醫(yī)科大學(xué)精品課件：第40章 抗菌藥物概論（定）

1、第40章 抗菌藥物概論,廣東醫(yī)學(xué)院藥理教研室 戴 忠,一、常用術(shù)語,1.抗菌藥（antibacterial drugs,2.抗生素（antibiotics,能抑制或殺滅病原菌，用于防治病原菌感染性疾病的藥物。包括抗生素和人工合成抗菌藥,某些微生物的代謝物對(duì)其他微生物有抑制或殺滅作用，此代謝物制成的藥物稱抗生素。包括天然和人工半合成兩類,3.抗菌譜 (antibacterial spectrum,窄譜：僅對(duì)一種或少數(shù)幾種細(xì)菌有作用，抗菌范圍窄，如異煙肼。 廣譜：對(duì)多種病原菌有作用，抗菌范圍廣，如四環(huán)素、氯霉素等,4.抗菌活性 抗菌藥抑制或殺滅病原菌的能力。常以最低抑菌濃度或最小殺菌濃度衡量其大小

2、,抗菌藥物抑制或殺滅病原菌的范圍,5.最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration, MIC） 體外培養(yǎng)細(xì)菌18-24h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度,6.最小殺菌濃度（minimal bactericidal concentration, MBC,能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌減少99.9%的最低藥物濃度,7.抗生素后效應(yīng)（post-antibiotic effect，PAE） 細(xì)菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降低于MIC或消失，細(xì)菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng),8.化療指數(shù)（chemotherapeutic index, CI） 評(píng)價(jià)化療藥物有效性與

3、安全性指標(biāo)，常以LD50 /ED50或LD5/ED95表示,一般CI越大，藥物對(duì)機(jī)體毒性越低，安全性越高，但不絕對(duì),9.耐藥性（resistance） 病原微生物、寄生蟲或腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物敏感性降低甚至消失的現(xiàn)象,化療藥物,抗微生物藥,一）抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 （二）影響細(xì)胞膜通透性 （三）影響蛋白質(zhì)合成 （四）影響核酸代謝 （五）影響葉酸代謝,二、抗菌藥物的作用機(jī)制,一）抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,N-乙酰胞壁酸,N-乙酰葡萄糖胺,肽聚糖,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的藥物,胞漿 胞漿膜 細(xì)胞壁,N-乙酰胞壁酸前體,N-乙酰胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸,N-乙酰葡萄糖胺,雙糖十肽 聚合物,轉(zhuǎn)肽酶,粘

4、肽,磷霉素,環(huán)絲氨酸,萬古霉素,桿菌肽,內(nèi)酰胺類,多粘菌素類 多烯類抗真菌藥,與G-菌胞漿膜磷脂結(jié)合 與真菌胞漿膜麥角固醇結(jié)合,二）影響細(xì)胞膜通透性,細(xì)菌核蛋白體為70S（30S+50S亞基）； 哺乳動(dòng)物核蛋白體為80S（40S+60S亞基）； 四環(huán)素類與30S核糖體亞基結(jié)合 氯霉素類 林可霉素類 與50S核糖體亞基結(jié)合 大環(huán)內(nèi)酯類 氨基苷類影響蛋白質(zhì)合成全過程,三）影響蛋白質(zhì)合成,氨基苷類,氨基苷類,氨基苷類,四環(huán)素類,大環(huán)內(nèi)酯類,氯霉素類,林可霉素類,細(xì)菌蛋白質(zhì)合成過程及抗菌藥物作用環(huán)節(jié),四）影響核酸代謝,喹諾酮類 抑制DNA回旋酶阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制殺菌 利福平 抑制依賴DNA的RNA多聚

5、酶轉(zhuǎn)錄受mRNA 殺菌,氟胞嘧啶 抑制腺苷酸合成酶干擾真菌DNA合成,磺胺類 砜類 對(duì)氨水楊酸,甲氧芐啶 甲氨蝶啶 乙胺嘧啶,谷氨酸 食物 + 二氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 + 對(duì)氨苯甲酸 一碳單位 (PABA) DNA,五）影響葉酸代謝,一）細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生及種類,三、細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性,細(xì)菌對(duì)抗菌藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象,固有耐藥性：由細(xì)菌染色體決定代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對(duì)青霉素的耐藥； 獲得性耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，亦可由染色體介導(dǎo)，如金葡菌對(duì)青霉素的耐藥,1.產(chǎn)生滅活酶,二）細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制,水解酶：如-內(nèi)酰胺酶，可水解青霉素和頭孢菌素的-

6、內(nèi)酰胺環(huán)。 鈍化酶：催化某些基團(tuán)結(jié)合到抗生素的-OH、-NH2 上 ，使之失去抗菌活性，如G-桿菌對(duì)氨基糖苷類的耐藥,2.藥物作用靶位改變,1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu),2）增加靶蛋白數(shù)量,3）生成耐藥靶蛋白,如：細(xì)菌RNA多聚酶-亞基結(jié)構(gòu)改變、DNA回旋酶A亞基變異造成利福平、氟喹諾酮類耐藥,如：金葡菌對(duì)甲氧西林的耐藥,如：金葡菌產(chǎn)生的青霉素結(jié)合蛋白PBP2a，降低-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力而導(dǎo)致耐藥,3.細(xì)菌膜通透性改變 細(xì)菌細(xì)胞膜存在特異通道與非特異通道，當(dāng)通道的機(jī)制通透性耐藥 （1）細(xì)菌孔道蛋白質(zhì)組成、數(shù)目、功能改變：如G-桿菌對(duì)氨基糖苷類耐藥。 （2）產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)堵塞孔道：如細(xì)菌對(duì)四環(huán)素耐藥,

7、4.細(xì)菌主動(dòng)外排加強(qiáng) 藥物外排的速度藥物內(nèi)流的速度 5.其他 代謝拮抗物增加：如細(xì)菌產(chǎn)生大量的PABA或直接利用外源性葉酸而對(duì)磺胺類耐藥,濫用 局部應(yīng)用 劑量不足 長期應(yīng)用,三）細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的原因,國內(nèi)外抗生素使用現(xiàn)狀,WHO推薦抗生素醫(yī)院使用率30；我國要求醫(yī)院抗生素使用率50； 美英等發(fā)達(dá)國家醫(yī)院使用率25；我國醫(yī)院抗生素使用率67，費(fèi)用占全部藥費(fèi)的40左右； 在使用抗生素人群中，1/3以上根本不需要用抗生素，約50以上并未起到作用,抗生素使用中的誤區(qū),誤區(qū)1：抗生素=消炎藥（細(xì)菌/病毒/無菌性炎癥） 誤區(qū)2：抗生素可預(yù)防感染 誤區(qū)3：廣譜抗生素優(yōu)于窄譜抗生素 誤區(qū)4：新的抗生素比老的好，

8、貴的抗生素比便宜的好,誤區(qū)5：使用抗生素種類越多越能有效控制感染 誤區(qū)6：感冒就用抗生素 誤區(qū)7：發(fā)熱就用抗生素 誤區(qū)8：頻繁更換抗生素,四、抗菌藥的合理應(yīng)用,一）原則,明確診斷：細(xì)菌感染才能用； 盡早確定病原菌； 按照抗菌作用及體內(nèi)過程特點(diǎn)選擇用藥； 正確選擇藥物品種、給藥劑量和給藥途徑等,1.治療性應(yīng)用的基本原則,2.預(yù)防性應(yīng)用的基本原則,可預(yù)防用于特定病原菌引起的感染、在一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生的感染、患者原發(fā)疾病可以治愈或緩解者； 適合用于某些臨床證實(shí)有一定效果的情況如流腦、結(jié)核病、瘧疾、霍亂等； 外科手術(shù)應(yīng)根據(jù)術(shù)野是否污染或污染可能，決定是否選用預(yù)防用抗菌藥物,可預(yù)防性應(yīng)用的情況,3.特殊病理

9、、生理狀況患者應(yīng)用的基本原則,肝、腎功能減退患者 老年患者 新生兒、小兒患者 妊娠期和哺乳期患者,機(jī)體,藥物,病原體,攻擊病原體,耐藥性,抗病能力,致病作用,防治作用與不良反應(yīng),體內(nèi)過程,二）機(jī)體、病原體及藥物間相互關(guān)系,三）聯(lián)合應(yīng)用,1.目的意義 增強(qiáng)療效（協(xié)同作用） 擴(kuò)大抗菌范圍 延遲或減少耐藥性產(chǎn)生 減少各自劑量，減少不良反應(yīng),2.濫用聯(lián)合用藥的不利后果 不良反應(yīng)發(fā)生率 二重感染 耐藥菌株 浪費(fèi)藥物 延誤正確治療,3.聯(lián)合用藥的指征,1）病因未明的嚴(yán)重感染：如急性重癥感染 （2）單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染：如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎 （3）單一藥物難以控制的混合感染：如腹腔臟器穿孔 （4）長期用藥易產(chǎn)生耐藥性：如抗結(jié)核藥 （5）聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量 （6）藥物不易滲入的部位感染：如青霉素加磺胺嘧啶預(yù)防流腦,1）協(xié)同作用（增強(qiáng)）：1 + 1 2 （2）相加作用： 1 + 1 = 2 （3）無關(guān)作用： 1 + 1 = 1 （4）拮抗作用： 1 + 1 1或0,4.聯(lián)合用藥結(jié)果（相互作用,+ ：協(xié)同 + ：相加或協(xié)同 + ：拮抗 + ：無關(guān)或相加 + ：無關(guān)或相加 + ：相加,五、抗菌藥物分類,根據(jù)作用性質(zhì),據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)與臨床用途,內(nèi)酰胺類抗生素 氨基苷類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類