病原細菌致病性與免疫性

1、第五節(jié) 細菌致病性與免疫性,概述,細菌的感染或傳染：細菌侵入宿主機體后，進行生長繁殖、釋放毒性物質等引起不同程度的病理過程，稱為細菌的感染或傳染。 致病菌或病原菌:能使宿主致病的細菌。 非致病菌或非病原菌：不能造成宿主感染細菌。 條件致病菌或機會致病菌：在正常情況下并不致病，但當在某些條件改變的特殊情況下可以致病的細菌。 致病菌入侵后，在建立感染的同時，能激發(fā)宿主免疫系統(tǒng)產生一系列免疫應答與之對抗,一.正常菌群與條件致病菌,一）正常菌群 概念：在正常人體皮膚、粘膜及外界相通的各種腔道（如口腔、鼻咽腔、腸道和泌尿道）等部位，存在著對人體無害的微生物群，稱之為正常菌群。 包括細菌、真菌、螺旋體、支

2、原體等,正常菌群的分類,1.常居菌群：是由相對固定的菌群組成，有規(guī)律地定居于特定部位，成為宿主不可缺少的組成部分。正常菌群大部分是長期居留于人體。見表6-5-1 P69 2.過路菌群：是由非致病菌或潛在致病菌組成，來自周圍環(huán)境，可能在皮膚粘膜上存留數(shù)小時、數(shù)天或數(shù)周,細菌在正常人體的分布,機體的多數(shù)組織器官是無菌的，若有侵入的細菌未被消滅，則可引起傳染。 因而在醫(yī)療實踐中，當手術、注射、穿刺、導尿時，應嚴格執(zhí)行無菌操作，以防細菌感染,人體正常菌群的生理意義,1.生物拮抗作用 2.營養(yǎng)作用 3.免疫作用 4.抗衰老作用 5.抗腫瘤作用,二）條件致病菌,概念：在一定條件下，正常菌群中的細菌也能使人

3、患病，因此，這些細菌稱為條件致病菌。 特定條件常見為：1.定位轉移 2.免疫功能低下 3.菌群失調,菌群失調,菌群失調：在正常情況下，人體和正常菌群之間以及正常菌群中各細菌之間，保持一定的生態(tài)平衡。如果生態(tài)平衡失調，以至機體某一部位的正常菌群中各細菌的比例關系發(fā)生數(shù)量和質量上的變化，稱為菌群失調。 菌群失調的常見誘因：主要是使用抗生素、同位素、激素，患有慢性消耗性疾病時腸道、呼吸道、泌尿生殖道的功能失常也是重要原因。去除誘因后一般可使菌群復常，也有長期失調難于逆轉的情況,菌群失調癥,概念：如菌群失調沒有得到有效控制出現(xiàn)臨床表現(xiàn)，引起二重感染，稱為菌群失調癥。 臨床上常見的菌群失調癥有： 耐藥性

4、葡萄球菌繁殖成優(yōu)勢菌而發(fā)生腹瀉，偶爾發(fā)生致死性葡萄球菌膿毒血癥。 變形桿菌和假單胞菌生長旺盛并侵入組織發(fā)生腎炎或膀胱炎。 白色念珠菌大量繁殖，引起腸道、肛門或陰道感染，也可發(fā)展成全身感染。 艱難梭菌在結腸內大量繁殖，并產生一種腸毒素及細菌毒素，導致假膜性腸炎,致病性或病原性：細菌能引起感染的能力。 毒力：致病菌的致病性強弱程度。 毒力常用半數(shù)致死量(LD50)或半數(shù)感染量(ID50)表示。即在規(guī)定的時間內，通過指定的感染途徑，能使一定體重或年齡的某種動物半數(shù)死亡或感染需要的最小細菌數(shù)或毒素量,二. 細菌的致病性,細菌的毒力物質 細菌侵入的數(shù)量 細菌侵入的部位,細菌的致病機制,一）細菌的毒力,毒

5、力是細菌致病的關鍵因素，多數(shù)毒力基因是質粒和噬菌體攜帶也存在于細菌致病島內。 細菌的毒力包括：1.侵襲力：粘附與侵襲 2.毒素：外毒素與內毒素,細菌致病島（毒力島,毒力島的概念：是指細菌染色體上一段具有典型結構特征的編碼細菌毒力基因簇的相對分子量比較大的染色體 DNA片段 , 主要編碼與細菌的毒力及代謝等功能相關的產物。 毒力島攜帶有對宿主產生致病性的基因群。一種病原菌可以有一個或幾個毒力島。已在致病菌中發(fā)現(xiàn)了30幾個毒力島，由于毒力島具有可移動性，使其在細菌的進化，毒力的獲得，以及新病原的出現(xiàn)中均具有重要的意義。 毒力島編碼的基因產物：許多是分泌性蛋白和細胞表面蛋白, 如溶血素、菌毛和血紅素

6、結合因子， 一些毒力島編碼細菌的分泌系統(tǒng)（如型分泌系統(tǒng)）、信息傳導系統(tǒng)和調節(jié)系統(tǒng),1.侵襲力,侵襲力：是指細菌突破機體的防御機能，在體內定植、繁殖及擴散、蔓延的能力。 構成：菌體表面結構和侵襲性物質,1）細菌黏附,是一個非常復雜的細菌與宿主細胞相互作用的過程。 細菌表面的黏附素與宿主細胞表面的相應受體結合之后,細菌便能牢固地黏附于宿主細胞上,并在該局部組織定居,大量繁殖,產生毒素或侵入深部,損傷或破壞組織,引起疾病或造成隱性感染。 細菌的黏附作用需有許多物質參與,但最基本的物質是黏附素和黏附素受體,粘附素,粘附素：是位于細菌表面的特殊蛋白質或多糖，能增強病原菌黏附至宿主細胞表面的能力。 革蘭陰

7、性菌常見有：菌毛、部分細菌的膜蛋白，如沙門菌的Vi抗原和大腸菌的K抗原等。 革蘭陽性菌常見有：菌體表面的毛發(fā)樣突出物。如革蘭氏陽性菌的膜磷壁酸，鏈球菌的微莢膜、M-蛋白質,菌毛,主要存在于革蘭陰性菌。 細菌通過菌毛與宿主表面受體相互作用而立足，獲得定居的機會，故，菌毛又稱為定居因子。 不同的細菌有不同的菌毛，如大腸菌腎盂腎炎相關性P菌毛,非菌毛粘附物質,鞭毛蛋白：如霍亂弧菌的鞭毛鞘蛋白，百日咳桿菌和空腸彎曲菌的鞭毛蛋白可參與黏附。 血凝素：如傷寒菌的甘露糖抗性血凝素，霍亂弧菌的血凝素。 細菌的表面蛋白:如福氏菌、腦膜炎菌、致病性大腸菌的黏附是由其外膜蛋白決定的。 纖毛樣物質:大多數(shù)為G+菌的黏

8、附素，其化學本質是糖脂，與G-菌的菌毛蛋白不同。如鏈球菌、金葡菌細胞壁上的脂磷壁酸，在細菌表面形成微毛結構,黏附素受體,一般是靶細胞表面的糖蛋白或糖脂 G-菌宿主細胞的黏附受體：大多數(shù)G-菌宿主細胞上的黏附受體是糖蛋白或糖脂，其受體特異性部位往往是其中的糖類殘基。 G+菌宿主細胞黏附受體：纖維結合素。該分子上有許多細菌結合位點，特別是G+菌的配體位點，使細菌結合到表面覆蓋有纖維結合素的上皮細胞上。 粘膜上皮細胞表面黏附素受體的表達直接影響細菌的黏附過程,黏附機制及作用,機制：細菌與宿主細胞之間的靜電吸引和疏水作用；陽離子橋聯(lián)；配體-受體相互作用 菌毛的粘附作用具有組織選擇性，這種選擇性取決于宿

9、主易感細胞表面的相應受體。 P72 表6-5-2,2）細菌的侵襲,概念：一些病原菌在黏附宿主細胞表面后還要進一步內在化，即侵入宿主細胞內部，這種特性稱作侵襲。 侵襲性物質：1）莢膜 2）侵襲性酶 3）細菌生物膜,1）莢膜,包括莢膜和微莢膜。 莢膜主要為多糖成分。不同細菌微莢膜成分不同，有蛋白或多糖。 具有抗吞噬、抵抗抗體和補體的損傷作用，使細菌能突破機體的防御機能，迅速繁殖。 是細菌的重要的毒力因子：肺炎球菌、A族和C族乙型鏈球菌、炭疽桿菌、鼠疫桿菌、肺炎桿菌及流行性感冒桿菌的莢膜是很重要的毒力因素,2）侵襲性酶,細菌的侵襲性酶本身無毒性，但在細菌感染的過程中有一定作用。 常見的有： （1）血

10、漿凝固酶 （2）鏈激酶 （3）透明質酶酶 （4）膠原酶 （5）神經氨酸酶 （6）脫氧核糖核酸酶,3）細菌生物膜,概念：是單一或多種細菌為適應自然環(huán)境而形成的微菌落聚集物，其主要成分為多糖蛋白復合物，將細菌自身包裹其中，使細菌相互黏連產生特定結構的細菌復合體，形如膜狀并不可逆地附著于病灶的表面或導管內?？捎杉兙N形成，也可以由多菌種組成。 意義：是細菌為適應環(huán)境維持自身生命所發(fā)生的形態(tài)學的變化，增強了細菌對外環(huán)境的抵抗力。在生物膜中,可以加速遺傳物質在細胞間的平行轉移,可使某些細菌獲得耐藥性、毒力因子和環(huán)境生存的能力,成為新的病原菌,細菌生物膜的成份及變化,成分：水份含量高達97 % ,除了水和

11、細菌外, 還含有細菌分泌的大分子多聚物、吸附的營養(yǎng)物質和代謝產物及細菌裂解產物等。因此, 生物膜中存在各種主要的生物大分子如蛋白質、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物質。 動態(tài)變化：細菌生物膜內環(huán)境不適應時,細菌可分泌胞外水解酶水解胞外多糖,膜內細菌脫離生物膜,成為游走態(tài)細胞。脫離生物膜的游走細胞繼續(xù)粘附、生長、分裂、分化,形成生物膜。形成游走細胞細菌生物膜游走細胞細菌生物膜的循環(huán)往復,細菌生物膜相關感染,臨床上許多頑固性、難治性感染均與形成細菌生物膜有關。如慢性呼吸道感染、慢性泌尿系統(tǒng)感染、骨髓炎、心內膜炎、中耳炎、前列腺炎、牙周炎以及某些腎結石的形成等與細菌生物膜感染有關。 生物醫(yī)

12、學材料與生物膜相關感染的細菌：主要包括革蘭氏陽性的腸球菌、葡萄球菌、鏈球菌和革蘭氏陰性的大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、變形菌和銅綠假單胞菌等。 據(jù)美國疾病預防與控制中心(CDC)專家估計, 65 %以上的人類細菌感染與生物膜有關,抗細菌生物膜的藥物,對于細菌已形成穩(wěn)態(tài)的生物膜,則需用能透過生物膜的抗菌藥物來治療。 針對細菌生物膜特異性的抗生素：氟喹諾酮抗生素,它能破壞導尿管上的細菌生物膜,消滅細菌。聯(lián)合應用利福平和米諾環(huán)素處理導管,可使導管的污染從30 %下降到9 % ,感染從4 %下降到0 。大環(huán)內酯類藥物與氟喹諾酮類藥物聯(lián)合應用可抑制導管表面生物膜內的細菌。哌拉西林與妥布霉素或亞胺培南與環(huán)

13、丙沙星聯(lián)合用藥,對已形成穩(wěn)態(tài)生物膜的銅綠假單胞菌有一定療效,2.毒素,細菌毒素按其來源、性質和作用的不同可兩大類： （1）外毒素：有些細菌在生長過程中，產生的，并從菌體擴散到環(huán)境中的細菌毒素。 （2）內毒素：內毒素存在于菌體內，是菌體的結構成份。細菌在生活狀態(tài)時不釋放出來，只有當菌體自溶或用人工方法使細菌裂解后才釋放，故稱內毒素。大多數(shù)革蘭氏陰性都有內毒素,外毒素與內毒素的主要區(qū)別,外毒素 抗毒素 類毒素,機體產生,機體產生,甲醛液處理脫毒,外毒素、類毒素、抗毒素的關系,體內或體外,外毒素,外毒素的組成與結構： A亞單位+B亞單位 A亞單位：毒素的活性部分即毒性中心、 B亞單位：與宿主細胞特殊

14、受體結合的部位 外毒素的分類：P74 表6-5-3 神經毒素 細胞毒素 腸毒素,常見外毒素,常見外毒素,內毒素的生物學作用,致熱反應 極微量的LPS就能引起人體產生發(fā)熱反應。其機理是LPS為外源性致熱原（即熱原質），能作用于單核-巨噬細胞等，使之釋放內源性致熱原IL-1、TNF-及IFN-2等，作用于下丘腦體溫調節(jié)中樞，引起發(fā)熱。 白細胞反應 內毒素進入血循環(huán)后，白細胞先急劇減少，系與其大量移行并粘附于組織毛細胞血管床有關。數(shù)小時后骨髓中的中性粒細胞大量釋放入血，使血循環(huán)中白細胞數(shù)增高,內毒素的生物學作用,內毒素血癥與休克 當血液中有革蘭陰性菌大量繁殖（敗血癥）或病灶釋放大量內毒素或輸入內毒素

15、污染的液體，宿主機體會出現(xiàn)內毒素血癥，并可引起休克的嚴重病理變化。以全身小血管舒縮功能紊亂而出現(xiàn)微循環(huán)衰竭和低血壓為特征，表現(xiàn)為血液瘀滯于微循環(huán)，有效循環(huán)血量減少，組織器官（腎、心、肝、肺與腦）毛細血管灌注不足、缺氧，酸中毒等，嚴重者可致休克。此種內毒素所致的重癥感染死亡率高,內毒素的生物學作用,Shwartzman現(xiàn)象與彌散性血管內凝血（DIC） 將內毒素注入動物皮內，8h24h后再以內毒素靜脈注射，約10h后在第一次注射的局部皮膚出現(xiàn)壞死，此即局部Shwa- rtzman現(xiàn)象。如果兩次均為靜脈注射次休克劑量LPS，10h后可出現(xiàn)全身廣泛出血、壞死，尤以腎為著，即DIC?，F(xiàn)認為第一次劑量的內

16、毒素封閉了單核吞噬細胞系統(tǒng)，以至不能消除第二次注入的內毒素。內毒素還能活化凝血因子，使纖維蛋白原轉變?yōu)槔w維蛋白；并因血小板與纖維蛋白原大量消耗，以及內毒素活化分解纖維蛋白，進而產生出血傾向,內毒素的生物學作用,少量內毒素有免疫調節(jié)作用 可激活B細胞產生多克隆抗體，激活巨噬細胞和NK細胞，誘生IFN、TNF、IL等多種細胞因子，增強非特異性免疫功能等,二)細菌的侵入數(shù)量與途徑,侵入數(shù)量： 1. 病原菌毒力極強，極少量的侵入即可引起機體發(fā)病。 2.大多數(shù)病原菌需要一定的數(shù)量才能引起感染，少量侵入易被機體防御機能所清除。 途徑：即病原菌的侵入部位。多數(shù)病原菌只有經過特定的門戶侵入，并在特定部位定居繁

17、殖，才能造成感染,三.機體的抗菌免疫,一）胞外菌感染的免疫 （二）胞內菌感染的免疫,一）胞外菌感染的免疫,胞外菌的概念：是指寄居在宿主外的組織間隙和血液、淋巴液、組織液等體液中的細菌。 人類的多數(shù)致病菌屬胞外菌：主要有葡萄球菌、鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、志賀菌、霍亂弧菌、白喉棒狀桿菌、破傷風梭菌等。 胞外菌的致病機制： 產生外毒素、內毒素等毒性物質 引起炎癥反應,一）胞外菌感染的免疫,1.吞噬細胞的吞噬作用 2.特異性抗體的作用：是抗胞外菌感染的主要獲得性免疫機制?？贵w類型：IgM、IgG為主，并有IgA或IgE。 調理吞噬：IgG、 C3b均可促進吞噬作用。 中和細菌外毒素：IgG

18、阻擋致病菌定植：SIgA 激活補體溶菌： IgM、IgG,二）胞內菌感染的免疫,胞內菌的概念：是指寄居于細胞內的細菌。 胞內菌的分類：兼性胞內菌：有結核分枝桿菌、麻風分枝桿菌、傷寒沙門菌、布魯菌、肺炎軍團菌、產單核細胞李氏菌等。專性胞內菌：有立克次體、柯克斯體、衣原體等 胞內菌感染的特點：細胞內寄生，低細胞毒性，感染的潛伏期較長、病程緩慢呈慢性過程，持續(xù)的刺激形成了胞內菌常有的肉芽腫病變特征，主要通過免疫病理損傷而致病,二）胞內菌感染的免疫,1.吞噬細胞的吞噬作用 2.細胞免疫的作用：胞內菌感染的獲得性免疫機制主要是以T細胞為主的細胞免疫，因特異性抗體不能進入胞內菌寄居的宿主細胞內與之作用。

19、包括兩種類型：CD4+ Th1 CD8+ CTL 3.局部粘膜免疫：SIgA能阻斷其粘附,四. 感染的發(fā)生與發(fā)展,一）感染源 （二）傳播方式與途徑 （三）感染的類型,一）感染源,外源性感染與內源性感染的區(qū)別,特征 外源性感染 內源性感染,來源 外界 自身 病原體 多為病原微生物 多為條件致病菌 免疫力 正常 低下 臨床表現(xiàn) 多有特殊表現(xiàn) 常無特殊表現(xiàn)與感染部位有關 診斷 病原學確診 病原體定位、定量、定性分析 治療 合理使用抗菌藥物 調整菌群，用藥敏實驗指導用藥 預防 疫苗等特異性免疫 非特異性免疫調理,1.呼吸道感染 2.消化道感染 3.創(chuàng)傷感染 4.接觸感染 5.節(jié)肢動物叮咬感染 6.多途

20、徑感染,二）傳播方式與途徑,病原菌 機體 外界環(huán)境,致病性,病原菌、機體、外界環(huán)境的關系,免疫力,1.不感染 2.隱性感染 3.潛伏感染 4.顯性感染 5.帶菌狀態(tài),三）感染的類型,1.不感染,當宿主體具有高度免疫力，或侵入的致病菌毒力很弱或數(shù)量不足，或侵入的部位不適宜。則病菌迅速被機體的免疫系統(tǒng)消滅，不發(fā)生感染,2.隱性感染,概念：當機體有較強的免疫力，或入侵的病原菌數(shù)量不多，毒力較弱時，感染后對人體損害較輕，不出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，稱隱性感染。 意義：通過隱性感染，機體仍可獲得特異性免疫力，在防止同種病原菌感染上有重要意義。如流行性腦脊髓膜炎等大多由隱性感染而獲得免疫力,3.潛伏感染,當宿主

21、體與致病菌在相互作用過程中暫時處于平衡狀態(tài)時，病菌潛伏在病灶內或某些特殊組織中，一般不出現(xiàn)在血液、分泌物或排泄物中。 一旦機體免疫力下降，則潛伏的致病菌大量繁殖，使病復發(fā)。 例如結核分枝桿菌有潛伏感染。最典型的潛伏感染病原體是單純皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒,4.顯性感染,概念：當機體免疫力較弱，或入侵的病原菌毒力較強，數(shù)量較多時，則病原微生物可在機體內生長繁殖，產生毒性物質，經過一定時間相互作用（潛伏期），如果病原微生物暫時取得了優(yōu)勢地位，而機體又不能維護其內部環(huán)境的的相對穩(wěn)定性時，機體組織細胞就會受到一定程度的損害，表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀,顯性感染,分期：顯性感染的過程可分為潛伏期、發(fā)病期及恢復期。 分類： 顯性感染臨床上按病情緩急分為： 急性感染和慢性感染 按感染的部位分為： 局部感染和全身感染,臨床上按病情緩急不同分為,1.急性感染： 發(fā)作突然，病程較短，一般是數(shù)日至數(shù)周。病愈后，致病菌從宿主體內消失。急性感染的致病菌有腦膜炎奈瑟菌、霍亂弧菌、腸產毒素型大腸埃希菌等。 2.慢性感染： 病程緩慢，常持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。胞內菌往往引起慢性感染，例如結核分枝桿菌、麻風分枝桿菌,臨床上按感染的部位不同分為,1.局部感染：致病菌侵入宿主體后，局限在一定部位生長繁殖引起病變的一種感染類型。例如化膿性球菌所致的癤、