醫(yī)學(xué)精品課件：第05章脂代謝 (2)

1、第 五 章,脂 類 代 謝,Metabolism of Lipid,脂 類 概 述,脂肪和類脂總稱為脂類(lipid,脂肪 (fat)： 三脂酰甘油 (triacylglycerols,TAG)也稱為甘油三酯 (triglyceride, TG,類脂(lipoid)： 膽固醇 (cholesterol, CHOL) 膽固醇酯 (cholesterol ester, CE) 磷脂 (phospholipid, PL) 鞘脂 (sphingolipids,分類,定義,甘油三酯,甘油磷脂 (phosphoglycerides,膽固醇酯,脂類物質(zhì)的基本構(gòu)成,X = 膽堿、水、乙醇胺、絲氨酸、甘油、 肌

2、醇、磷脂酰甘油等,飽和脂肪酸,不飽和脂肪酸,甘油三脂,CH2-OH CH -OH CH2-OH,HOOC-R1 HOOC -R2 HOOC -R3,3H2O,X = 膽堿、水、乙醇胺、 絲氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,甘油磷脂,鞘 脂,鞘磷脂,鞘糖脂,膽固醇（環(huán)戊烷多氫菲，27C,脂類的分類、含量、分布及生理功能,游離脂肪酸（脂酸）的來源,自身合成 以脂肪形式儲(chǔ)存，需要時(shí)從脂肪動(dòng)員產(chǎn)生，多為飽和脂酸和單不飽和脂酸,食物供給 包括各種脂酸，其中一些不飽和脂 酸，動(dòng)物不能自身合成，需從植物中攝取,必需脂酸 亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸等多不飽和脂酸是人體不可缺乏的營(yíng)養(yǎng)素，不能自身合成，需從食物攝取

3、，故稱必需脂酸,編碼體系 從脂酸的羧基碳起計(jì)算碳原子的順序 或n編碼體系 從脂酸的甲基碳起計(jì)算其碳原子順序,系統(tǒng)命名法 標(biāo)示脂酸的碳原子數(shù)即碳鏈長(zhǎng)度和雙鍵的位置,不飽和脂酸命名,哺乳動(dòng)物不飽和脂酸按（或n）編碼體系分類,常 見 的 不 飽 和 脂 酸,哺乳動(dòng)物體內(nèi)的多不飽和脂酸均由相應(yīng)的母體脂酸衍生而來。3、6及9三族多不飽和脂酸在體內(nèi)彼此不能互相轉(zhuǎn)化,動(dòng)物只能合成9及7系的多不飽和脂酸，不能合成6及3系多不飽和脂酸,二、脂類的消化與吸收,在十二指腸膽汁酸鹽乳化作用而形成微團(tuán)，消化脂類的酶主要有： 1，胰脂肪酶：甘油三酯1或3位酯鍵水解 單酰甘油+脂肪酸。 2，磷脂酶A2：磷脂2位酯鍵水解 溶

4、血磷脂+ 脂肪酸。 3，膽固醇酯酶：膽固醇酯 膽固醇+脂肪酸。 脂類的吸收：以乳糜微粒(CM)形式,在十二指 腸下段和空腸的上段,消化過程及相應(yīng)的酶,甘油三酯,產(chǎn) 物,食物中的脂類,2-甘油一酯 + 2 FFA,磷 脂,溶血磷脂 + FFA,膽固醇酯,膽固醇 + FFA,微團(tuán) (micelles,輔脂酶是胰脂酶對(duì)脂肪消化不可缺少的蛋白質(zhì)輔因子，分子量約10,000。輔脂酶在胰腺泡中以酶原形式合成，隨胰液分泌入十二指腸。進(jìn)入腸腔后，輔脂酶原被胰蛋白酶從其N端切下一個(gè)五肽而被激活。輔脂酶本身不具脂肪酶的活性，但它具有與脂肪及胰脂酶結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。它與胰脂酶結(jié)合是通過氫鍵進(jìn)行的；它與脂肪通過疏水鍵進(jìn)行

5、結(jié)合,輔脂酶,脂肪與類脂的消化產(chǎn)物，包括甘油一酯、脂酸、膽固醇及溶血磷脂等以及中鏈脂酸（610C）及短鏈脂酸（24C）構(gòu)成的甘油三酯與膽汁酸鹽，形成混合微團(tuán)(mixed micelles)，被腸粘膜細(xì)胞吸收,脂類的吸收,部 位 十二指腸下段及空腸上段,方式,長(zhǎng)鏈脂酸及2-甘油一酯,腸粘膜細(xì)胞（酯化成TG,膽固醇及游離脂酸,腸粘膜細(xì)胞（酯化成CE,溶血磷脂及游離脂酸,腸粘膜細(xì)胞（酯化成PL,甘油一酯途徑,第 三 節(jié) 甘油三酯的代謝 Metabolism of Triglyceride,一） 脂肪的動(dòng)員,定義 儲(chǔ)存在脂肪細(xì)胞中的脂肪，被肪脂酶逐步水解為FFA及甘油，并釋放入血以供其他組織氧化利用的

6、過程,關(guān)鍵酶 激素敏感性甘油三酯脂肪酶 (hormone-sensitive triglyceride lipase , HSL,二、甘油三酯的分解代謝,脂解激素 能促進(jìn)脂肪動(dòng)員的激素，如胰高血糖素、去甲腎上腺素、ACTH 、 TSH等,對(duì)抗脂解激素因子 抑制脂肪動(dòng)員，如胰島素、前列腺素E2、煙酸等,脂肪動(dòng)員過程,脂解激素-受體,G蛋白,AC,ATP,cAMP,PKA,HSLa(無活性,HSLb(有活性,TG,甘油二酯 （DG,甘油一酯,甘 油,HSL-激素敏感性甘油三酯脂肪酶,脂肪動(dòng)員產(chǎn)物代謝： 1、脂肪酸血與白蛋白（清蛋白）結(jié)合脂酸白蛋白氧化能量 2、甘油-肝臟（甘油激酶） 3磷酸甘油磷酸

7、二羥基丙酮糖酵解途徑分解；糖異生。 脂肪和肌肉組織缺乏甘油激酶而不能利用甘油,糖酵解或糖異生,二）脂酸的-氧化,部位：肝及肌肉最活躍（除腦） 過程： 1、脂酸的活化-脂酰COA的生成 ：胞液 2、脂酰COA進(jìn)入線粒體：載體（肉堿） 3、脂酸的-氧化：線粒體 4、乙酰CoA進(jìn)行三羧酸循環(huán)及氧化磷酸化或者合成酮體,脂酸的活化 脂酰 CoA 的生成（胞液,脂酰CoA合成酶(acyl-CoA synthetase)：存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體外膜上 脂酸活化的意義：增加水溶性；含高能硫酯鍵：提高代謝活性 能量：消耗兩個(gè)高能磷酸鍵,CoA-SH,2、脂酰COA進(jìn)入線粒體,原因：脂酸的活化在胞液；氧化在線粒體

8、載體：肉堿（L-）羥-r-三甲基氨基丁酸 酶：肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶I（限速酶）：饑餓活性增強(qiáng) 肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶,關(guān)鍵酶,原因：脂酸的活化在胞液； 氧化在線粒體,3.脂酸的-氧化 部位：線粒體 1904年，苯基標(biāo)記；偶數(shù)碳-苯乙酸； 奇數(shù)碳-苯甲酸 四步反應(yīng)：脫氫、加水、再脫氫和硫解 產(chǎn)物：一分子乙酰CoA和一個(gè)少兩個(gè)碳的新的脂酰CoA。 4、乙酰CoA進(jìn)入三羧酸循環(huán),脫氫,加水,再脫氫,硫解,脂酰CoA,L(+)-羥脂酰CoA,酮脂酰CoA,脂酰CoA+乙酰CoA,目 錄,肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)載體,線粒體膜,活 化：消耗2個(gè)高能磷酸鍵,每輪循環(huán) 四個(gè)重復(fù)步驟：脫氫、水化、再脫氫、硫解 產(chǎn)物：1分子乙酰CoA 1分

9、子少兩個(gè)碳原子的脂酰CoA 1分子NADH+H+ 1分子FADH2,4. 脂酸氧化的能量生成 以16碳軟脂酸的氧化為例,7 輪循環(huán)產(chǎn)物：8分子乙酰CoA 7分子NADH+H+ 7分子FADH2,能量計(jì)算： 生成ATP 810 + 72.5 + 71.5 = 108 凈生成ATP 108 2 = 106,軟脂酸與葡萄糖在體內(nèi)氧化產(chǎn)生ATP的比較,脂肪酸的其他氧化方式 不飽和脂肪酸的氧化：3-cis- 2-trans,1. 不飽和脂酸的氧化,三）脂酸的其他氧化方式,亞油酰CoA （9順，12順,3次氧化,十二碳二烯脂酰CoA （3順，6順,十二碳二烯脂酰CoA （2反，6順,3順,2反-烯脂酰 C

10、oA異構(gòu)酶,2次氧化,八碳烯脂酰CoA （2順,D(+)-羥八碳脂酰CoA,L(-)-羥八碳脂酰CoA,4 乙酰CoA,4次氧化,羥脂酰CoA 表構(gòu)酶,烯脂酰CoA 水化酶,奇數(shù)碳原子脂酸氧化,八碳烯脂酰CoA （2順,D(+)-羥八碳脂酰CoA,L(-)-羥八碳脂酰CoA,4 乙酰CoA,4次氧化,羥脂酰CoA 表構(gòu)酶,烯脂酰CoA 水化酶,長(zhǎng)鏈脂酸(C20、C22,過氧化酶體,脂肪酸氧化酶 （FAD為輔酶,較短鏈 脂酸,線粒體,氧化,2. 過氧化酶體脂酸氧化,3. 丙酸的氧化,Ile Met Thr Val 奇數(shù)碳脂酸 膽固醇側(cè)鏈,CH3CH2COCoA,D-甲基丙二酰CoA,L-甲基丙二

11、酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,乙酰乙酸(acetoacetate) 、-羥丁酸(-hydroxybutyrate)、丙酮(acetone)三者總稱為酮體 血漿水平：0.030.5mmol/L(0.35mg/dl) 限速酶：HMG-CoA合酶 特點(diǎn)：肝內(nèi)生成（肝細(xì)胞線粒體），肝外利用（心、腎、腦、骨骼肌等的線粒體） 原因：肝無琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶和乙酰乙酸硫激酶,五）酮體的生成和利用,CoASH,CoASH,NAD,NADH+H,羥丁酸 脫氫酶,HMGCoA 合酶,乙酰乙酰CoA硫解酶,HMGCoA 裂解酶,1. 酮體的生成,NAD,NADH+H,琥珀酰CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi

12、+AMP,CoASH,2. 酮體的利用,琥珀酰CoA轉(zhuǎn)硫酶 （心、腎、腦及骨骼肌的線粒體,乙酰乙酰CoA硫激酶 （腎、心和腦的線粒體,乙酰乙酰CoA硫解酶（心、腎、腦及骨骼肌線粒體,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,D(-)-羥丁酸,丙酮,乙酰乙酰CoA,琥珀酰CoA,琥珀酸,酮體的生成和利用的總示意圖,2乙酰CoA,3. 酮體生成的生理意義,酮體是肝臟輸出能源的一種形式。并且酮體可通過血腦屏障，是腦組織的重要能源。 酮體利用的增加可減少糖的利用，有利于維持血糖水平恒定，節(jié)省蛋白質(zhì)的消耗,4. 酮體生成的調(diào)節(jié),1） 飽食及饑餓的影響（主要通過激素的作用,2）肝細(xì)

13、胞糖原含量及代謝的影響,反之，糖代謝減弱，脂酸氧化及酮體生成均加強(qiáng),丙二酰CoA競(jìng)爭(zhēng)性抑制肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶 ，抑制脂酰CoA進(jìn)入線粒體，脂酸氧化減弱，酮體生產(chǎn)減少,3）丙二酰CoA抑制脂酰CoA進(jìn)入線粒體,三、脂酸的合成代謝,組 織：肝（主要） 、脂肪等組織 亞細(xì)胞： 胞液：主要合成16碳的軟脂酸（棕櫚酸） 肝線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：碳鏈延長(zhǎng),1. 合成部位,一）軟脂酸的合成,乙酰CoA、ATP、HCO3、NADPH、Mn2,2. 合成原料,合成過程 1.乙酰CoA由線粒體胞漿 （檸檬酸-丙酮酸循環(huán)） 2.丙二酰CoA的生成 3.軟脂酸的生成,線 粒 體 膜,胞液,線粒體基質(zhì),丙酮酸,丙酮酸,蘋果酸,草

14、酰乙酸,檸檬酸,檸檬酸,乙酰CoA,蘋果酸,1）丙二酰CoA的合成,3. 軟脂酸合成酶系及反應(yīng)過程,乙酰CoA羧化酶 (acetyl CoA carboxylase)是脂酸合成的限速酶，存在于胞液中，其輔基是生物素，Mn2+是其激活劑,2）脂酸合成,從乙酰CoA及丙二酰CoA合成長(zhǎng)鏈脂酸，是一個(gè)重復(fù)加成過程，每次延長(zhǎng)2個(gè)碳原子,各種生物合成脂酸的過程基本相似,軟脂酸合成酶,大腸桿菌 有7種酶蛋白（脂肪?；D(zhuǎn)移酶、丙二酰CoA?；D(zhuǎn)移酶、酮脂肪酰合成酶、酮脂肪酰還原酶、羥脂?；撍?、脂烯酰還原酶和硫酯酶），聚合在一起構(gòu)成多酶體系,酰基載體蛋白(ACP)，其輔基是4-磷酸泛酰氨基乙硫醇， 是脂酰

15、基載體,高等動(dòng)物 7種酶活性都在一條多肽鏈上，屬多功能酶，由一個(gè)基因編碼；有活性的酶為兩相同亞基首尾相連組成的二聚體,軟脂酸的合成過程,轉(zhuǎn) 位,丁酰基由E2-泛-SH（ACP上)轉(zhuǎn)移至 E1-半胱-SH（CE上,目 錄,經(jīng)過7輪循環(huán)反應(yīng)，每次加上一個(gè)丙二?；?，增加兩個(gè)碳原子，最終釋出軟酯酸,軟脂酸合成的總反應(yīng),CH3COSCoA + 7 HOOCH2COSCoA + 14NADPH+H,CH3(CH2)14COOH + 7 CO2 + 6H2O + 8HSCoA + 14NADP,軟 脂 酸 的 合 成 總 圖,目 錄,二）脂酸碳鏈的延長(zhǎng),1. 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂酸碳鏈延長(zhǎng)酶系 以丙二酰CoA為二碳單位

16、供體，由 NADPH+H+ 供氫經(jīng)縮合、加氫、脫水、再加氫等一輪反應(yīng)增加2個(gè)碳原子，合成過程類似軟脂酸合成，但脂酰基連在 CoASH 上進(jìn)行反應(yīng)，可延長(zhǎng)至24碳，以18碳硬脂酸為最多,2. 線粒體脂酸碳鏈延長(zhǎng)酶系 以乙酰CoA為二碳單位供體，由 NADPH+H+ 供氫，過程與氧化的逆反應(yīng)基本相似，需-烯酰還原酶，一輪反應(yīng)增加2個(gè)碳原子，可延長(zhǎng)至24碳或26碳，以硬脂酸最多,三）不飽和脂酸的合成,動(dòng)物：有4、5、8、9去飽和酶，鑲嵌在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，脫氫過程有線粒體外電子傳遞系統(tǒng)參與,植物：有9、12、15 去飽和酶,亞 油 酸 的 合 成,1. 代謝物的調(diào)節(jié)作用,乙酰CoA羧化酶的別構(gòu)調(diào)節(jié)物 抑制劑

17、：軟脂酰CoA及其他長(zhǎng)鏈脂酰CoA 激活劑：檸檬酸、異檸檬酸,進(jìn)食糖類而糖代謝加強(qiáng)，NADPH及乙酰CoA供應(yīng)增多，有利于脂酸的合成,大量進(jìn)食糖類也能增強(qiáng)各種合成脂肪有關(guān)的酶活性從而使脂肪合成增加,四）脂酸合成的調(diào)節(jié),乙酰CoA羧化酶的共價(jià)調(diào)節(jié) 胰高血糖素：激活PKA，使之磷酸化而失活 胰島素：通過磷蛋白磷酸酶，使之去磷酸化而復(fù)活,脂肪組織：主要以葡萄糖為原料合成脂肪，也利用CM或VLDL中的FA合成脂肪,四、甘油三酯的合成代謝,一）合成部位,肝 臟：肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的TG，組成VLDL入血,小腸粘膜：利用脂肪消化產(chǎn)物再合成脂肪,1. 甘油和脂酸主要來自于葡萄糖代謝 2. CM中的FFA（來自食物

18、脂肪,二）合成原料,1. 甘油一酯途徑（小腸粘膜細(xì)胞,2. 甘油二酯途徑（肝、脂肪細(xì)胞,三）合成基本過程,甘油一酯途徑,部位：小腸粘膜細(xì)胞 酶：脂酰COA轉(zhuǎn)移酶,3-磷酸甘油主要來自糖代謝,肝、腎等組織含有甘油激酶，可利用游離甘油,甘油二酯途徑,五、多不飽和脂酸的重要衍生物,前列腺素 ( Prostaglandin, PG) 血栓噁烷 ( thromboxane, TX) 白 三 烯 ( leukotrienes, LT,PG 具二十碳的不飽和脂酸，以前列腺酸為基本骨架 具一個(gè)五碳環(huán)和兩條側(cè)鏈,一）前列腺素、血栓噁烷、白三烯的化學(xué)結(jié)構(gòu)及命名,PG根據(jù)五碳環(huán)上取代基和雙鍵位置不同，分 9 型,根

19、據(jù)R1及R2兩條側(cè)鏈中雙鍵數(shù)目的多少，PG又分為1、2、3類，在字母的右下角提示,TX 有前列腺酸樣骨架，但五碳環(huán)為含氧的噁烷代替,LT 分子中有四個(gè)雙鍵,LTB4,合成部位： PG 除紅細(xì)胞外的 全身各組織 TX 血小板,合成原料： 花生四烯酸,合成過程,二）PG、TX、LT的合成,1. 前列腺素及血栓噁烷的合成,2. 白三烯的合成,花生四烯酸,氫過氧化廿碳四烯酸(5-HPETE, 5-hydroperoxy-eicotetraenoic acid,脂過氧化酶 （lipoxygenase,脫水酶,白三烯（LTA4,LTB4、LTC4、 LTD4及LTE4等,PGE2誘發(fā)炎癥，促局部血管擴(kuò)張。

20、 PGE2、PGA2 使動(dòng)脈平滑肌舒張而降血壓。 PGE2、PGI2抑制胃酸分泌，促胃腸平滑肌蠕動(dòng)。 PGF2使卵巢平滑肌收縮引起排卵，使子宮體收縮加強(qiáng)促分娩,三）PG、TX及LT的生理功能,1. PG,2. TX,PGF2、TXA2 強(qiáng)烈促血小板聚集，并使血管收縮促血栓形成，PGI2 、PGI3對(duì)抗它們的作用。 TXA3促血小板聚集，較TXA2弱得多,3. LT,LTC4、LTD4及LTE4被證實(shí)是過敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì)。 LTD4還使毛細(xì)血管通透性增加。 LTB4還可調(diào)節(jié)白細(xì)胞的游走及趨化等功能，促進(jìn)炎癥及過敏反應(yīng)的發(fā)展,第 四 節(jié) 磷 脂 的 代 謝Metabolism of Phosph

21、olipid,磷 脂,定義 含磷酸的脂類稱磷酯,分類 甘油磷脂 由甘油構(gòu)成的磷酯 （體內(nèi)含量最多的磷脂） 鞘 磷 脂 由鞘氨醇構(gòu)成的磷脂,X 指與磷酸羥基相連的取代基，包括膽堿、水、乙醇胺、絲氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,一、甘油磷脂的代謝,組成：甘油、脂酸、磷脂、含氮化合物,結(jié)構(gòu),功能：含一個(gè)極性頭、兩條疏水尾，構(gòu)成生物膜的磷脂雙分子層,X = 膽堿、水、乙醇胺、 絲氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,一）甘油磷脂的組成、分類及結(jié)構(gòu),磷脂雙分子層的形成,機(jī)體內(nèi)幾類重要的甘油磷脂,磷脂酰肌醇 (phosphatidyl inositol,磷脂酰絲氨酸 (phosphatidyl serine,心

22、磷脂 (cardiolipin,磷脂的功能,1、磷脂是構(gòu)成生物膜的重要成分 卵磷脂存在于細(xì)胞膜中 心磷脂是線粒體膜的主要脂質(zhì) 2、磷脂酰肌醇是第二信使的前體 3、縮醛磷脂存在于腦和心肌組織中 4、神經(jīng)鞘磷脂和卵磷脂在神經(jīng)髓鞘中含量較高,合成部位 全身各組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，肝、腎、腸等組織最活躍。含量：磷脂酰膽堿最多，磷脂酰膽胺其次 （卵磷脂） （腦磷脂） 合成原料及輔因子 脂酸、甘油、磷酸鹽、膽堿、絲氨酸、肌醇、ATP、CTP,二）甘油磷脂的合成,3. 合成基本過程,1）甘油二酯合成途徑,甘油磷脂合成還有其他方式，如 磷脂酰膽堿由磷脂酰乙醇胺從S-腺苷甲硫氨酸獲得甲基生成。 磷脂酰絲氨酸由磷脂酰乙醇胺

23、羧化或其乙醇胺與絲氨酸交換生成,二軟脂酰膽堿,R1、R2為軟脂酸,X為膽堿,由型肺泡上皮細(xì)胞合成，可降低肺泡表面張力,三）甘油磷脂的降解,磷脂酶 (phospholipase , PLA,鞘脂(sphingolipids) 含鞘氨醇(sphingosine)或二氫鞘氨醇的脂類,二、鞘磷脂的代謝,一）鞘脂化學(xué)組成及結(jié)構(gòu),X-磷脂膽堿 、 磷脂乙醇胺 單糖或寡糖,按取代基X的不同，鞘脂分為：鞘糖酯、鞘磷脂,1. 鞘氨醇的合成 部位：全身各細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，腦組織最活躍 原料：軟脂酰CoA、絲氨酸、磷酸吡哆醛NADPH+H+及FADH2,2. 鞘脂的合成,二）鞘磷脂的代謝,合成過程,3. 神經(jīng)鞘磷脂的降解

24、,腦、肝、腎、脾等細(xì)胞溶酶體中的 神經(jīng)鞘磷脂酶 (屬于PLC類,磷脂膽堿,N-脂酰鞘氨醇,神經(jīng)鞘磷脂,第 五 節(jié) 膽固醇代謝 Metabolism of Cholesterol,膽固醇的結(jié)構(gòu)、分布和生理功能 膽固醇的合成 合成部位 合成原料 合成過程 合成調(diào)節(jié) 膽固醇的轉(zhuǎn)化,本節(jié)主要內(nèi)容,膽固醇(cholesterol)結(jié)構(gòu),固醇共同結(jié)構(gòu) 環(huán)戊烷多氫菲,概 述,動(dòng)物膽固醇(27碳,植物(29碳,酵母(28碳,膽固醇的生理功能,是生物膜的重要成分，對(duì)控制生物膜的流動(dòng)性有重要作用,是合成膽汁酸、類固醇激素及維生素D等生理活性物質(zhì)的前體,膽固醇在體內(nèi)含量及分布,含量： 約140克,分布： 廣泛分布于

25、全身各組織中 大約 分布在腦、神經(jīng)組織 肝、腎、腸等內(nèi)臟、皮膚、脂肪組織中也較多 肌肉組織含量較低 腎上腺、卵巢等合成類固醇激素的腺體含量較高,存在形式：游離膽固醇 膽固醇酯,一、 膽固醇的合成,組織定位：除成年動(dòng)物腦組織及成熟紅細(xì)胞外，幾乎全身各組織均可合成，以肝、小腸為主。 細(xì)胞定位：胞液、光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng),一）合成部位,1分子膽固醇,18乙酰CoA + 36ATP + 16(NADPH+H,葡萄糖有氧氧化,葡萄糖經(jīng)磷酸戊糖途徑,乙酰CoA通過檸檬酸-丙酮酸循環(huán)出線粒體,二）合成原料,三）合成基本過程,1. 甲羥戊酸 的合成,目 錄,2. 鯊烯的合成,3. 膽固醇的合成,目 錄,四）膽固醇合成的

26、調(diào)節(jié),HMG-CoA還原酶,酶的活性具有晝夜節(jié)律性 (午夜最高 ，中午最低 ） 可被磷酸化而失活，脫磷酸可恢復(fù)活性 受膽固醇的反饋抑制作用 胰島素、甲狀腺素能誘導(dǎo)肝HMG-COA還原酶的合成,1. 饑餓與飽食 饑餓與禁食可抑制肝合成膽固醇。 攝取高糖、高飽和脂肪膳食后，膽固醇的合成增加,2. 膽固醇 膽固醇可反饋抑制肝膽固醇的合成。它主要抑制HMG-CoA還原酶的合成,3. 激素 胰島素及甲狀腺素能誘導(dǎo)肝HMG-CoA還原酶的合成，從而增加膽固醇的合成。 胰高血糖素及皮質(zhì)醇則能抑制HMG-CoA還原酶的活性，因而減少膽固醇的合成。 甲狀腺素還促進(jìn)膽固醇在肝轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?二、膽固醇的轉(zhuǎn)化,膽固醇

27、的母核環(huán)戊烷多氫菲在體內(nèi)不能被降解，但側(cè)鏈可被氧化、還原或降解，實(shí)現(xiàn)膽固醇的轉(zhuǎn)化,一）轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼?(bile acid)（肝臟） 大部分通過肝循環(huán)重吸收入肝構(gòu)成膽汁的肝腸循環(huán)； 小部分經(jīng)腸道細(xì)菌作用后排出體外； 膽固醇還可被腸道細(xì)菌還原為糞固醇后排出體外 （二）轉(zhuǎn)化為類固醇激素 腎上腺皮質(zhì)-腎上腺皮質(zhì)激素；性腺-性激素（雄激素、雌激素和孕激素） （三）轉(zhuǎn)化為7 - 脫氫膽固醇（皮膚） 后者經(jīng)紫外線照射生成維生素D3,LCAT:卵磷脂-膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（血漿） ACAT:脂酰-膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（組織,膽固醇的酯化,第 六 節(jié) 血 漿 脂 蛋 白 代 謝Metabolism of Lipopro

28、tein,一、血 脂,定義 血漿所含脂類統(tǒng)稱血脂，包括：甘油三酯、磷脂、膽固醇及其酯以及游離脂酸,來源 外源性從食物中攝取 內(nèi)源性肝、脂肪細(xì)胞及其他組織合成后釋放入血,血脂含量受膳食、年齡、性別、職業(yè)及代謝等的影響，波動(dòng)范圍很大,組成與含量 總 脂 400700mg/dl (5 mmol/L) 甘油三酯 10150mg/dl (0.11 1.69 mmol/L) 總 磷 脂 150250mg/dl (48.44 80.73 mmol/L) 總膽固醇 100250mg/dl (2.59 6.47 mmol/L) 游離脂酸 520mg/dl (0.195 0.805 mmol/L,二、血漿脂蛋白的

29、分類、組成及結(jié)構(gòu),分 類,電泳法,超速離心法 CM、VLDL、LDL、HDL,血脂與血漿中的蛋白質(zhì)結(jié)合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而運(yùn)輸,乳糜微粒 (chylomicron, CM) 極低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein, VLDL) 低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, LDL) 高密度脂蛋白 (high density lipoprotein, HDL,超速離心法分類,血 漿 脂 蛋 白 的 組 成 特 點(diǎn),血漿脂蛋白的結(jié)構(gòu),疏水性較強(qiáng)的TG及膽固醇酯位于內(nèi)核,具極性及非極性基團(tuán)的載脂蛋白、磷脂、游離膽固醇，以單

30、分子層借其非極性疏水基團(tuán)與內(nèi)部疏水鏈相聯(lián)系，極性基團(tuán)朝外,三、載脂蛋白,定義 載脂蛋白(apolipoprotein, apo) 指血漿脂蛋白中的蛋白質(zhì)部分,種類（18種） apo A: A、A、A apo B: B100、B48 apo C: C、C、C apo D apo E,載脂蛋白可調(diào)節(jié)脂蛋白代謝關(guān)鍵酶活性,A激活LCAT (卵磷酯膽固醇脂轉(zhuǎn)移酶) C激活LPL (脂蛋白脂肪酶) A輔助激活LPL C抑制LPL A激活HL (肝脂肪酶,載脂蛋白可參與脂蛋白受體的識(shí)別,A識(shí)別HDL受體 B100，E 識(shí)別LDL受體,結(jié)合和轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)，穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu),功 能,四、血漿脂蛋白的代謝,一）乳糜

31、微粒,來 源,代 謝,CM的生理功能 運(yùn)輸外源性TG及膽固醇酯,存在于組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面 使CM中的TG、磷脂逐步水解，產(chǎn)生甘油、FA及溶血磷脂等,LPL（脂蛋白脂肪酶,二）極低密度脂蛋白,來 源,apo B100、E,代 謝,VLDL,VLDL 殘粒,LDL,LPL,LPL、HL,LPL脂蛋白脂肪酶 HL 肝脂肪酶,FFA,外周組織,FFA,肝細(xì)胞合成的TG 磷脂、膽固醇及其酯,VLDL的合成以肝臟為主，小腸亦可合成少量,VLDL的生理功能： 運(yùn)輸內(nèi)源性TG,內(nèi) 源 性 VLDL 的 代 謝,三）低密度脂蛋白,來 源：由VLDL轉(zhuǎn)變而來,代 謝,LDL受體代謝途徑,LDL受體廣泛分布于肝動(dòng)脈壁細(xì)胞等全身各組織的細(xì)胞膜表面,特異識(shí)別、結(jié)合含apo E或apo B100的脂蛋白，故又稱apo B,E受體,低密度脂蛋白受體代謝途徑,LDL的非受體代謝途徑 血漿中的LDL還可被修飾，修飾的LDL如氧化修飾LDL (ox-LDL)可被清除細(xì)胞即單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞清除。這兩類細(xì)胞膜表面具有清道夫受體(scavenger receptor, SR)，攝取清除血漿中的修飾LDL,LDL的生理功能 轉(zhuǎn)運(yùn)肝合成的內(nèi)源性膽固醇,正常人每天降解45%的LDL，其中2/3經(jīng)LDL受體途徑降解，1/3由清除細(xì)胞清除,LDL 的 代