肌萎縮側(cè)索硬化臨床診斷進展

1、肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Laternal Sclerosis)臨床診斷進展,Case 1,患者，女性，19歲，以“進行性雙上肢無力5月，言語不清、吞咽困難4月，雙下肢無力1周”為主訴入院 查體：伸舌居中，可見舌肌萎縮和纖顫，雙側(cè)大小魚際肌、骨間肌可見肌萎縮，右手肌束顫，四肢肌張力正常，右上肢近端肌力2+級，遠端肌力3級，左上肢近端肌力4+級，遠端肌力4級，雙下肢近端肌力4級，遠端肌力5-級，足跟行走欠佳，雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌、橈骨膜反射活躍，雙側(cè)膝腱、跟腱反射活躍，髕陣攣（-）、踝陣攣（-）。雙側(cè)Babinski（-），雙側(cè)Chaddock征（+）。深淺感覺未見異常,Cas

2、e 1,腫瘤及免疫指標無異常 腦脊液常規(guī)基本正常，腦脊液乳酸及生化回報正常，腦脊液特異性IgG寡克隆區(qū)帶分析5項回報正常，甲狀旁腺素正常。甲狀腺超聲回報未見異常， 頸段MRI及前屈位回報未見明顯異常； 肌電圖：廣泛神經(jīng)源性損害（上下肢肌、下胸段脊旁肌、胸鎖乳突?。?，RNS可見低頻波幅遞減現(xiàn)象（副神經(jīng)），上下肢SSR未見異常；雙上肢周圍神經(jīng)節(jié)段傳導(dǎo)測定未見傳導(dǎo)阻滯,思考,請問該患者你首先考慮什么診斷？鑒別診斷呢？如何確定你的診斷,ALS概述,肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）為致命性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要累及錐體束、腦干和脊髓前角細胞，臨床表現(xiàn)為呈進行性加重的肌肉萎縮、無力及痙攣， 60%以上患者于發(fā)病

3、后3 年內(nèi)死亡1,一、流行病學(xué)研究,肌萎縮側(cè)索硬化癥以50 75 歲為高峰發(fā)病年齡68，男性好發(fā)，此與男性脊髓發(fā)病比例高有關(guān)9， 發(fā)病率約為1.50/10 萬 導(dǎo)致發(fā)病風(fēng)險增加的環(huán)境因素很難確認 目前正在進行的國際協(xié)作研究可能為明確肌萎縮側(cè)索硬化癥的環(huán)境危險因素提供一些有用的信息6,一、流行病學(xué)研究,有5%肌萎縮側(cè)索硬化癥患者有家族遺傳史，表現(xiàn)為孟德爾遺傳規(guī)律5。 家族性肌萎縮側(cè)索硬化癥（FALS）的臨床表現(xiàn)與散發(fā)性肌萎縮側(cè)索硬化癥（SALS）相似。 目前已知至少有15 種基因與家族性肌萎縮側(cè)索硬化癥的各種表型相關(guān)，其基因變異與30%的患者發(fā)病相關(guān)； 而遺傳學(xué)和環(huán)境因素共同作用增加了散發(fā)性患病

4、的風(fēng)險2,二、臨床表現(xiàn),肌萎縮側(cè)索硬化癥以上運動神經(jīng)元變性（主要特征為腱反射亢進、肌張力增高）和下運動神經(jīng)元變性（肌萎縮、肌無力、束顫和腱反射喪失）為主要癥狀與體征 發(fā)病癥狀常不對稱，從發(fā)病部位逐漸進展至其他部位，但眼外肌和括約肌多不受累19,二、臨床表現(xiàn),雖然一些患者可能有輕微的感覺癥狀，但通常感覺系統(tǒng)檢查陰性1。 傳統(tǒng)觀念認為，肌萎縮側(cè)索硬化癥患者認知功能保存完好，但隨著神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)心理學(xué)等診斷技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)認知功能受損亦是肌萎縮側(cè)索硬化癥的常見特征。 除了癡呆，肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床表現(xiàn)與帕金森病2728等其他神經(jīng)變性疾病相互重疊，這種臨床表現(xiàn)和致病原因的重疊，提示某些神經(jīng)變性表型

5、具有共享的環(huán)境因素和遺傳易感性29,基因型表型相關(guān)性,輔助檢查,實驗室、電生理學(xué)和影像學(xué)檢查結(jié)果常用于排除其他疾病。 為加速診斷進程，基因檢測現(xiàn)也已開始納入肌萎縮側(cè)索硬化癥的臨床診斷過程中，并為早期干預(yù)提供新的途徑,輔助檢查,1. 常規(guī)實驗室檢查項目包括：紅細胞沉降率、血清和尿蛋白電泳、甲狀腺功能、血清鈣和磷，以及腦脊液分析。對于有可疑危險因素暴露史的患者還應(yīng)進行重金屬篩查。此外，還可根據(jù)患者臨床表型進行更特異性地檢查36,輔助檢查,2. 電生理學(xué)檢查：電生理學(xué)檢查對早期診斷具有重要臨床價值，其中多區(qū)域檢查能夠發(fā)現(xiàn)無癥狀部位的下運動神經(jīng)元缺失。在選擇受試肌肉時，一般需考慮延髓、頸髓、胸髓和腰骶

6、髓4 個區(qū)域的遠、近端肌肉,輔助檢查,2. 電生理學(xué)檢查： 主要表現(xiàn)為：（1）進行性運動神經(jīng)元缺失，如肌束顫動、自發(fā)性失神經(jīng)支配放電（纖顫電位和正銳波）。（2）神經(jīng)再支配如多相電位。經(jīng)顱磁刺激有助于確定患者亞臨床上運動神經(jīng)元損害3738。 斜方肌肌電圖提示延髓下運動神經(jīng)元受損，特別是當舌肌和胸鎖乳突肌肌電圖正常時39。 接觸性熱痛誘發(fā)電位（CHEP）檢測，顯示其疼痛感受通路完整，可用于肌萎縮側(cè)索硬化癥與累及感覺系統(tǒng)的疾病間的鑒別，如頸椎病、肯尼迪病（Kennedy disease）等40,輔助檢查：影像學(xué)檢查,3. 神經(jīng)影像學(xué)檢查,ALS的頭MRI信號異常,A：雙大腦皮層異常信號；B：半卵圓中

7、心異常信號；C：雙內(nèi)囊后肢異常 信號；D：雙大腦腳異常信號 圖1 肌萎縮側(cè)索硬化癥患者從皮層到大腦腳部位異常MRI表現(xiàn)（：錐體束走 行區(qū)高信號,王 杰,陳 璟,楊清武。肌萎縮側(cè)索硬化癥伴核磁共振成像異常一例。第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報【網(wǎng)絡(luò)出版時間】2013-03-08 15:36,馬某， 男性， 44歲， “四肢無力4天”入院,輔助檢查：基因型檢查,目前肌萎縮側(cè)索硬化癥單基因檢測項目已納入臨床診斷程序，推薦檢測SOD1、TARDBP 和FUS 基因。 如果條件允許，應(yīng)做更大范圍的篩查，包括OPTN、UBQLN2、VCP，以及青少年患者的SETX、ALS2 基因，而其他基因的研究結(jié)果尚難解釋病因35。

8、基因檢測陽性可加速診斷進程，提高患者在疾病早期即開始接受藥物治療（如利魯唑）的可能,Case1 診斷,給患者行ALS患者最常見的SOD1、TARDBP和FUS基因檢測，在FUS基因第14號外顯子檢測出一個移碼突變p.G504Wfs*12，對患者父母進行檢測未檢測出該突變，證實患者為新發(fā)的FUS基因突變導(dǎo)致的少年型ALS,診斷,在疾病早期，由于上下運動神經(jīng)元同時受累的特征尚未顯現(xiàn)，導(dǎo)致診斷困難，從癥狀出現(xiàn)到確診的時間一般需要9 15 個月50,診斷標準,1994 年世界神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟（WFN）提出El Escorial 標準51，是基于診斷確定性的分級，通過臨床評價判斷延髓，以及頸、胸或腰骶髓同一

9、解剖部位同時存在上下運動神經(jīng)元受累的證據(jù)（表3）。 該項指南于1998 年進行修訂并重新命名為Airlie House 標準36，2008 年補充了輔助指標系列即AwajiShima 標準，強調(diào)臨床和電生理學(xué)檢查的等價性，提高了診斷的敏感性，而未增高假陽性率5253,ALS診斷標準,ALS診斷標準,診斷標準的局限性,由于上述診斷標準均是在認識到肌萎縮側(cè)索硬化癥的非運動癥狀，如認知和行為功能損害之前編寫，因此在這些標準的進一步修訂時需要將這些特征考慮在內(nèi),鑒別診斷,在診斷過程中，對疾病缺乏進展、病史不典型或存在不常見的癥狀者，應(yīng)注意與其他多種疾病相鑒別，諸如遺傳性、代謝性、中毒性、免疫性、炎癥，

10、以及其他變性疾病42,鑒別診斷,多灶性運動神經(jīng)?。喊閭鲗?dǎo)阻滯，可從靜脈注射丙種球蛋白的治療中獲益54，其進展較肌萎縮側(cè)索硬化癥慢，生存時間更長。 和頸椎型脊髓病： Kennedy 病：為X 染色體連鎖疾病，與雄激素受體基因三核苷酸重復(fù)序列擴展相關(guān)，臨床特征包括緩慢進展、位于延髓和肢體近端的下運動神經(jīng)元損害體征，50%的男性患者有乳房發(fā)育。神經(jīng)傳導(dǎo)感覺神經(jīng)動作電位通常缺失，預(yù)期壽命與常人無異55,預(yù)后與影響因素,肌萎縮側(cè)索硬化癥發(fā)病部位對預(yù)后具有重要意義： 以肢體癥狀發(fā)病者預(yù)后優(yōu)于延髓癥狀發(fā)病 者，下肢發(fā)病者優(yōu)于上肢者56； 肢體連帶變異型和孤立延髓表型也較典型的肌萎縮側(cè)索硬化癥患者預(yù)后佳575

11、8； 以呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)病的類型預(yù)后不良56,預(yù)后與影響因素,血清同型半胱氨酸可能與病程進展程度有關(guān) 良好的心血管風(fēng)險評價（如血清C 反應(yīng)蛋白、低密度脂蛋白和同型半胱氨酸水平較低，高密度脂蛋白水平較高）與肺功能水平（用力肺活量）下降有關(guān)，并可加速疾病進展6163,預(yù)后與影響因素,與僅在普通神經(jīng)科門診就診的患者相比，接受多學(xué)科治療的患者預(yù)后和生活質(zhì)量改善更佳6567,目前，對肌萎縮側(cè)索硬化癥的治療仍集中于控制癥狀和維持患者生活質(zhì)量，如呼吸功能和營養(yǎng)支持治療。利魯唑是唯一具有循證依據(jù)、能夠改善病情的治療藥物68,展望,隨著對ALS不同表型、重疊疾病、基因型相關(guān)表型等的認識不斷提高，新興檢查方法包括基因?qū)W診斷的臨床應(yīng)用，有利于更深入認識肌萎縮側(cè)索硬化癥的起源