急性髓系白血病規(guī)范化治療

1、急性髓系白血病規(guī)范化治療,NCCN治療指南,初始評(píng)估,包括有無毒物暴露或MDS病史、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子標(biāo)志，這些對(duì)化療療效和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響的因素是治療選擇的依據(jù)。 對(duì)患者的身體狀況，包括是否合并其他疾病進(jìn)行評(píng)估，以判斷其對(duì)化療的耐受能力。,初始評(píng)估,FAB分類分型系統(tǒng)（1976年），采用細(xì)胞化學(xué)染色。AML細(xì)分為8個(gè)亞型。將30原始細(xì)胞作為MDS與AML之間的界線。 WHO分類系統(tǒng)（1999年），將預(yù)后因素如分子學(xué)標(biāo)志、染色體易位和骨髓增生異常的證據(jù)均包括進(jìn)來，根據(jù)形態(tài)學(xué)和上述預(yù)后特征確定AML類型，使患者能從具有針對(duì)性的治療決策中獲益。該分類確定了至少17個(gè)AML亞型。將原始細(xì)胞20作為診斷

2、AML的標(biāo)準(zhǔn) WHO還將具有異常造血與特征性克隆結(jié)構(gòu)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常包括t（15；17）、t（8；21）、inv（16）或t（16；16）確診為AML，而不論其骨髓原始細(xì)胞百分比的多寡。,初始評(píng)估,常規(guī)組織化學(xué)染色能將75的急性白血病患者分為淋巴和髓系。 免疫分型對(duì)于部分患者還是必須的，特別是具未分化形態(tài)原始細(xì)胞的患者，免疫分型的結(jié)果比組織化學(xué)出來更快，這樣有助于更早開始治療。 細(xì)胞遺傳學(xué)：核型分析是最重要的獨(dú)立預(yù)后因子，能夠預(yù)測緩解率、復(fù)發(fā)和整體生存。 CALGB(The Cancer and Leukemia Group B)臨床研究中，1213例AML患者的5年生存率在低危、中危和高危核

3、型改變者中分別是55、24和5。,初始評(píng)估,將c-KIT, FLT3, CEBPA 和NPM-1納入新的遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)范疇。 當(dāng)癌癥和白血病B組（CALGB）試驗(yàn)組由細(xì)胞遺傳學(xué)研究的數(shù)據(jù)，常規(guī)劑量阿糖胞苷鞏固治療在總的inv(16) 或 t(8, 21)病人無復(fù)發(fā)生存率50-60%，累計(jì)治療相關(guān)死亡率8-10%，隨后的數(shù)據(jù)重新進(jìn)行分析復(fù)發(fā)率和結(jié)果，包括對(duì)這些20-30%低危病人出現(xiàn)的c - kit的突變，在野生型c-kit的inv16復(fù)發(fā)率29%增加到突變型的56%，2年的總生存率也有下降，在t(8:21)病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)由30%增加到70%，2年的總生存率減少到42%。,危險(xiǎn)分層根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子

4、突變,急性髓性白血病治療指南（除APL）,急性白血病的治療分為誘導(dǎo)化療和緩解后治療（鞏固治療）。誘導(dǎo)化療的目的是降低白 血病負(fù)荷，恢復(fù)正常造血。 指南中把60歲作為實(shí)施誘導(dǎo)化療的分界線，因?yàn)?0歲以上患者存在不良核型以及前驅(qū)骨髓增生異常綜合征的較多，多藥耐藥的發(fā)生幾率也相對(duì)較高，而且常合并其他疾病而影響到患者對(duì)強(qiáng)化治療的耐受性。,誘導(dǎo)化療（60以下年輕患者）,標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)化療以阿糖胞苷和蒽環(huán)類（或蒽醌類）藥物為基礎(chǔ)，這在過去25年間幾乎沒有改變。 柔紅霉素是最常用的蒽環(huán)類藥物（45-60 mg/m2）。伊達(dá)比星在細(xì)胞內(nèi)停留時(shí)間更長（12.mg/ m2 x 3 days），也得到了廣泛應(yīng)用。大多

5、數(shù)應(yīng)用阿糖胞苷和蒽環(huán)類的協(xié)作組試驗(yàn)，50歲或更年輕的病人CR率在60-70%之間,誘導(dǎo)化療（60以下年輕患者）,最近ECOG研究報(bào)告，在60歲病人用柔紅霉素90 mg/m2 x 3 天對(duì)45 mg/m2 x 3 天CR率（71% versus 57%）總生存率顯著增加。 獲得生存率好處僅限于低、中等危險(xiǎn)度細(xì)胞遺傳學(xué)病人并且年齡小于50歲。 在歐洲試驗(yàn)中，他們用去甲氧柔紅霉素12mg/m2 x3或4天對(duì)柔紅霉素80mg/m2 3天年齡在50-70歲病人中，顯示CR率83%對(duì)70%(p = 0.024)。 在所有組中復(fù)發(fā)率、EFS和OS沒有區(qū)別。,誘導(dǎo)化療（60以下年輕患者）,注射用阿糖胞苷7天聯(lián)

6、合 去甲氧柔紅霉素或升級(jí)柔紅霉素。 NCCN AML專家組1類推薦，對(duì)于心臟功能受損的病人其他方案聯(lián)合非蒽環(huán)類（如福達(dá)拉濱或拓?fù)涮婵担┡c阿糖胞苷。 近期兩項(xiàng)大型協(xié)作臨床研究對(duì)誘導(dǎo)化療中提高阿糖胞苷劑量進(jìn)行了觀察。,澳大利亞白血病研究組,方法：301例60歲以下患者隨機(jī)分為兩組，分別接受大劑量阿糖胞苷（在第1，3，5，7天，每12小時(shí)給藥3g/m2，總量24 g/m2）或標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（第1-7天，100mg/m2/天連續(xù)輸注）。誘導(dǎo)期間兩組均接受柔紅霉素（第1-3天，50 mg/m2）和依托泊苷（第1-7天，75 mg/m2）。 結(jié)果：兩組的完全緩解率基本相同，分別為71和74，但大劑量阿糖

7、胞苷組的治療相關(guān)致殘和致死率更高。兩組患者都接受2個(gè)療程標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿糖胞苷、柔紅霉素和依托泊苷作為鞏固治療，大劑量阿糖胞苷組的中位緩解期達(dá)到45月，而標(biāo)準(zhǔn)劑量組為12個(gè)月。,西南腫瘤協(xié)作組（SWOG）,方法：患者隨機(jī)分為兩組，分別接受大劑量阿糖胞苷（在第1-6天，每12小時(shí)給藥2g/m2，總量24 g/m2）或標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（第1-7天，200mg/m2/天）；所有患者同時(shí)接受柔紅霉素（第1-3天，45 mg/m2/天）。大劑量阿糖胞苷組患者再行一次大劑量阿糖胞苷作為鞏固治療，而標(biāo)準(zhǔn)劑量組隨機(jī)接受2個(gè)療程的標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷或一個(gè)療程的大劑量阿糖胞苷加柔紅霉素作為鞏固治療。,西南腫瘤協(xié)作組（S

8、WOG）,結(jié)果：兩組的完全緩解率仍非常接近：50歲以下患者中，大劑量阿糖胞苷組CR率為55，標(biāo)準(zhǔn)劑量組為58；50-56歲患者中，HDAC組CR率為45，標(biāo)準(zhǔn)劑量組為53。HDAC組患者的治療相關(guān)死亡率和神經(jīng)毒性發(fā)生率相對(duì)較高，HDAC組死亡率為12，標(biāo)準(zhǔn)劑量組死亡率僅為5。,西南腫瘤協(xié)作組（SWOG）,大劑量阿糖胞苷作為誘導(dǎo)和鞏固治療，4年生存率為52，無病生存率為34。接受標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷4年生存率為34，無病生存率為24。 大劑量組中達(dá)到完全緩解，卻未能完成鞏固治療者的比例是標(biāo)準(zhǔn)劑量組的兩倍。神經(jīng)毒性和腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，此類患者均需嚴(yán)密監(jiān)測腎功能和神經(jīng)系統(tǒng)改變。,癌癥和白血病B組

9、（CALGB）,在癌癥和白血病B組研究中，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷柔紅霉素誘導(dǎo)治療和3-4程大劑量阿糖胞苷鞏固治療的患者，其4年無病生存率達(dá)到44，神經(jīng)毒性發(fā)生率和治療相關(guān)死亡率同上述研究結(jié)果相似。,結(jié)論,由于HDAC和標(biāo)準(zhǔn)劑量組緩解率基本相似，想減少HDAC鞏固治療或早期進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植，患者可選用HDAC作為誘導(dǎo)治療；如果采用標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷作為誘導(dǎo)方案，需進(jìn)行3-4療程的HDAC鞏固治療。 沒有使用超過60毫克的柔紅霉素或12毫克去甲氧柔紅霉素加高劑量阿糖胞苷數(shù)據(jù)。 本指南中大劑量阿糖胞苷作為誘導(dǎo)方案屬于2B類建議。,治療,高危病例，接受常規(guī)誘導(dǎo)化療后僅有40-50能達(dá)完全緩解，而且持

10、續(xù)時(shí)間很短。 進(jìn)入臨床試驗(yàn)（采取化療或低強(qiáng)度治療） 同胞或無關(guān)供者的異基因移植是達(dá)到疾病長期控制的最佳選擇，伴前驅(qū)骨髓增生異常綜合征和治療相關(guān)繼發(fā)白血病的患者，如有現(xiàn)成同胞供者的可考慮不經(jīng)誘導(dǎo)化療而直接進(jìn)行干細(xì)胞移植。,治療,EBMT試驗(yàn)中，對(duì)高危骨髓增生異?；颊呋蛴晒撬柙錾惓Ｑ葑兌鴣淼腁ML患者，移植前不化療，直接給予了異基因移植治療，3年無病生存率為25%。而移植前行化療并獲得完全緩解患者的3年無病生存率為45%，未能獲得緩解的患者骨髓移植后3年無病生存率僅為10%。,誘導(dǎo)治療后監(jiān)測,誘導(dǎo)治療結(jié)束后7-10天進(jìn)行骨髓檢查，以便評(píng)價(jià)誘導(dǎo)治療的療效。 常規(guī)劑量阿糖胞苷誘導(dǎo)治療的患者如仍有較多

11、殘留原始細(xì)胞，或顯著細(xì)胞減少但還未到增生障礙程度，應(yīng)考慮再行常規(guī)劑量阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)或蒽醌類藥物化療。,誘導(dǎo)治療后監(jiān)測,對(duì)于這些殘留較多原始細(xì)胞或誘導(dǎo)失敗的患者，還可考慮大劑量阿糖胞苷單用或聯(lián)合蒽環(huán)類化療、相合的同胞或其他供者的異基因干細(xì)胞移植、參加臨床試驗(yàn)或采用支持治療。 骨髓為低增生性（定義為細(xì)胞比例在10-20，原始細(xì)胞比例5-10），應(yīng)延遲至骨髓增生恢復(fù)能夠?qū)徑鉅顟B(tài)進(jìn)行評(píng)估后做出下一步治療決定。,誘導(dǎo)治療后監(jiān)測,大劑量阿糖胞苷的患者，如完成化療后仍有較多殘留原始細(xì)胞，可以認(rèn)為是誘導(dǎo)化療失敗。這些患者有相合的同胞供者，進(jìn)行異基因干細(xì)胞移植能夠挽救25-30的患者。 考慮進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

12、髓系、淋巴系雙免疫表型的患者，如采用AML方案無效，有時(shí)采用針對(duì)急淋方案有效。,緩解后治療,目前鞏固治療的策略有三種： 多療程大劑量阿糖胞苷 一或多程大劑量阿糖胞苷繼以自體干細(xì)胞移植 同胞或無關(guān)供者的異基因干細(xì)胞移植。,緩解后治療,多療程（34個(gè)療程）HDAC化療方案已成為60歲以下、細(xì)胞遺傳學(xué)分型為低中風(fēng)險(xiǎn)患者的標(biāo)準(zhǔn)鞏固治療方案。 94年的CALGB試驗(yàn)，比較了阿糖胞苷100mg/m2，400mg/m2和3g/m2劑量的治療情況；3g/m2組的4年無病生存率為44%，治療相關(guān)性死亡率為5%，嚴(yán)重的神經(jīng)毒性發(fā)生率為12%。,緩解后治療,根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)患者進(jìn)行分組，在后繼分析中發(fā)現(xiàn)不同

13、細(xì)胞遺傳學(xué)改變對(duì)接受HDAC鞏固治療患者的生存情況有很大影響：低風(fēng)險(xiǎn)組患者無病生存率為60%，中等風(fēng)險(xiǎn)組為30%，高風(fēng)險(xiǎn)組為12%，這些結(jié)果與SWOG試驗(yàn)中所見類似。,自體還是異基因干細(xì)胞移植，主要取決于以下幾點(diǎn)：1）常規(guī)化療后的預(yù)期復(fù)發(fā)率，2）與移植過程有關(guān)的附加合并癥和致死率，這些反過來主要受到患者個(gè)體化因素影響，3）挽救治療選擇。 病人的年齡、并發(fā)癥、和診斷時(shí)的情況包括白細(xì)胞數(shù)（50,000/mcL)或獲得緩解誘導(dǎo)循環(huán)數(shù)，需要2個(gè)療程化療獲得緩解的病人是高危復(fù)發(fā)因素，只要有可能應(yīng)當(dāng)考慮臨床試驗(yàn)或異基因造血干細(xì)胞移植。,EORTC/GIMEMA研究,自體和異基因干細(xì)胞移植后結(jié)果進(jìn)行了分析，

14、低風(fēng)險(xiǎn)組t（8：21）或inv（16），自體干細(xì)胞移植患者的無病生存率是66，異基因是62；自體干細(xì)胞移植的治療相關(guān)死亡率是6，而異基因組為17，異基因造血干細(xì)胞移植限定為拯救治療或有c-kit突變的病人。 正常核型異基因干細(xì)胞移植4年的無病生存期為48.5%而自身干細(xì)胞移植為45% ，中劑量阿糖胞苷(1.5-2.0 gm/m2)，60歲AML患者正常核型5年DFS分別為中或高劑量阿糖胞苷四個(gè)周期（41），自體造血干細(xì)胞移植（45）。,專家建議,低危沒有c-kit突變病人鞏固治療方案，3-4 循環(huán)大劑量阿糖胞苷(HiDAC) (1類推薦) 后維持治療(2B推薦)或1-2循環(huán)常規(guī)劑量阿糖胞苷后自

15、身干細(xì)胞移植（2B推薦)。 有c-kit突變病人，他們的預(yù)后更像中危組，應(yīng)當(dāng)考慮為分子學(xué)不正常，鞏固治療類似中危組，對(duì)于這些病人拯救的方案，同胞或無關(guān)供者造血干細(xì)胞移植應(yīng)成為重要的組成部分。,德國一項(xiàng)大型試驗(yàn)已顯示“正?！焙诵突颊咂渌姆肿訉W(xué)預(yù)后標(biāo)記，一個(gè)獨(dú)立突變NPM1存在能改善預(yù)后能與低風(fēng)險(xiǎn)遺傳學(xué)的病人媲美。對(duì)于這部分病患，多個(gè)周期HiDAC是一種合理的選擇，移植應(yīng)保留至復(fù)發(fā)。 與此相反，正常核型患者有FLT3基因突變，與那些高危遺傳學(xué)病人相似，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)或早期異體移植。,NCCN專家成員強(qiáng)烈推薦臨床試驗(yàn)作為那些預(yù)后差的病人的標(biāo)準(zhǔn)治療，其中包括正常核型有FLT-3異常，診斷時(shí)高白細(xì)胞(

16、50,000/ul) 或誘導(dǎo)時(shí)需2個(gè)循環(huán)獲得CR。 在EORTC/GIMEMA 試驗(yàn)中，預(yù)后差的核型病人做同胞異基因干細(xì)胞移植獲得43%DSF，與國際骨髓移植登記處報(bào)道的無關(guān)供者移植的結(jié)果類似。自身干細(xì)胞移植結(jié)果和化療相差無幾，DSF為18%。,專家組一致認(rèn)為具高危遺傳學(xué)改變者、分子學(xué)異常、治療相關(guān)AML以及前驅(qū)MDS患者都應(yīng)該接受同胞或無關(guān)供者的異基因移植或臨床試驗(yàn)作為鞏固治療。另一選擇是在沒有同種異體移植的情況下，高劑量使用阿糖胞苷，鞏固治療一到兩次之后行自體造血干細(xì)胞移植（2類B推薦）。,誘導(dǎo)治療（60歲）,專家推薦根據(jù)病人的體能狀態(tài)，加上預(yù)后不良因素（如不良的核型、治療相關(guān)的AML或者

17、前驅(qū)的MDS）等綜合因素來選治療方案，而不是單獨(dú)依靠年齡。 英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)AML14隨機(jī)研究217例不適宜化療的老年人，接受每天2次20mg阿糖胞苷皮下注射連續(xù)10天/月或用羥基脲。在低危、正常核型的必然獲得18%CR率，生存期有改善。,老年人有良好的體能狀態(tài)(ECOG 評(píng)分 0-2)較少的并發(fā)癥，良好的核型或分子學(xué)突變忽視年齡，標(biāo)準(zhǔn)治療可以獲益。對(duì)這些患者的適當(dāng)?shù)闹委煼桨笧?天連續(xù)輸注標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（每天100-200 mg/m2）隨著3天的蒽環(huán)類。 對(duì)于正常核型病人，用阿糖胞苷加去甲氧柔紅霉素或柔紅霉素或米托蒽醌緩解率有40-50%。 75歲以上患者明顯合并癥通常不會(huì)受益于常規(guī)化療。

18、然而少見的伴有良好或正常核型沒有明顯并發(fā)癥的病人可以在常規(guī)化療受益。,由Pautas等人2007年ASH會(huì)議摘要顯示，去甲氧柔紅霉素和大劑量80 mg/m2柔紅霉素治療相比，后者較高的完全緩解率。 Lwenberg等人的研究表明，病人的CR率和2年的總生存率用柔紅霉素90mg/m2與去甲氧柔紅霉素（12mg/m2）的結(jié)果是可比的，在伴有CBF白血病的65歲的病人用高劑量的柔紅霉素總生存率較高。,Burnett的等人所建立的低劑量阿糖胞苷作為不適合化療的老年白血病病人標(biāo)準(zhǔn)化療方案。這項(xiàng)研究表明，低劑量阿糖胞苷與治療與羥基脲相比有較高的CR率（18與1）和較長總生存率。 由Fenaux等人的研究比

19、較5氮胞苷與傳統(tǒng)治療相比最佳支持治療或低劑量阿糖胞苷相比用5氮胞苷生存期有明顯提高，超出前者9.5個(gè)月。 5氮胞苷比較標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療有一個(gè)更好的總體存活率，但樣本太小。,地西他濱（20mg/m2/天，5天）已被用來作為誘導(dǎo)緩解治療的老年患者急性髓性白血病，CR率為29%(包括3/10預(yù)后差核型病人)。 另外最近注意到有可能治療老年白血病的藥物是嘌呤核苷類似物氯法拉濱。 單劑氯法拉濱顯示了CR / CRp為45%，30天的死亡率為10。在115例中位年齡71歲組，有效的中位總生存期為59周；無效的中位總生存期41周。,NCCN的專員小組推薦對(duì)60歲或以上的AML病人方案為包括皮下阿糖胞苷、5氮雜胞

20、苷、地西他濱低強(qiáng)度的治療方案和中等強(qiáng)度的氯法拉濱的治療方案及最佳支持治療。 新診斷AML的老年人，ECOG評(píng)分0-2之間有或無不良預(yù)后可用由下列選項(xiàng)之一：臨床試驗(yàn)，靜脈滴注標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷和蒽環(huán)類，或低強(qiáng)度/中間強(qiáng)度治療）。 ECOG評(píng)分大于2、明顯的并發(fā)癥或高危核型的患者，專家小組認(rèn)為支持治療臨床試驗(yàn)研究新型制劑或低強(qiáng)度的治療是合適的。,緩解后治療,老年患者化療完成后7-10天進(jìn)行骨髓檢查以根據(jù)原始細(xì)胞和增生減低等情況來評(píng)估療效。 達(dá)到完全緩解者可繼續(xù)單獨(dú)用阿糖胞苷或聯(lián)合蒽環(huán)類治療。具較好健康狀況、腎功能正常、中或低危遺傳學(xué)改變者還可考慮單用較高劑量阿糖胞苷（1-1.5g/m2/d共4-6次）。

21、 非清髓異基因移植可作為60歲以上老年患者的選擇之一，具體指征為：接受誘導(dǎo)治療后達(dá)到CR者作為緩解后治療，或作為誘導(dǎo)失敗后治療。,法國一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)獲得緩解后另加1療程標(biāo)準(zhǔn)阿糖胞苷200 mg/m2 x 7 天加上蒽環(huán)類或者6個(gè)月1次1天蒽環(huán)類用上述劑量和阿糖胞苷60 mg/m2/q12h，每月5天在家皮下注射。病人接受門診治療比單純強(qiáng)烈的鞏固治療2年的DFS高（28%對(duì)17%）P = 0.03，總生存率、輸血的需求、住院天數(shù)都傾向于門診治療。 CALGB 試驗(yàn)高劑量阿糖胞苷治療老年病人沒有顯示整體效益，一部分有良好狀態(tài)、正常腎功能和正?；虻臀：诵筒∪丝煽紤]用單一阿糖胞苷(1-1.5 g/m2/

22、d x 4-6劑量 ) 不用蒽環(huán)類藥。,低強(qiáng)度異體造血干細(xì)胞移植作為鞏固治療。緩解患者移植2年總生存率40-60，非復(fù)發(fā)死亡20。 Estey與其合作者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，該研究中50歲以上具高危核型者都接受非清髓性異基因移植。入組的259例患者中，結(jié)果與接受常規(guī)劑量化療的配對(duì)病例進(jìn)行比較，結(jié)論認(rèn)為非清髓異基因移植提高了無復(fù)發(fā)生存，有進(jìn)一步研究意義。,指南認(rèn)為非清髓異基因移植可作為60歲以上老年患者的選擇之一，具體指征為：(1)接受誘導(dǎo)治療后達(dá)到CR者作為緩解后治療，(2)作為誘導(dǎo)失敗后低增生病人的治療。,緩解后監(jiān)測,每1-3月檢查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（包括血小板計(jì)數(shù)），連續(xù)2年；每3-6個(gè)月檢查一

23、次，隨訪5年。一般不推薦定期行骨髓檢查，除非發(fā)現(xiàn)血象異常或者是作為臨床試驗(yàn)方案要求內(nèi)容。,挽救治療60歲以下,患者誘導(dǎo)治療緩解后6月內(nèi)復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮加入I期或II期臨床試驗(yàn)。如復(fù)發(fā)時(shí)，腫瘤負(fù)荷較小或已經(jīng)有同胞或無關(guān)供者，應(yīng)首先考慮挽救治療后進(jìn)行異基因干細(xì)胞移植。 患者經(jīng)歷較長緩解期后（6個(gè)月以上），應(yīng)采用達(dá)到緩解時(shí)原方案或進(jìn)入臨床試驗(yàn)接受新藥治療。再次達(dá)到緩解后，也應(yīng)行異基因移植或自體移植（無相合供者）。,挽救治療60歲以上,60歲以上患者晚期復(fù)發(fā)時(shí)如果身體狀況較好，并愿意再接受治療，可以考慮以下挽救治療：臨床試驗(yàn)（強(qiáng)烈推薦）、吉妥珠單抗或?qū)τ谟休^長時(shí)期初始緩解期的可重復(fù)初始誘導(dǎo)治療。不愿意再接

24、受強(qiáng)烈化療者應(yīng)該采取支持治療。,上海市第一人民醫(yī)院血液科,急性髓系白血病（除APL外）規(guī)范化治療,診斷,形態(tài)學(xué) 免疫學(xué) 遺傳學(xué) 分子生物學(xué),誘導(dǎo)緩解,柔紅霉素60mg（米托蒽醌15mg /日3天或10mg /日3-4天或伊達(dá)比星15mg /日3天或10mg /日3-4天）/日3天；阿糖胞苷150mg/日（連續(xù)24小時(shí)靜脈點(diǎn)滴）7天。(60歲劑量酌情減低） 血象恢復(fù)后做骨穿涂片： 獲得完全緩解，原方案鞏固一次（其中阿糖胞苷100mg/日不需持續(xù)點(diǎn)滴），進(jìn)入鞏固治療階段。 獲得部分緩解（原始細(xì)胞減少50 ）原方案再治療一次（判定為高?；颊撸┇@得緩解，進(jìn)入鞏固治療階段。 未緩解者（原始細(xì)胞減少50）

25、進(jìn)入拯救方案,鞏固治療（低危、標(biāo)危60歲）,自身干細(xì)胞移植。 大劑量阿糖胞苷1.5g，q12h，第1、3、5天；30天循環(huán)1次共2次。 自身干細(xì)胞移植。 大劑量阿糖胞苷治療每30天1循環(huán)： 阿糖胞苷1.5g，q12h，威猛100mg/日，第1、3、5天。 換用標(biāo)準(zhǔn)劑量DA/IDA/MA方案鞏固治療。 阿糖胞苷2g， q12h，第1、3、5天。 換用標(biāo)準(zhǔn)劑量DA/IDA/MA方案鞏固治療。 阿糖胞苷3g， q12h，第1、3、5天。,鞏固治療（低危、標(biāo)危）,6170歲：阿糖胞苷劑量減三分之一，12循環(huán)后進(jìn)入隨訪。 70歲緩解后直接進(jìn)入隨訪。,鞏固治療（高危）,異基因干細(xì)胞移植（55歲且經(jīng)濟(jì)條件允

26、許） 配型找合適供體。 同時(shí)換用標(biāo)準(zhǔn)劑量DA/IDA/MA方案鞏固治療。 條件不允許：大劑量阿糖胞苷治療或臨床試驗(yàn)。,拯救性治療,異基因干細(xì)胞移植（55歲經(jīng)濟(jì)條件允許者）。 大劑量阿糖胞苷。 FLAG方案。 CAG方案 臨床試驗(yàn)包括姑息治療。,隨訪,隨訪血常規(guī)每月1次，連續(xù)2年；后每3月1次，連續(xù)3年。 骨髓每3月1次，連續(xù)2年；半年1次，連續(xù)3年。 如有基因異常者，每3月1次隨訪5年。 如有血常規(guī)異常者，立即行骨髓檢查。 如發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，按拯救性治療,急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL),15號(hào)染色體上急性早幼粒細(xì)胞白血病基因（PML)與17號(hào)染色體上維甲酸受體（RAR）基因所形成的融合基因是A P

27、L的分子學(xué)標(biāo)志。 通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)維甲酸可有效誘導(dǎo)A P L細(xì)胞分化，并逆轉(zhuǎn)凝血功能異常，這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致A P L的治療策略與A M L其他亞型顯著不同。 為了減少凝血功能障礙導(dǎo)致的死亡，應(yīng)在形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)和DIC表現(xiàn)基礎(chǔ)上，一旦考慮APL，即可應(yīng)用ATRA和蒽環(huán)類抗生素，不必等待分子生物學(xué)結(jié)果證實(shí)診斷。如果APL診斷不被遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查所證實(shí)，可停用ATRA，之后按其他AML治療方案治療。,誘導(dǎo)治療,1988年上海某研究顯示，單獨(dú)使用ATRA，CR達(dá)85%。 北美研究組證實(shí)單劑使用ATRA緩解率70%的相當(dāng)于常規(guī)劑量使用Arac和柔紅霉素。 法國APL93實(shí)驗(yàn)比較化療后加用ATRA與同時(shí)

28、化療和使用ATRA。兩組CR均達(dá)到92%，但是兩年后復(fù)發(fā)率在同時(shí)使用組僅6%，ATRA組復(fù)發(fā)率達(dá)16%。,誘導(dǎo)治療,意大利 GIMEMA 93 試驗(yàn)組和西班牙PETHEMA LPA94試驗(yàn)組 ATRA用加伊達(dá)比星誘導(dǎo)方案達(dá)到95%CR率 APL誘導(dǎo)治療中要不要應(yīng)用阿糖胞苷. PETHEMA LPA 94研究結(jié)果, 在這項(xiàng)研究中誘導(dǎo)方案相同的（去甲氧柔紅霉素和ATRA）在低危組（WBC10,000/mcL和血小板40,000/mcL)1-3循環(huán)的鞏固治療中加入ATRA，CR率為91,誘導(dǎo)治療,2006年法國APL2000組Ades等報(bào)告在340例10000/mcl,60歲達(dá)79%。,誘導(dǎo)治療,P

29、ETHEMA 99 法國APL 2000聯(lián)合研究結(jié)果報(bào)告年齡10,000/mcL病人, 含有阿糖胞苷方案CR率(95%對(duì)84%) 3年生存率(92% vs. 81%) (P =0.18)。 北美協(xié)作組第二次臨床試驗(yàn)也用ATRA (45 mg/m2), 柔紅霉素(50 mg/m2 每天，4天) 和阿糖胞苷(200 mg/m2/天，7天)獲得同樣的完全緩解率。,誘導(dǎo)治療,指南對(duì)各風(fēng)險(xiǎn)組已優(yōu)先列出等效方案。小組建議，遵循臨床試驗(yàn)的方案治療，一個(gè)方案治療必須完全貫徹始終，不可以用一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的誘導(dǎo)方案加另一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的鞏固方案。 對(duì)于低或中等風(fēng)險(xiǎn)的患者建議最初全反式維甲酸誘導(dǎo)單加去甲氧柔紅霉素（1類）

30、或全反式維甲酸和柔紅霉素加阿糖胞苷（1類） 或臨床試驗(yàn)。 高危病人，專家傾向于全反式維甲酸加柔紅霉素和阿糖胞苷。盡管完全緩解率差異不大，但含阿糖胞苷方案的2年無病生存率高。,誘導(dǎo)治療-三氧化二砷,2004年，陳等人首次發(fā)表的結(jié)果，單藥使用全反式維甲酸，三氧化二砷，或兩者相結(jié)合， 所有三組試驗(yàn)率超過，用定量測定PML/ RAR的阿爾法融合蛋白數(shù)量減少程度，聯(lián)合應(yīng)用有顯著的提高。 血液學(xué)緩解更迅速，月無復(fù)發(fā)存活率有改善。 Estey等聯(lián)合全反式維甲酸和三氧化二砷治療25例低/中度風(fēng)險(xiǎn)十九例高?；颊哂萌词骄S甲酸和三氧化二砷加吉姆單抗奧佐米星mg/m2 第天誘導(dǎo)治療。獲得低風(fēng)險(xiǎn)完全緩解25例中有24

31、例和高風(fēng)險(xiǎn)的19例中15例。,誘導(dǎo)治療-三氧化二砷,NCCN指南指出ATRA加三氧化砷對(duì)于不能耐受蒽環(huán)類治療的病人是一種選擇。,鞏固治療,ATRA分化作用長于常規(guī)化療，骨髓評(píng)估通常到治療后4-6周血象恢復(fù)后進(jìn)行，遺傳學(xué)在這一階段也變成正常。分子學(xué)緩解常常至少需要二個(gè)循環(huán)治療鞏固治療后。 早期7-14天的骨髓評(píng)價(jià)常常會(huì)使人誤入歧途，并且導(dǎo)致過度治療。 APL鞏固治療的目標(biāo)是形態(tài)學(xué)、遺傳學(xué)緩解到持續(xù)性分子學(xué)緩解。 所有的鞏固方案都有心臟累積毒性，病人的心臟功能應(yīng)該在每個(gè)用含蒽環(huán)類或米托蒽醌鞏固周期前評(píng)定。,鞏固治療,PETHEMA試驗(yàn)（LPA99）每3個(gè)蒽環(huán)類鞏固治療加15天的ATRA，在LPA

32、94，低危組伴用ATRA和相同鞏固治療不伴用ATRA復(fù)發(fā)率（3%-6%）3年DSF（93%-97%）沒有不同，中危組復(fù)發(fā)率2.5%對(duì)14%，3年DSF97%對(duì)82%，對(duì)于高危組盡管加上ATRA改善復(fù)發(fā)率及DSF，復(fù)發(fā)率21%和3年DSF77%。 意大利GIMEMA組證實(shí)在鞏固治療中加入全反式維甲酸結(jié)果明顯改善。,鞏固治療,法國APL2000試驗(yàn)柔紅霉素鞏固治療隨機(jī)加阿糖胞苷在低中危組2年DSF93%（用阿糖胞苷）對(duì)77%（不用阿糖胞苷）。這樣的蒽環(huán)類鞏固治療加上ATRA或阿糖胞苷結(jié)果同樣也適用于中危組。高危組低于60歲病人加上阿糖胞苷年。 西班牙研究(LPA 2005), 阿糖胞苷（1g/m2

33、/day，4天）加在全反式維甲酸（45mg/m2/day，14天）和去甲氧柔紅霉素（7mg/m2/day，4天）鞏固治療在60歲以下的高?；颊摺Ｔ诟唢L(fēng)險(xiǎn)的病人用和沒用阿糖胞苷相比3年復(fù)發(fā)率明顯降低（11對(duì)21。）,鞏固治療,LPA 2005試驗(yàn)開始探討在低、中危病人減少米托蒽醌劑量（從10 mg/m2/day*5天到10 mg/m2/day*3天）和減少去甲氧柔紅霉素（從7 mg/m2/day4天到5 mg/m2/day4天）減少鞏固治療期的毒性。結(jié)果:在低、中危組病人降低米托蒽醌劑量而減少其毒性及住院時(shí)間，同時(shí)能保持抗白血病的活性。 北美協(xié)作組鞏固治療用三氧化二砷減少毒性，在這項(xiàng)試驗(yàn)中,完全

34、緩解后即隨機(jī)接受三氧化二砷25天（5天/周，5周）緊接著標(biāo)準(zhǔn)的2個(gè)療程以上加柔紅霉素，高危病人中取得比僅個(gè)療程加化療更高的無病生存率及總生存率。使用ATO鞏固治療中潛在的好處可以減少心血管并發(fā)癥，或許降低繼發(fā)性MDS風(fēng)險(xiǎn)。,鞏固治療,對(duì)于高危病人專家建議包括如法國APL 2000試驗(yàn)用阿糖胞苷或PETHEMA LPA2005的標(biāo)準(zhǔn)化療后用2個(gè)循環(huán)的ATO或如美國協(xié)作組試驗(yàn)的鞏固治療。當(dāng)使用含有阿糖胞苷時(shí)，對(duì)于老年病人和腎功能不全的病人阿糖胞苷需調(diào)整劑量。 對(duì)于低危病人，專家對(duì)于法國APL 2000和NAIT實(shí)驗(yàn)組更傾向于接受PETHEMA 2005方案，因?yàn)槠涓菀坠芾砗蜏p少毒性。 然而這3種

35、方案都將產(chǎn)生良好的結(jié)果。 對(duì)于中危組結(jié)果非常相似，只要在誘導(dǎo)后1方案貫穿整個(gè)鞏固治療。,鞏固治療,在誘導(dǎo)時(shí)用ATRA和ATO且不耐受蒽環(huán)類病人，誘導(dǎo)后重復(fù)用同樣2個(gè)藥物循環(huán)。NCCN專家建議鞏固治療ATO (0.15 mg/Kg IV/天，每周5天，隔月應(yīng)用4個(gè)循環(huán)）ATRA（45 mg/m2 每天分次應(yīng)用，每月用1周用7循環(huán)）。,維持治療,鞏固治療后病人用骨髓PCR法被判定為分子學(xué)緩解，對(duì)于用維甲酸獲得PCR陰性1-2年的病人的維持治療推薦為6-MP+MTX。 法國APL93的試驗(yàn)表明維持治療減少2年復(fù)發(fā)率，（單用維甲酸21%，6MP和MTX13%，維甲酸加6-MP和MTX8%，不維持35%

36、)，應(yīng)用維甲酸和持續(xù)應(yīng)用6-MP和MTX能顯示更好的效果。 WBC5000/L 的病人獲益最高。10年復(fù)發(fā)率從不維持68.4，用全反式維甲酸聯(lián)合化療下降至20.6。在白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于5000/L患者，10年復(fù)發(fā)率不維持29.2對(duì)聯(lián)合維持11.5%。,維持治療,第一美國協(xié)作組試驗(yàn)顯示接受維甲酸維持治療對(duì)不維持有更優(yōu)越的無病生存率。 AIDA試驗(yàn)資料顯示對(duì)那些鞏固結(jié)束時(shí)分子學(xué)陰性的病人維持治療沒有更有利。 固結(jié)方案已經(jīng)改進(jìn)到包括全反式維甲酸或三氧化二砷，維持化療的作用還不太清楚，特別是對(duì)這些在鞏固治療末已獲得分子學(xué)緩解的低風(fēng)險(xiǎn)患者。 矛盾的結(jié)果表明，維持治療的好處取決于前期的誘導(dǎo)及鞏固治療。,監(jiān)測,分子學(xué)緩解后用PCR方法監(jiān)測是必需的,可以用外周血或骨髓。 在中、高風(fēng)險(xiǎn)患者建議至少每3個(gè)月監(jiān)測1次在2年的維持治療中。 低風(fēng)險(xiǎn)的鞏固治療完成后達(dá)到分子學(xué)緩解的病人復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是低的，監(jiān)測可能沒有必要。 PCR由陰性轉(zhuǎn)為陽性，應(yīng)在4周內(nèi)由可靠的實(shí)驗(yàn)室通過骨髓來證實(shí)。如果分子學(xué)復(fù)發(fā)由第二次檢測呈陽