大學(xué)精品課件：第一講細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

1、第一講 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病1. 細(xì)胞通訊（cell communication）：指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過(guò)程。2. 細(xì)胞通訊主要有三種方式： 細(xì)胞間隙連接 膜表面分子接觸通訊 化學(xué)通訊3. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）： 指受體或能接受信號(hào)的其他成分（離子通道和細(xì)胞粘附分子）與信號(hào)作用，影響細(xì)胞內(nèi)信使的變化，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過(guò)程。4. 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)由能接收信號(hào)的特定受體、受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以及其作用的靶蛋白所組成5.6. 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物:同一信號(hào)通路中的多種蛋白成分通過(guò)各種形式結(jié)合形成一個(gè)復(fù)合物。如Src同源性2域

2、（SH2）磷酸化酪氨酸結(jié)合域（PTB）7. 控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式：1.通過(guò)配體調(diào)節(jié) 2.通過(guò)G蛋白調(diào)節(jié) 3.通過(guò)可逆磷酸化調(diào)節(jié)（MAPK家族酶的激活機(jī)制都通過(guò)磷酸化的三級(jí)酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)）8. 信號(hào)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié)：可逆性的磷酸化調(diào)節(jié)、調(diào)節(jié)靶蛋白的基因表達(dá)9. CST的主要通路舉例：G蛋白介導(dǎo)的CST通路、酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的CST通路受體、絲氨酸/蘇氨酸激酶G蛋白活性調(diào)節(jié)：G蛋白是指能結(jié)合GTP或GDP，并具有內(nèi)在GTP酶活性的蛋白,包括異三聚體G蛋白如G蛋白家族等和小分子G蛋白如包括Ras家族等。（1） 通過(guò)Gs，激活A(yù)C，并引發(fā)cAMP-PKA途徑（2）腺苷酸環(huán)化酶(AC)途徑（3）磷脂酶C

3、(PLC)途徑（4）G蛋白-其他磷脂酶途徑（5）激活MAPK家族成員的信號(hào)通路（6）PI-3K-PKB通路（7）離子通道途徑酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的CST通路 受體TPK途徑（信號(hào)蛋白：與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化或存活有關(guān)）非受體TPK途徑，又稱(chēng)JAK途徑10. GPCR：指配體-受體復(fù)合物與靶蛋白的作用要通過(guò)與G蛋白的偶聯(lián)在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，從而將胞外信號(hào)跨膜傳遞到胞內(nèi)影響細(xì)胞的行為。11. G蛋白介導(dǎo)的CST通路: 腺苷酸環(huán)化酶(AC)途徑、磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)途徑、離子通道途徑等腫瘤1.促細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)強(qiáng) 生長(zhǎng)因子產(chǎn)生增多：多種腫瘤組織能分泌生長(zhǎng)因子受體的改變某些生長(zhǎng)因子受體表達(dá)

4、異常增多：如多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有編碼EGFR的原癌基因c-erb-B的擴(kuò)增及EGFR的過(guò)度表達(dá)突變使受體組成型激活：如多種腫瘤組織中證實(shí)有RTK的組成型激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變：如小G蛋白R(shí)as的基因突變 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的過(guò)度激活 導(dǎo)致細(xì)胞的過(guò)度增殖與腫瘤的發(fā)生。2.抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)弱生長(zhǎng)抑制因子受體減少、喪失受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常 細(xì)胞的生長(zhǎng)負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失第二講 細(xì)胞增殖和分化異常與疾病1. 細(xì)胞增殖：細(xì)胞通過(guò)生長(zhǎng)和分裂使細(xì)胞數(shù)目增加,使子細(xì)胞獲得和母細(xì)胞相同遺傳特性的過(guò)程。2. 細(xì)胞分化：細(xì)胞通過(guò)分裂增殖產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能

5、上有特定差異的子代細(xì)胞的過(guò)程。3. 細(xì)胞增殖分化生物學(xué)意義：生命延續(xù)的保證、生長(zhǎng)發(fā)育的基礎(chǔ)、維持細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)態(tài)、參與創(chuàng)傷修復(fù)。4. 細(xì)胞周期：指細(xì)胞從一次分裂結(jié)束，到下一次分裂終了的過(guò)程或間隔的時(shí)間。5. 細(xì)胞周期檢查點(diǎn)(checkpoint)：在生物進(jìn)化過(guò)程中，細(xì)胞發(fā)展出一套保證細(xì)胞周期中DNA復(fù)制和染色體分配質(zhì)量的檢查機(jī)制。6. 細(xì)胞凋亡與壞死形態(tài)學(xué)改變的差別l 細(xì)胞皺縮l 出芽l 染色質(zhì)邊集l 核固縮或碎裂l 凋亡小體形成7. DNA片段化：DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數(shù)的片段。8.9. 氧化損傷：氧自由基破壞了機(jī)體正常的氧化/還原動(dòng)態(tài)平衡，造

6、成生物大分子的氧化損傷，形成嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)。10. 死亡受體（TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等）：是一類(lèi)通過(guò)與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞細(xì)胞凋亡信號(hào)的細(xì)胞膜蛋白。第三講 細(xì)胞凋亡1. 細(xì)胞凋亡PCD（programmed cell death）：由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過(guò)程。2. 細(xì)胞壞死 一般過(guò)程：因補(bǔ)體反應(yīng)或烈性病毒感染破壞了質(zhì)膜，或者能量依賴(lài)性離子泵被破壞產(chǎn)生的鈉鉀等離子沿著各自的濃度梯度進(jìn)入細(xì)胞，從而導(dǎo)致細(xì)胞吸水膨脹，最終破膜而死。3. 特征：線粒體膨脹，細(xì)胞骨架降解，溶酶體釋放酶，細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)沉淀靠近核膜邊，蛋白質(zhì)合成下降，由于膜破裂，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)

7、4. 細(xì)胞凋亡的生理意義：l 確保正常發(fā)育、生長(zhǎng)l 維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定l 發(fā)揮積極的防御功能5 凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)特點(diǎn)：多樣性、偶聯(lián)性、同一性、多途性6 細(xì)胞凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)：死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路、線粒體介導(dǎo)的凋亡通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路免疫病理生理學(xué)1. 機(jī)體免疫功能包括免疫防御、免疫自身穩(wěn)定和免疫監(jiān)視功能。2. 免疫自身穩(wěn)定：指機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織細(xì)胞成分處于免疫耐受狀態(tài)而不發(fā)生免疫應(yīng)答。3. 但若自身免疫耐受被打破時(shí),則可發(fā)生自身免疫性疾病，簡(jiǎn)稱(chēng)自身免疫病。4. 自身免疫：機(jī)體免疫系統(tǒng)針對(duì)自身細(xì)胞或自身成分發(fā)生的免疫應(yīng)答。5. 自身免疫病AID：是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生強(qiáng)烈而持續(xù)的免疫

8、應(yīng)答,結(jié)果引起組織損傷而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)。6. AID分類(lèi)(按自身抗原分布范圍）1 器官特異性AID:自身抗原分布局限,病變局限某一特定器官胰島素依賴(lài)性糖尿病(IDDM）、多發(fā)性硬化癥(MS）2 全身性/器官非特異性AID：自身抗原分布范圍廣,病變可見(jiàn)于多種器官及組織系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE）、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA）7. AID的共同特點(diǎn)：l 患者體內(nèi)可測(cè)到高水平/高效價(jià)的自身抗體和(或)自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞；l 自身抗體和(或)自身應(yīng)答性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)對(duì)自身細(xì)胞或組織成分的特異性/獲得性免疫應(yīng)答，造成損傷或功能障礙。l 疾病轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答強(qiáng)弱密切相關(guān)。l 易反復(fù)發(fā)作，慢性遷延。l 有明顯的家族

9、傾向性，不少與HLA抗原尤其是與D/DR基因位點(diǎn)相關(guān)，女性多于男性；8. 腫瘤免疫學(xué)：研究腫瘤抗原的種類(lèi)和性質(zhì)、機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視和免疫應(yīng)答以及腫瘤的免疫逃逸方式和機(jī)制、腫瘤的免疫診斷和免疫防治的科學(xué)。9. 腫瘤抗原：細(xì)胞癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原及過(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱(chēng)。10. 腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)制 細(xì)胞癌變過(guò)程中合成的新蛋白質(zhì)分子 基因突變或重排導(dǎo)致正常蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)改變:如p53突變體 糖基化等導(dǎo)致的異常蛋白的特殊降解產(chǎn)物 處于隱蔽狀態(tài)下的抗原表位的表露 多種膜蛋白分子的異常聚集 胚胎抗原或分化抗原的異常表達(dá):如甲胎蛋白11. 腫瘤特異性抗原（TSA）：指腫瘤細(xì)胞特有的或只存在于某種腫

10、瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的新抗原。因該TSA是通過(guò)動(dòng)物腫瘤移植排斥實(shí)驗(yàn)所證實(shí),故又稱(chēng)為腫瘤特異性移植抗原(TSTA)或腫瘤排斥抗原(TRA)。注：移植排斥實(shí)驗(yàn)只能檢出免疫原強(qiáng)的腫瘤抗原,無(wú)法發(fā)現(xiàn)雖能誘導(dǎo)特異性腫瘤免疫但不足以排斥腫瘤的免疫原性較弱的腫瘤抗原。12. 腫瘤相關(guān)抗原（TAA）：指非腫瘤細(xì)胞所特有的、正常細(xì)胞和其它組織細(xì)胞上也存在的抗原，只是其含量在細(xì)胞癌變時(shí)明顯增高（只有量的變化而無(wú)嚴(yán)格的腫瘤特異性），如胚胎性抗原,分化抗原。13. 病毒誘發(fā)的腫瘤抗原，稱(chēng)為病毒TAA：病毒DNA或RNA整合到宿主基因組DNA中細(xì)胞惡變/表達(dá)突變基因產(chǎn)物。14. 自發(fā)性腫瘤的抗原：自發(fā)性腫瘤指一些無(wú)

11、明確誘發(fā)因素的腫瘤，人類(lèi)腫瘤大多數(shù)屬于此類(lèi)。15. 有的屬于TSA,其抗原特點(diǎn)類(lèi)似于化學(xué)因素誘發(fā)的腫瘤抗原,各自具有獨(dú)特的抗原特異性。 有些類(lèi)似于病毒誘發(fā)的腫瘤抗原,具有共同的抗原特異性。16. 胚胎抗原：胚胎發(fā)育階段由胚胎組織產(chǎn)生的正常成分，在胚胎后期減少，出生后逐漸消失或含量極微；但當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)，胚胎抗原編碼基因脫阻遏而活化，此類(lèi)抗原可重新合成，含量明顯增高。如甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）等特點(diǎn)：為胚胎期正常成分，機(jī)體已對(duì)其形成免疫耐受,故對(duì)患者通常無(wú)免疫原性（突變的CEA例外）17. 分化抗原：存在于正常細(xì)胞表面,為特定組織或該組織正常分化的特定階段所特有,也稱(chēng)為組織特異性抗原

12、.某種組織產(chǎn)生的腫瘤異常表達(dá)該組織的分化抗原.如淋巴瘤及白血病細(xì)胞.18. 腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變19. 抗原缺失：瘤細(xì)胞不表達(dá)與正常抗原有質(zhì)或量差別的抗原（即不表達(dá)腫瘤抗原）20. 抗原調(diào)變：因宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，瘤細(xì)胞表面抗原表位減少或丟失，從而避免殺傷。21. 腫瘤細(xì)胞的漏逸：指腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)迅速，超越了機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)，而不能有效地清除大量生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞。22. 主動(dòng)免疫：接種瘤苗（細(xì)胞類(lèi)、蛋白類(lèi)、多肽類(lèi)及基因修飾瘤苗等），對(duì)于手術(shù)后清除微小的轉(zhuǎn)移瘤灶和隱匿瘤，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移有較好療效。23. 過(guò)繼免疫治療：取自體淋巴細(xì)胞經(jīng)體外激活、增殖后回輸患者，直接殺傷腫瘤或激發(fā)抗腫瘤免

13、疫應(yīng)答。如TIL、LAK細(xì)胞。24. 移植(transplantation)指應(yīng)用自體或異體的正常細(xì)胞、組織或器官，置換病變或喪失功能的細(xì)胞、組織或器官，以維持或重建機(jī)體生理功能的一類(lèi)治療方法；包括細(xì)胞移植(如干細(xì)胞移植) 、組織移植(如植皮)及器官移植(如腎移植)。25. 移植排斥反應(yīng)：指移植后, 受者免疫系統(tǒng)識(shí)別移植抗原后產(chǎn)生免疫應(yīng)答(IR)，進(jìn)而破壞移植物的過(guò)程;或者移植物中免疫細(xì)胞(來(lái)源于供者)針對(duì)受者組織抗原發(fā)生IR,導(dǎo)致受者組織損傷。前者稱(chēng)為宿主抗移植物反應(yīng)(HVGR)，后者稱(chēng)為移植物抗宿主反應(yīng)(GVHR)。26. 主要組織相容性抗原(MHC抗原)：指引起強(qiáng)烈排斥反應(yīng)的移植抗原,人類(lèi)主要是HLA系統(tǒng)（HLA-類(lèi)和類(lèi)抗原）27. 次要組織相容性抗原(mH抗原)：表達(dá)組織細(xì)胞表面，由某些多態(tài)性基因編碼，可被MHC分子提呈。HLA完全相同的供、受者間的移植排斥反應(yīng)（尤其是GVHR）主要由mH抗原所致。28. 組織特異性抗原：指表達(dá)于某一器官、組織或細(xì)胞表面的抗原，如血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原和皮膚抗原等。*不同組織器官的組織特異性抗原的免疫原性不同，移植后發(fā)生排斥反應(yīng)的強(qiáng)度亦各異。如皮膚、腎、肝臟依次減弱。29. 超急性排斥反應(yīng)：移植物血液循環(huán)恢復(fù)