸血癥是臨床診斷痛風(fēng)12項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)

10、中的1項(xiàng) 只有當(dāng)高尿酸血癥引起尿酸鹽結(jié)晶沉積并出現(xiàn) 關(guān)節(jié)炎 痛風(fēng)石 痛風(fēng)性腎病等,才是痛風(fēng),強(qiáng)調(diào):發(fā)作時(shí)查尿酸不高不能排除痛風(fēng),發(fā)作時(shí),70%尿酸高,30%正常,正常的原因 應(yīng)激反應(yīng)使皮質(zhì)激素分泌過多促進(jìn)尿酸排泄 服用利尿藥或降壓藥,總結(jié)1(診斷篇),高尿酸血癥不等于痛風(fēng) 痛風(fēng)診斷主要采用1977年ACR分類標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)排除復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥、假性痛風(fēng)和感染性關(guān)節(jié)炎 證實(shí)痛風(fēng)石和關(guān)節(jié)液有尿酸鹽結(jié)晶是診斷金標(biāo)準(zhǔn) 雙能CT和偏振光檢查有助于早期發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石或滑液的尿酸鹽結(jié)晶,內(nèi) 容,診斷策略及進(jìn)展 治療策略及進(jìn)展,痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)略及進(jìn)展,非藥物治療是基礎(chǔ),與藥物治療同樣重要 降尿酸是痛風(fēng)治療的根本保障 “目標(biāo)

11、治療”（treat-to-target）是痛風(fēng)治療的理念,非藥物治療貫穿痛風(fēng)治療的始終,痛風(fēng)的非藥物治療措施,減肥 避免劇烈運(yùn)動(dòng)或關(guān)節(jié)損傷,但要適當(dāng)運(yùn)動(dòng) 限制紅肉及高嘌呤食物(肝,牡蠣及酵母提取物) 禁酒,尤其是啤酒 停用使血尿酸升高藥:噻嗪類利尿劑、環(huán)胞素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、煙酸等,痛風(fēng)的非藥物治療措施,發(fā)作時(shí)休息、抬高患肢和冰敷 多飲水2000ml/d 堿化尿液:枸櫞酸鉀或碳酸氫鈉,劑量以尿PH為指導(dǎo) 尿PH最佳值6.2-6.8,如尿PH值超過7.0,造成堿中毒或易引起鈣鹽或草酸鹽結(jié)晶沉積于腎,形成鈣鹽或草酸鹽結(jié)石,尿PH 尿酸溶解度(mg/dl) 5 15 6 22 7 158

12、-200 8 1520,痛風(fēng)的非藥物治療措施,鼓勵(lì)進(jìn)高碳水化合物、適度蛋白及低脂飲食,尤其是脫脂奶、植物蛋白及櫻桃,櫻桃能降低尿酸,Jacob RA, et al.Consumption of cherries lowers plasma urate in healthy women. J Nutr. 2003,133(6):1826-9.,吃櫻桃5h血尿酸明顯降低(18315)(21413) mmol/L (P 0.05), 3h后尿尿酸明顯增高(20213)(35033)mmol/mmol肌酐, P 0.01,增加腎小球?yàn)V過率或降低尿酸重吸收,櫻桃有抗炎作用,3h后血漿CRP和NO濃度明顯

13、降低(P0.01) ,而NO殘基在關(guān)節(jié)炎損害中發(fā)揮作用,含鐵高,可抑制活化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NO和降低TNF產(chǎn)生,與櫻桃中的花青素(anthocyanins)和其他酚類有關(guān),在體外可抑制環(huán)氧化酶II 的活性,Jacob RA, et al.Consumption of cherries lowers plasma urate in healthy women. J Nutr. 2003,133(6):1826-9.,痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)略及進(jìn)展,非藥物治療是基礎(chǔ),與藥物治療同樣重要 降尿酸是痛風(fēng)治療的根本保障 “達(dá)標(biāo)治療”(treat-to-target)是痛風(fēng)治療的理念,痛風(fēng)降尿酸治療有必要性,血尿酸高

14、 誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作 是冠心病獨(dú)立危險(xiǎn)因素 與高血壓、高血脂、冠心病、腦血管病和腎病相關(guān),痛風(fēng)降尿酸治療的指證,痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作頻繁(2次/年) 有尿酸性結(jié)石病 有痛風(fēng)石(臨床或影像學(xué)) 有持續(xù)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 尿酸生成過高 痛風(fēng)嚴(yán)重性或難治性急性發(fā)作 (如伴充血心衰或3期慢性腎病),以往 3次/年,Nature Reviews Rheumatology,2010, 6: 30-38,痛風(fēng)降尿酸治療的時(shí)機(jī),痛風(fēng)發(fā)作緩解后1-6周開始降尿酸 無癥狀高尿酸血癥: 有痛風(fēng)家族史或尿酸性腎病,血尿酸9.0mg/dl,也降尿酸,降尿酸藥不僅限于以下藥物,Dtsch Arztebl Int, 2009,106(34

15、-35): 549555.,III=至少1項(xiàng)非試驗(yàn)性描述性研究(如對(duì)比或病例對(duì)照研究) Ib=至少1項(xiàng)RCT,降尿酸增加了新藥和新途徑,抑制尿酸合成 促進(jìn)尿酸排泄,過去途徑,尿酸的分解:尿酸酶,增加途徑,非布索坦(Febuxostat),增加藥物,尿酸重吸收 尿酸分泌,促尿酸排 泄藥,次黃嘌呤,嘌呤核苷酸,嘌呤核苷酸,黃嘌呤,尿酸,黃嘌呤氧化酶,黃嘌呤氧化酶,尿囊素,尿酸氧化酶,近曲小管,包曼氏囊,遠(yuǎn)曲小管,集合管,亨利氏襻,尿酸排出體外,別嘌醇 非布索坦,別嘌醇 非布索坦,增加抑制尿酸合成新藥 -特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑非布索坦,2009-2-16,美國FDA批準(zhǔn)上市 無嘌呤樣核心結(jié)構(gòu) 主要

16、適于:別嘌呤過敏、不耐受或治療失敗,或促尿酸排泄藥無指證或失敗者 不適于肝損害者,而對(duì)輕中度腎損者安全有效,增加抑制尿酸合成新藥 -特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑非布索坦,抑制尿酸生成更強(qiáng) 多數(shù)用80mg/d或120mg/d者均達(dá)尿酸目標(biāo)值(6mg/dl): 80mg/d 6個(gè)月時(shí)67-72%,12個(gè)月74%,而多數(shù)用300mg/d別嘌醇者不能達(dá)該水平 不良反應(yīng)與別嘌醇相似:最常見肝功異常、胃腸道癥狀、頭暈頭痛、關(guān)節(jié)肌肉癥狀和痛風(fēng)發(fā)作,但致死性過敏綜合癥很少,Arthritis Rheum,2008, 58 (Suppl),增加降尿酸新途徑藥 -尿酸氧化酶,拉布立酶(rasburicase):重組黃

17、曲霉菌尿酸酶,0.20 mg/kg/月靜注數(shù)月,免疫原性較強(qiáng)不長期用 聚乙二醇尿酸酶(pegloticase) 免疫原性低,溶解度高,穩(wěn)定性好 4-12mg,每2-4周靜注1次 III期臨床研究,嚴(yán)重痛風(fēng)者用6月后42%達(dá)尿酸6mg/dl,用13周和25周, 痛風(fēng)石完全消失分別為20%和40% FDA未批上市,主要副作用發(fā)熱、貧血、過敏和痛風(fēng)發(fā)作等,痛風(fēng)開始降尿酸治療的注意事項(xiàng),需同時(shí)予秋水仙堿或NSAIDs預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作 預(yù)防持續(xù)時(shí)間有爭論 1個(gè)月 3個(gè)月 至少6個(gè)月 持續(xù)直至尿酸水平正常,且3-6個(gè)月無急性痛風(fēng)發(fā)作,痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)略及進(jìn)展,非藥物治療是基礎(chǔ),與藥物治療同樣重要 降尿酸是痛風(fēng)治

18、療的根本保障 “達(dá)標(biāo)治療”（treat-to-target）是痛風(fēng)治療的理念,痛風(fēng)降尿酸“達(dá)標(biāo)治療”的現(xiàn)狀,有降尿酸指征服用過降血尿酸藥者 維持降尿酸超過半年 降尿酸治療達(dá)標(biāo),近70,約20%,不到10%,痛風(fēng)患者亞群,比 例,痛風(fēng)的達(dá)標(biāo)治療標(biāo)準(zhǔn),長期目標(biāo)值:尿酸6.0 mg/dl,降低痛風(fēng)復(fù)發(fā)和關(guān)節(jié)內(nèi)尿酸晶體沉積 臨時(shí)目標(biāo)值:尿酸4 mg/dl,適于痛風(fēng)石溶解治療;痛風(fēng)石較大的慢性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎 尿酸越低,尿酸結(jié)石消散速率越快,理論上不帶來風(fēng)險(xiǎn) 終生低尿酸(常 1 mg/dl) 的2種遺傳病(遺傳性黃嘌呤尿,腎性低尿酸血癥) 患者的壽命正常,RA達(dá)標(biāo):降低疾病活動(dòng)度達(dá)到臨床緩解或低活動(dòng)度,Art

19、hritis Rheum,2008,58: 2587-2590,痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)術(shù)及進(jìn)展,痛風(fēng)發(fā)作鎮(zhèn)痛治療的關(guān)鍵是“早、快、足” 秋水仙堿未淘汰,但使用方法和用途有變 預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)鍵是避免血尿酸的快速過度波動(dòng)和持續(xù)高尿酸水平 慢性難治性痛風(fēng)發(fā)作可用IL-1受體拮抗劑 痛風(fēng)早中期降尿酸以促尿酸排泄藥為主,中晚期以抑制尿酸合成為主 提倡使用“一箭雙雕”藥 (如同時(shí)降尿酸和降血脂),痛風(fēng)發(fā)作鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵 “早、快、足”,早:選擇何種NSAID關(guān)系不大,關(guān)鍵盡早用 快:起效快,起效最快NSAID是洛索樂芬(15分鐘) 足:劑量足,首劑和首日加倍,痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)術(shù)及進(jìn)展,痛風(fēng)發(fā)作鎮(zhèn)痛治療的關(guān)鍵是“早、快

20、、足” 秋水仙堿未淘汰,但使用方法和用途有變 預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)鍵是避免血尿酸的快速過度波動(dòng)和持續(xù)高尿酸水平 慢性難治性痛風(fēng)發(fā)作可用IL-1受體拮抗劑 痛風(fēng)早中期降尿酸以促尿酸排泄藥為主,中晚期以抑制尿酸合成為主 提倡使用“一箭雙雕”藥 (如同時(shí)降尿酸和降血脂),痛風(fēng)急性期治療:秋水仙堿仍顯赫其中,Dtsch Arztebl Int, 2009,106(34-35): 549555.,III=至少1項(xiàng)非試驗(yàn)性描述性研究(如對(duì)比或病例對(duì)照研究) Ib=至少1項(xiàng)RCT,舊的秋水仙堿使用方法應(yīng)摒棄,1-2h用1次秋水仙堿,直到 療效滿意 出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道副作用 最大劑量達(dá)5-7mg,摒棄原因,大多數(shù)患者

21、在疼痛緩解不到一半,出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉伴輕度惡心和嘔吐,Semin. Arthritis Rheum,2008, 38, 411419,秋水仙堿新的使用方法1,0.5mg,每日3次 EULAR提倡 12 h后癥狀開始減輕,48h時(shí)療效與NSAIDs相似 第1天可與NSAIDs合用,秋水仙堿起效慢于非甾類抗炎藥,秋水仙堿新的使用方法2,發(fā)作12h內(nèi)首劑1.2mg,1h后再用0.6mg 大型RCT研究:療效與高劑量組(4.8mg/7h)相同,耐受性與安慰劑相似 血藥濃度研究:與高劑量組(4.8mg/7h)相似,24小時(shí)內(nèi)的峰值為6mg/ml,Arthritis Rheum,2008, 58 (Suppl

22、.), S879 Arthritis Rheum,2009,60:S414,秋水仙堿的劑量調(diào)節(jié) -根據(jù)腎功能,根據(jù)肌酐清除率(尤其是長期使用時(shí)) 50 mL/min: 0.6mg,每日2次 35-50 mL/min: 0.6mg,每日1次 10-34 mL/min: 0.6 mg,每2-3天1次 10 mL/min或嚴(yán)重肝損害:禁用,防骨髓抑制和神經(jīng)性肌病,秋水仙堿的劑量調(diào)節(jié) -根據(jù)合并用藥(鈣拮抗劑),鈣離子拮抗劑是秋水仙堿代謝酶細(xì)胞色素P450酶(CYP3A4)和P-糖蛋白(轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)的強(qiáng)大抑制劑,維拉帕米可使秋水仙堿最大血藥濃度增高30%,生物利用度增加99%,清除率降低52%,地爾硫卓

23、可使秋水仙堿最大血藥濃度增高31%,生物利用度增加87%,急性痛風(fēng):兩者合用時(shí),秋水仙堿劑量從3片/d減少到2片/d,Arthritis Rheum,2009,60:S414,維拉帕米=異搏定,小劑量秋水仙堿可預(yù)防服降尿酸藥初期的慢性痛風(fēng)急性發(fā)作,前瞻雙盲隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn), 服別嘌醇初期的43例患者 Borstad GC, et al. Colchicine for prophylaxis of acute flares when initiating allopurinol for chronic gouty arthritis. J Rheumatol,2004,31(12):2429-

24、32.,秋水仙堿0.6mg, 2/d,安慰劑,總復(fù)發(fā)頻率,0.52,2.91,0.008,P,0-3個(gè)月,0.57,1.91,0.022,3-6個(gè)月,0,1.05,0.033,發(fā)作嚴(yán)重性(VAS),3.64,5.08,0.018,多次復(fù)發(fā),0.001,痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)術(shù)及進(jìn)展,痛風(fēng)發(fā)作鎮(zhèn)痛治療的關(guān)鍵是“早、快、足” 秋水仙堿未淘汰,但使用方法和用途有變 預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作關(guān)鍵 慢性難治性痛風(fēng)發(fā)作可用IL-1受體拮抗劑 痛風(fēng)早中期降尿酸以促尿酸排泄藥為主,中晚期以抑制尿酸合成為主 提倡使用“一箭雙雕”藥 (如同時(shí)降尿酸和降血脂),避免血尿酸的快速過度波動(dòng),避免持續(xù)高尿酸水平,持續(xù)高尿酸水平誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作,

25、關(guān)節(jié)軟骨溶解和軟組織損傷而急性發(fā)作,持續(xù)高尿酸使尿酸鹽微結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)內(nèi),趨化白細(xì)胞,吞噬晶體,釋放炎性因子（如IL-1等）和水解酶,導(dǎo)致細(xì)胞壞死,釋放出更多的炎性因子,血尿酸過度快速波動(dòng)誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作或炎癥加重,調(diào)查:53.7%大夫認(rèn)為:痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)應(yīng)立即停用正在使用的降尿酸藥,關(guān)節(jié)內(nèi)痛風(fēng)石表面溶解,形成不溶性結(jié)晶,加重炎癥,血尿酸突然降低,致已形成結(jié)晶從關(guān)節(jié)滑膜脫落,引起痛風(fēng)發(fā)作,痛風(fēng)發(fā)作時(shí),正服降尿酸藥者不停用,未用者暫不加用,痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)術(shù)及進(jìn)展,痛風(fēng)發(fā)作鎮(zhèn)痛治療的關(guān)鍵是“早、快、足” 秋水仙堿未淘汰,但使用方法和用途有變 預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)鍵是避免血尿酸的快速過度波動(dòng)和持續(xù)高尿酸水平

26、 慢性難治性痛風(fēng)發(fā)作可用IL-1受體拮抗劑 痛風(fēng)早中期降尿酸以促尿酸排泄藥為主,中晚期以抑制尿酸合成為主 提倡使用“一箭雙雕”藥 (如同時(shí)降尿酸和降血脂),IL-1受體拮抗劑對(duì)慢性難治性痛風(fēng)療效較好 -理論依據(jù),試驗(yàn)性尿酸鹽晶體誘導(dǎo)性炎癥:IL-1比TNF更重要 IL-1在誘導(dǎo)痛風(fēng)急性發(fā)作中發(fā)揮了中心作用,尿酸單鈉結(jié)晶,細(xì)胞外尿酸單鈉晶體的先天免疫識(shí)別,尿酸結(jié)晶被吞噬,急性炎癥的促發(fā),IL-1裂解、成熟和分泌,半胱氨酸蛋白酶1的裂解和激活,激活NLRP3炎性體,吞噬體不穩(wěn)定 反應(yīng)氧生成 蛋白酶釋放 胞漿K+水平降低,細(xì)胞膜,NLRP3=隱熱蛋白,臨床研究也證實(shí)IL-1受體拮抗劑的療效,小規(guī)模開

27、放研究: 對(duì)慢性難治性痛風(fēng)的療效好,可抑制疼痛和炎癥 anakinra: (阿那白滯素)Alexander 等治療10例難治性痛風(fēng)石痛風(fēng),100 mg/d皮下注射3天后,所有患者快速緩解,無不良反應(yīng) Rilonacept:（利洛納塞）2008年FDA批準(zhǔn)上市,每周皮下注射160mg顯著降低痛風(fēng)發(fā)作,無嚴(yán)重不良反應(yīng),主要是感染和肌肉骨骼痛,Ann. Rheum. Dis, 2009, 68； 16131617,IL-1受體拮抗劑還可用于預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作,安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn):別嘌呤開始降尿酸治療時(shí),用IL-1受體拮抗劑可預(yù)防痛風(fēng)發(fā)發(fā)作,Ann. Rheum. Dis,2009, 68 (Suppl.

28、3): 680,意外發(fā)現(xiàn): 雙醋瑞因也能降低慢性痛風(fēng)發(fā)作,痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)術(shù)及進(jìn)展,痛風(fēng)發(fā)作鎮(zhèn)痛治療的關(guān)鍵是“早、快、足” 秋水仙堿未淘汰,但使用方法和用途有變 預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)鍵是避免血尿酸的快速過度波動(dòng)和持續(xù)高尿酸水平 慢性難治性痛風(fēng)發(fā)作可用IL-1受體拮抗劑 痛風(fēng)早中期降尿酸以促尿酸排泄藥為主,中晚期以抑制尿酸合成為主 提倡使用“一箭雙雕”藥 (如同時(shí)降尿酸和降血脂),痛風(fēng)早中期以使用促尿酸排泄藥為主,早中期痛風(fēng)患者 腎功正?；蜉p度異常 多無肉眼所見的痛風(fēng)石形成、多無腎結(jié)石 多數(shù)(80%)為尿酸排泄不良型 標(biāo)準(zhǔn)量代表藥苯溴馬隆(100mg/d)比標(biāo)準(zhǔn)量別嘌呤醇(300mg/d) 降尿酸療效

29、更好: 100-300mg/d別嘌醇使用者尿酸達(dá)標(biāo)率21- 55% 別嘌醇有致死報(bào)道:過敏綜合征,與劑量無關(guān),與B5801有關(guān),痛風(fēng)患者多數(shù)屬于尿酸排泄不良型,尿酸清除率=尿尿酸x每分鐘尿量/血尿酸,Ref:內(nèi)科學(xué), 第五版, ,排尿酸藥苯溴馬隆優(yōu)于丙磺舒 -腎功能要求低,苯溴馬隆 僅要求Ccr25ml/min 可用于輕中度腎功能不全者,丙磺舒 要求Ccr80ml/min 腎功不全禁用,排尿酸藥苯溴馬隆優(yōu)于丙磺舒 -藥物相互作用少,服用方便,丙磺舒 水楊酸鹽使丙磺舒排尿酸減弱 丙磺舒使吲哚美辛、萘普生、青霉素、頭孢類、甲氨蝶呤、利福平和磺胺藥毒性增強(qiáng) 必須分次服用,苯溴馬隆 水楊酸鹽和苯磺唑酮

30、使苯溴馬隆排尿酸減弱 每日1次服用,標(biāo)準(zhǔn)劑量苯溴馬隆療效優(yōu)于別嘌醇,RCT研究:65例(要求CCr 50 ml/min),尿酸達(dá)標(biāo)300umol/l 第一階段:別嘌醇300mg/d對(duì)苯溴馬隆100 mg/d,成功率分別為26%(8/31)和52%(13/25)(p =0.049) 第二階段(第一階段2個(gè)月后):劑量加倍,成功率均為78%(21/27)(18/23)( p =1.00) 因副作用停藥:別嘌醇2例;苯溴馬隆3例,Ann Rheum Dis. 2009,68(6):892-7,痛風(fēng)中晚期以使用抑制尿酸合成藥為主,中晚期痛風(fēng)患者 腎功能多異常 多有肉眼所見的痛風(fēng)石形成、多有腎結(jié)石 代表

31、藥別嘌醇可改善合并心腦血管病晚期痛風(fēng)患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能,別嘌醇有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用,心腦血管病(含心衰,糖尿病,高血脂和高血壓等)及吸煙者用別嘌醇(300mg/d) 1個(gè)月后冠脈和外周血管內(nèi)皮細(xì)胞功能改善,Br J Clin Pharmacol. 2006, 62(6): 633644.,別嘌醇改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的機(jī)制,內(nèi)源性嘌呤,血小板聚集增加,NO失活,外源性嘌呤,O2,黃嘌呤氧化酶,尿酸生成,血尿酸,尿酸排泄,別嘌醇,內(nèi)皮細(xì)胞功能異常,動(dòng)脈粥樣硬化和心血管病,(-),Br J Clin Pharmacol. 2006, 62(6): 633-644.,并非僅通過降尿酸,而是

32、同時(shí)抑制黃嘌呤氧化酶產(chǎn)生作用,別嘌醇從小劑量開始,同時(shí)參考腎功能,肌酐清除率(ml/min) 別嘌醇劑量 0 100mg/3d 10 100mg/2d 20 100mg/d 40 150mg/d 60 200mg/d 80 250mg/d 100 300mg/d 120 350mg/d 140 400mg/d,FDA指南:別嘌醇起始100mg/d,逐步增大(最大量800mg/d),目標(biāo)血尿酸6mg/dl,Curr Rheumatol Rep,2009, 11: 135140,Ccr15ml/min 禁用,痛風(fēng)治療上的戰(zhàn)術(shù)及進(jìn)展,痛風(fēng)發(fā)作鎮(zhèn)痛治療的關(guān)鍵是“早、快、足” 秋水仙堿未淘汰,但使用方法

33、和用途有變 預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)鍵是避免血尿酸的快速過度波動(dòng)和持續(xù)高尿酸水平 慢性難治性痛風(fēng)發(fā)作可用IL-1受體拮抗劑 痛風(fēng)早中期降尿酸以促尿酸排泄藥為主,中晚期以抑制尿酸合成為主 提倡使用“一箭雙雕”藥 (如同時(shí)降尿酸和降血脂),提倡用“一箭雙雕”藥物 -降尿酸降血壓,血管緊張素受體拮抗劑氯沙坦(50mg,1/日) 機(jī)制:母體結(jié)構(gòu)抑制近曲小管對(duì)尿酸重吸收,增高排泄率(高達(dá)30%),有劑量依賴性 優(yōu)勢:不增加尿路結(jié)晶(增高尿pH 值,堿化尿液), 輕中度腎功損害可不調(diào)量,其他的血管緊張素受體拮抗劑無此作用,提倡用“一箭雙雕”藥物 -降尿酸降血壓,第三代鈣拮抗劑氨氯地平 明顯減少腎移植后用環(huán)孢素A誘

34、發(fā)的高尿酸血癥:逆轉(zhuǎn)環(huán)孢素A引起的腎血管收縮,增加腎小球?yàn)V過率,提倡用“一箭雙雕”藥物 -降尿酸降血脂,非諾貝特(Fenofibrate) 以降低甘油三酯增高為主 機(jī)制:獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)增加腎排尿酸 200mg/d治療3周、160mg/d治療2月血尿酸分別降19%和23%, 最高降46% 不誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作:抗炎特性有關(guān),其他的貝特類藥無此作用,力平之=非諾貝特,提倡用“一箭雙雕”藥物 -降尿酸降血脂,阿托伐他汀(atorvastatin) 以降膽固醇增高為主 降尿酸6.4%8.2% 機(jī)制:可能減少尿酸生成,其他的他汀類似乎也有降尿酸作用,但沒有定論,提倡用“一箭雙雕”藥物 -胰島素增敏劑,尿酸影響,噻唑烷二酮類(第2代羅格列酮和吡格列酮),腎功影響,不影響痛風(fēng),有研究能降尿酸,不受腎功影響,老年腎功不全者無需調(diào)整劑量,羅格列酮=文迪雅 吡格列酮=安可妥,激活核內(nèi)過氧化物酶體增殖物激活受體,改善胰島素抵抗,有較強(qiáng)抗炎作用(RA,炎性腸病等