第二章作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、第二章 作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,第一節(jié)、概述 第二節(jié)、擬膽堿藥 第三節(jié)、抗膽堿藥 第四節(jié) 有機磷酸酯類的毒理及膽堿酯酶復(fù)活劑 第五節(jié)、擬腎上腺素 第六節(jié)、抗腎上腺素藥藥,神經(jīng)系統(tǒng),中樞神經(jīng),周圍神經(jīng),中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等,中樞興奮藥：咖啡因等,傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥,傳入神經(jīng)：局麻藥,傳出神經(jīng),傳入神經(jīng),傳出神經(jīng),局麻藥,傳出藥物,交感副交感 運動神經(jīng),第一節(jié) 概述,一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)解剖學(xué)上的分類： 傳出神經(jīng)包括,植物性神經(jīng)（內(nèi)臟神經(jīng),交感神經(jīng),副交感神經(jīng),運動神經(jīng)（軀體神經(jīng),傳出神經(jīng)分類模式圖,二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞特點,1神經(jīng)元細(xì)胞 神經(jīng)系統(tǒng)機能活動是由多個神經(jīng)元共同完成的。神經(jīng)元細(xì)胞是

2、神經(jīng)組織的功能單位。主要由胞體和突起兩部分構(gòu)成，突起由軸突和樹突組成,2、突觸,一個神經(jīng)元的突起與另一個神經(jīng)元發(fā)生接觸，并進(jìn)行信息傳遞的接觸點，稱為突觸（Synapse,神經(jīng)末梢到達(dá)效應(yīng)器官與效應(yīng)細(xì)胞相接觸時，其結(jié)構(gòu)與突觸極為相似，稱為接點（Junction）。亦通稱Synapse,一個突觸即由突觸前膜、突觸間隙和突觸后膜三部分組成,突觸前膜：神經(jīng)末梢靠近間隙的細(xì)胞膜稱突觸前膜，前膜是神經(jīng)遞質(zhì)合成、貯存、釋放的部位，前膜存在受體。 突觸后膜: 效應(yīng)器或次一級神經(jīng)元靠近的 細(xì)胞膜稱突觸后膜,后膜上有與遞質(zhì)相結(jié)合 受體,突觸間隙(synaptic cleft): 前膜與后膜間的空隙，間隙寬約有15

3、1000nm,間隙內(nèi)存在有遞質(zhì)及滅活遞質(zhì)的酶,3、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞特點,神經(jīng)沖動到達(dá)傳出神經(jīng)末梢時，突觸前膜內(nèi)釋放一種化學(xué)物質(zhì)，稱為遞質(zhì)（也稱為介質(zhì)，Transmitter），作用于突觸后膜的受體，發(fā)生效應(yīng)，而完成神經(jīng)沖動的傳遞過程,4、傳出神經(jīng)的遞質(zhì),傳出神經(jīng)末梢釋放的遞質(zhì)有乙酸膽堿與去甲腎上腺素,5、傳出神經(jīng)的受體（Receptor R,1）、Receptor概念 為細(xì)胞膜上有特殊功能并能選擇性地與相應(yīng)遞質(zhì)或藥物相結(jié)合的蛋白質(zhì)或酶的大分子結(jié)構(gòu)物（活性中心） 具體點講：認(rèn)為處于突觸前后膜上的一種特殊分子結(jié)構(gòu)（蛋白質(zhì)或酶的活性部分）它能選擇地同一定遞質(zhì)或藥物結(jié)合，產(chǎn)生效應(yīng)，這個特殊部位稱受體

4、,2）、Receptor的分類,能與乙酰膽堿結(jié)合的稱為膽鹼能受體（cholinoceptor） 能與腎上腺素或去甲腎上腺素結(jié)合的為腎上腺素能受體（Adrenoceptor,2）、Receptor的分類（續(xù),膽堿R又分毒蕈鹼（Muscarine，M）型受體（簡稱M受體）和煙鹼（Nicotine，N）型受體（N受體）。 N-R又分N1（存在于N節(jié)內(nèi)）和N2（存在于NM接頭處，即骨骼肌,腎上腺素能R包括和。 -R包括1（心臟等處）和2（氣管平滑肌上,三、傳出神經(jīng)的分類及受體分布與效應(yīng),一）傳出神經(jīng)纖維藥理學(xué)分類,根據(jù)EN興奮時末梢釋放的遞質(zhì)，可將神經(jīng)纖維分為： 膽堿能神經(jīng)纖維 腎上腺素能神經(jīng)纖維,二

5、）膽堿能神經(jīng),釋放乙酸膽堿的神經(jīng)稱膽堿能神經(jīng),1、膽堿能神經(jīng)包括,全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維； 全部副交感神經(jīng)節(jié)后纖維； 運動神經(jīng)； 極少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維，如支配骨骼肌血管的舒張纖維和汗腺神經(jīng)纖維,2、神經(jīng)沖動的傳遞,當(dāng)神經(jīng)沖動從神經(jīng)軸索傳到神經(jīng)末梢時，末梢產(chǎn)生動作電位和離子轉(zhuǎn)移，鈣離子由膜外進(jìn)入膜內(nèi)，使一定數(shù)量的無顆粒小泡與突觸前膜緊貼并融合在一起，然后小泡與突觸前膜融合處出現(xiàn)破裂口,小泡內(nèi)的Ach就全部釋放進(jìn)入突觸間隙（胞裂外排或量子釋放），釋放出的Ach部分與效應(yīng)器細(xì)胞膜（突觸后膜）上的膽堿受體相結(jié)合，產(chǎn)生生理效應(yīng)，完成神經(jīng)沖動的傳遞過程,神經(jīng)沖動的傳遞（續(xù),與此同時，部分乙酰

6、膽堿立即被存在于突觸后膜內(nèi)側(cè)的膽堿酯酶水解失效，也有部分為神經(jīng)末梢回收，成為乙酰膽堿再合成的原料,3、Ach的代謝,1）Ach的代謝：Ach是一種季銨化合物，存在于CNS和ENS，且ENSCNS。 合成：乙酸+輔酶A乙酰輔酶A，（需乙酰激E和ATP參與） 乙酰輔酶A+膽鹼Ach（在軸突的胞漿中進(jìn)行，需膽堿乙?；疎催化,Ach的代謝（續(xù),貯存：貯存于囊泡內(nèi)。 釋放：當(dāng)N沖動到達(dá)時，數(shù)以百計的小囊泡同時以胞裂外排的形式，釋放Ach。（需鈣離子參與,Ach的代謝（續(xù),去路（消除）：釋放到Ach a）與后膜受體結(jié)合產(chǎn)生生理效應(yīng)； b）迅速被chE水解乙酸+膽鹼（下次合成原料和部分被N末稍攝取,4、膽堿

7、受體 凡能與乙酰膽堿遞質(zhì)相結(jié)合的受體稱膽堿受體,1）毒蕈堿（Muscarine）型膽堿受體（M膽堿受體、M受體,M受體可分為M1、M2、M3、M4、M5五種亞型 M1主要分布于神經(jīng)節(jié)和中樞 M2主要分布于竇房結(jié)、心房、房室結(jié) M3主要分布于腺體、平滑肌和血管內(nèi)皮 M4主要分布于腺體、平滑肌 M5主要分布于中樞神經(jīng)。 阿托品類藥物能選擇性地阻斷M受體興奮,2）煙堿（Nicotine）型膽堿受體（N膽堿受體、N受體） 六烷季胺等能選擇性地阻斷神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜上的N受體,稱前者為N1（NN）受體神經(jīng)元型受體 筒箭毒堿能選擇性地阻斷骨骼肌細(xì)胞膜上的N受體。為N2（NM）受體肌肉型受體,5、膽堿能神經(jīng)纖維

8、興奮的效應(yīng),副感神經(jīng)節(jié)后纖維興奮與腎上腺素能纖維興奮時情況基本相反。 1）心收力下降，心律減慢，BP下降； 2）胃腸蠕動增強； 3）消化液分泌增多； 4）瞳孔縮小,三）腎上腺素能神經(jīng),凡是以去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺等兒茶酚胺類物質(zhì)作為遞質(zhì)的傳出神經(jīng)纖維，稱為腎上腺素能神經(jīng) 幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維都屬此類,1、NA的代謝,合成：酪氨酸 多巴（DA，酪氨酸羥化E催化），多巴多巴胺（多巴脫羧E）, 多巴胺NA（囊泡中，多巴胺 羥化E）,NAAd（在腎上腺髓質(zhì)中進(jìn)行，需苯乙胺N甲基轉(zhuǎn)移E參與,NA的代謝（續(xù),貯存：NA+ATP+嗜鉻顆粒蛋白貯存型貯存于囊泡中。 釋放 當(dāng)N沖動到達(dá)時，（去極化鈣

9、離子內(nèi)流）以排裂外排形式，將NA、ATP、多巴胺、-羥化酶等釋放入突觸間隙,NA的代謝（續(xù),去路： a）大部分（75-95%）突觸前膜再攝取入N末梢囊泡貯存 b）小部分N末梢內(nèi)單胺氧化酶（MAO）破壞（水解） c）小部分為兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）破壞（水解） d）小部分（NA）+R生理效應(yīng),2、腎上腺素能神經(jīng)纖維興奮時的效應(yīng),心收縮力加強，心律增加。1受體 皮膚、內(nèi)臟血管收縮，BP升高， 受體。 支氣管擴(kuò)張、胃腸道平m松馳， 2受體。 消化液分泌抑制，受體。 瞳孔擴(kuò)大 ，受體,四、傳出N系統(tǒng)藥物的作用方式,1直接作用于受體 大多數(shù)藥能直接與膽堿受體或腎上腺素受體結(jié)合。結(jié)合后，如果產(chǎn)生與

10、遞質(zhì)Ach和NA相似的稱為擬膽堿藥或擬腎上腺素藥,四、傳出N系統(tǒng)藥物的作用方式,如果藥物與受體結(jié)合后，不僅不表現(xiàn)類似遞質(zhì)或擬似藥的作用，相反卻妨礙遞質(zhì)與受體的結(jié)合，從而阻斷N沖動的傳遞，則稱這抗膽堿藥或抗腎上腺素藥。 由于膽堿受體可分M、N兩型，腎上腺素受體也有、之分，因此他們的擬似藥和拮抗藥也具有相應(yīng)的類型,傳出N系統(tǒng)藥物的作用方式及分類（續(xù),2、影響遞質(zhì)的生物合成 直接影響合成的密膽堿（HC-3）藥可通過于擾膽堿的轉(zhuǎn)運而阻礙ACH合成；酪氨酸羥化酶而阻止去甲腎上腺素的合成。這些藥是理論研究工具。目前，尚無實用價值,傳出N系統(tǒng)藥物的作用方式（續(xù),3、影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化 前面所Ach主要被膽堿酯酶

11、水解而失活，妨礙Ach的水解，使內(nèi)源性Ach在N末梢的濃度增高 ，產(chǎn)生擬膽堿作用，這也屬于擬膽堿藥,傳出N系統(tǒng)藥物的作用方式（續(xù),如：新斯的明和農(nóng)藥有機磷酯類，都有抗ChE的作用（擬膽堿作用）。而解磷定（PAM）等膽堿酯酶復(fù)活藥，能解除農(nóng)藥（有機磷）的中毒是屬于抗膽堿藥。 又如：NA的消除，主要是突觸前膜的再攝取，因此對MAO和COMT的抑制藥意義不大,傳出N系統(tǒng)藥物的作用方式（續(xù),4、影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運和貯存 有些藥通過促進(jìn)遞質(zhì)的釋放而發(fā)揮作用的。 如：氨甲酰膽堿是通過促進(jìn)ACH的釋放而發(fā)揮擬膽堿作用的。麻黃堿和間羥胺也通過促進(jìn)NA在N末梢的釋放而發(fā)揮而擬腎上腺素作用的,傳出N系統(tǒng)藥物的作用方式

12、（續(xù),此外，有些藥通過影響遞質(zhì)在N末梢的貯存而發(fā)揮作用的。例如：利血平降壓原理主要是抑制腎上腺素能N末梢囊泡對NA的再攝取，因此使囊泡內(nèi)貯存的NA逐漸減少而至遞質(zhì)貯存的耗竭，從而妨礙腎上腺素能N的沖動傳遞，表現(xiàn)為抗腎上腺素能N的作用。還有胍乙啶也有類似的耗竭作用。此外，溴卡胺和胍乙啶、尚可（一）腎上腺素能N（+）時釋放遞質(zhì),五、藥物的分類：見表,五、藥物的分類（續(xù),抗腎上腺素藥 阻斷受體 酚妥拉明、酚芐明 阻斷受體 心得安、心得寧 抑制介質(zhì)合成 -甲基酪氨酸 多巴按主要作用于多巴胺受體也作用于、受體 （獸醫(yī)少用,第二節(jié) 擬膽堿藥,一、完全擬膽堿藥 乙酰膽堿 、氨甲酰膽堿 、檳榔堿 二、主要作用

13、于M-受體的擬膽堿藥 氨甲酰甲膽堿 、毛果蕓香堿 三、主要作用于作用于N-受體的擬膽堿藥 煙堿 四、抗膽堿酯酶藥 新斯的明、吡啶新斯的明 、加蘭他敏 、毒扁豆堿,一、完全擬膽堿藥,1、乙酰膽堿 Acetylcholine 本品為擬膽堿藥的原型藥。 【藥理作用】 1、興奮M受體 （l）心臟活動減弱，心率減慢。 （2）支氣管平滑肌、胃腸平滑肌收縮；唾液腺、汗腺、胃腸道及呼吸道腺體的分泌增強。 （3）瞳孔括約肌和睫狀肌收縮，瞳孔縮小。 （4）骨骼肌血管擴(kuò)張,2、興奮N受體 N2受體興奮時骨骼肌收縮。N1受體興奮可出現(xiàn)復(fù)雜效應(yīng)。 乙酰膽堿性質(zhì)極不穩(wěn)定，作用極廣泛，無臨床應(yīng)用價值。而氯化乙酰膽堿常作為實

14、驗工具藥,2、氨甲酰膽堿 Carbamylcholine,作用特點】 （l）作用持久 乙酰膽堿酯酶水解氨甲酰膽堿無作用，因而使其作用較為持久。 （2）選擇性作用差和副作用大 氯甲酰膽堿為該衍生物中作用最強的，又不易為阿托品所拮抗，故本品使用時應(yīng)十分謹(jǐn)慎。 【臨床應(yīng)用】 該類藥物應(yīng)用甚少,3、檳榔堿 Arecoline,本品從檳榔的果實中提取，與毛果蕓香堿作用相似，但作用較強烈，安全范圍小。馬屬動物更敏感，獸醫(yī)臨床上僅用于驅(qū)絳蟲,二、主要作用于M-受體的擬膽堿藥,1、氨甲酰甲膽堿 Carbamylmethylcholine 【作用特點】 （l）作用持久 乙酰膽堿酯酶水解氨甲酰甲膽堿無作用，因而使

15、其作用較為持久。 （2）選擇性作用較強 氨甲酰甲膽堿對胃腸道及膀胱等平滑肌有較強的選擇性，對心血管系統(tǒng)作用較弱，又易為阿托品所對抗。因此，在臨床上更為安全,臨床應(yīng)用】 氨甲酰甲膽堿主要用于馬腸道等弛緩引起的腸臌氣、結(jié)腸和盲腸便秘；牛的前胃弛緩，子宮收縮，促進(jìn)死胎及子宮膿計排出等治療；豬催產(chǎn)。 中毒時可用阿托品解救,2、毛果蕓香堿 Pilocarpine,本品又稱匹羅卡品，為硝酸鹽,藥理作用】 （l）促進(jìn)腺體分泌 本品能興奮M受體，促進(jìn)腺體分泌作用特別顯著，可促進(jìn)唾液腺、淚腺、支氣管腺體及胃腸道腺體等分泌，對動物汗腺作用不顯著。 （2）增強胃腸平滑肌的活動機能 能選擇性地作用于胃腸道平滑肌的M受

16、體，促進(jìn)胃腸道蠕動，糞便排出。 （3）縮瞳 興奮虹膜括約肌上M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小，促進(jìn)眼血循環(huán)，眼房水減少，眼內(nèi)壓迅速下降，故可用于青光眼病例的治療,臨床應(yīng)用】 （1）瘤胃興奮藥 用于牛前胃弛緩、瘤胃不全麻痹。 （2）胃腸弛緩癥 用于胃腸蠕動弛緩、結(jié)腸便秘。 （3）縮瞳藥 與阿托品交替用于虹膜炎，可防治虹膜與晶狀體粘連,注意： （1）本品能促進(jìn)腺體分泌，能加重脫水，用藥前應(yīng)大量飲水或補充體液。 （2）禁用于完全阻塞性便秘、心力衰竭、呼吸道疾病及妊娠家畜。 （3）中毒時用阿托品解救,Prohibition,1.能增進(jìn)瘤胃的張力，但有時收縮力不協(xié)調(diào)，阻礙暖氣，甚至發(fā)生臌氣。 2.本品

17、作用強烈、選擇性小，用時十分注意，可用阿托品解救,三、主要作用于作用于N-膽堿受體藥,煙堿（Nicotine） 煙堿為煙草中的主要成分。臨床上無實用價值，但世界上有數(shù)以億計的人吸煙，所以在毒現(xiàn)上有很有的意義。 易吸收，主要作用于N節(jié)（N1受體），腎上腺滑水質(zhì)嗜鉻組織，對N2受體和CNS 都有（+）作用。對CNS先+后-，大劑量中毒可見惡心、嘔吐、腹痛、流涎、冷汗、血壓下降，脈細(xì)，呼吸困難等，嚴(yán)重呼吸肌麻痹而死亡,四、抗膽堿酯酶藥,抗膽堿酯酶藥，除用于治療外，還廣泛用于衛(wèi)生工作和農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中作殺蟲藥，也是強烈的化學(xué)武器。 這類藥物都是以抑制膽堿酯酶活性，使Ach在體內(nèi)蓄積而發(fā)揮作用的,1、抗膽堿酯

18、酶藥的機理,膽堿酯酶蛋白分子表面有兩個和Ach結(jié)合的活性中心。 即陰離子部位和酯解部位，后者含堿性基和酸性基（-G-H-）。Ach分子中季銨陽離子頭（N+）以靜電引力和陰離子部位結(jié)合，羰基的碳原子以共價鍵和酯解部位結(jié)合，同時由于分子間的范德華引力加強了這種結(jié)合，使Ach定位于酶分子上，形成復(fù)合物,抗膽堿酯酶藥的機理,然后裂解，使膽堿酯酶乙酰化為乙?；憠A酯酶，酯鏈斷裂、分離出膽鹼。最后，乙酰化膽堿酯酶迅速水解，分離出乙酸，膽堿酯酶的活性恢復(fù)。（1分子Ach完全水解僅需要80微秒的時間,抗膽堿酯酶藥的分類,根據(jù)它和膽堿酯酶相互作用的類型，可分為：可逆性和不可逆性的抗膽酯酶藥,抗膽堿酯酶藥的分類,

19、可逆性抗膽堿酯酶藥：它們與Ach竟?fàn)幠憠A酯酶上的活性中心部位，雖其親和力大，水解慢，但經(jīng)過一定時間仍能恢復(fù)，因而稱之可逆性。如：毒扁豆堿和新期的明即為這類藥。它們的藥理作用也是可逆的,抗膽堿酯酶藥的分類,不可逆性抗抗膽堿酯酶藥： 此類如有機磷酯類，磷酸酯的磷能與膽堿酯酶的酯解部位間形成共價鍵，使膽堿酯酶磷?；?，磷?；c乙?；牟煌?，不容易水解重新恢復(fù)活性。因此被稱為不可逆的抗膽堿酯酶藥,毒扁豆堿 Physostigmine,為毒扁豆種子提取的生物堿?，F(xiàn)已人工合成，又稱依色林（Eserine）。 毒扁豆堿為叔銨鹽，脂溶性高，口服易吸收，可通過血腦屏障。給藥后易引起全身性乙酰膽堿蓄積，產(chǎn)生廣泛的膽

20、堿能神經(jīng)反應(yīng)。 本品可用做眼科縮瞳藥，常與阿托品交替使用，防止虹膜炎時虹膜與角膜粘連,新斯的明 Neostigmine,常用品為甲基硫酸新斯的明 口服不易吸收。臨床以注射給藥為主。注射后奏效快，持效時間1h左右。不易透過血腦屏障,藥理作用,l）增強平滑肌的張力 興奮M受體，對胃腸道、膀胱和子宮等平滑肌有較強作用。對心血管及支氣管平滑肌等作用弱。 （2）促進(jìn)腺體分泌 在增強平滑肌張力的劑量下，對腺體分泌有一定促進(jìn)作用；但不及毛果蕓香堿。 （3）興奮骨骼肌 對骨骼肌的作用除能由抑制膽堿酯酶引起外，還有由直接興奮骨骼肌效應(yīng)細(xì)胞上N2受體所引起,臨床應(yīng)用】Indication,1）胃腸道平滑肌興奮藥

21、用于馬腸道弛緩及腸道不完全阻塞性便秘。牛、羊前胃弛緩，子宮復(fù)舊不全，胎衣滯留，尿潴留。 （2）解救藥 可用于阿托品及筒箭毒堿中毒的解救,不良反應(yīng)及中毒解救,臨床劑量下副反應(yīng)小。過量時，本品可引起心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及消化道平滑肌強烈反應(yīng)，如心動遲緩，血壓下降，支氣管腺體大量分泌，腹瀉，嘔吐等。妊娠家畜禁用。本品中毒可用阿托品解救,加蘭他敏galanthamine,能可逆性的抑制膽堿酯酶，作用同新斯的明，作用較弱，毒性較低。易透過血腦屏障，中樞作用強。用途同新斯的明。用于治療重癥肌無力，骨骼肌松弛藥的中毒解救,吡啶新斯的明 pyridostigminum,作用同新斯的明，作用較弱，持續(xù)時間久，毒

22、性較低。用途同新斯的明,安貝氯銨（ambenonium,酶抑寧 抗膽堿酯酶比新斯的明強、持久； 可口服用于重癥肌無力，其它同新斯的明,第三節(jié) 抗膽鹼藥,抗膽堿藥（Anticholinergic drugs）能與乙酰膽堿競爭受體，阻斷乙酰膽堿或擬膽堿藥與膽堿受體結(jié)合，進(jìn)而產(chǎn)生抗乙酰膽堿的作用。可分為： 一、M膽堿受體阻斷藥 二、骨骼肌松弛藥,一、M膽堿受體阻斷藥,阿托品類,天然阿托品類Drug是從茄科植物顛茄、曼陀羅、莨菪、東莨菪和山莨菪中提得的生物鹼。 阿托品和Ach對膽鹼受體都有高度親和力（認(rèn)為阿親和力大于Ach），它們都可以和受體產(chǎn)生可逆性結(jié)合，兩者之間產(chǎn)生競爭性拮抗作用。由于阿托品與受體

23、結(jié)合后，不引起效應(yīng)細(xì)胞的膽鹼能反應(yīng)，故阻斷了Ach的作用，為抗膽鹼藥,阿托品 Atropine,Pharmacokinetics: 在腸道易吸收，分布快，且廣（全身組織），在組織內(nèi)大部分為Atropine酯酶水解，少量以原形隨尿排出。各動物體內(nèi)脂酶分布不一。（如：兔：全身組織；人：不存在；豚鼠：存在于肝，血中并無。,阿托品 Atropine,Action： 本品作用廣泛而復(fù)雜，除對平滑m器官，腺體和心血管系統(tǒng)外，對CNS也產(chǎn)生作用。 這些作用可因劑量、種屬和器官的機能狀態(tài)有關(guān)。如：小劑量，抑制腺體，中量：擴(kuò)瞳、HR加快；大劑量：胃腸和尿道活動減弱；劑量再大：胃液分泌減少；中毒量；興奮大腦皮層，

24、引起動物興奮不安,藥理作用,阿托品的作用廣泛而復(fù)雜，臨床劑量主要阻斷M受體，過量時也能阻斷神經(jīng)節(jié)及骨骼肌N受體。 tion of Atropine （1）平滑肌 治療劑量的阿托品對正常胃腸道平滑肌活動的作用較小，在平滑肌強烈收縮時可使其張力降低，蠕動減弱，平滑肌松弛作用明顯。因此，它對各種內(nèi)臟平滑肌，如胃腸道、輸尿管、膀胱、膽管均有解痙作用。對胃腸道平滑肌作用最強，對膀胱逼尿肌次之，對輸尿管、膽管、支氣管較弱,Action of Atropine,2）腺體分泌 阿托品能抑制腺體分泌，以唾液腺、支氣管腺、淚腺、胃和腸道腺體為明顯。對汗腺可隨動物種屬而異，馬、牛等汗腺為腎上腺素能神經(jīng)支配，影響甚小

25、；對乳腺一般無影響。 （3）瞳孔 阿托品可松弛虹膜括約肌，使瞳孔擴(kuò)大，升高眼內(nèi)呀，持效可達(dá)數(shù)日。此作用為其阻斷M受體的結(jié)果,Action of Atropine,4）心血管系統(tǒng) 小劑量阿托品能阻斷M受體，解除迷走神經(jīng)對心臟的支配，使心率加快。該作用對于正常生理狀態(tài)下迷走神經(jīng)興奮性較高的犬、貓和馬等動物的效應(yīng)特別明顯。小劑量阿托品對血管沒有明顯的作用，大劑量時能直接擴(kuò)張血管，增加血流量,Action of Atropine,5）中樞神經(jīng)系統(tǒng) 大劑量阿托品能透過血腦屏障，出現(xiàn)興奮中樞的作用。中毒時動物可呈現(xiàn)強烈不安，運動失調(diào)，隨后轉(zhuǎn)入抑制、昏迷及呼吸麻痹而死亡。 （6）解毒作用 阿托品是擬膽堿藥、

26、有機磷中毒的重要解毒藥,臨床應(yīng)用,1）解除平滑肌痙攣 治療動物腸道痙攣。 （2）抑制腺體分泌 小劑量阿托品能防止支氣管腺體分泌過多。麻醉前給藥可預(yù)防應(yīng)用吸人性全麻藥時，因腺體分泌過多而引起呼吸道阻塞和異物性肺炎,Indication,3）抗休克 大量阿托品靜脈注射能擴(kuò)張血管，增加血流量，改善微循環(huán)，因而可用于中毒性休克。 （4）散瞳 本品0.51溶液點眼，能擴(kuò)大瞳孔，應(yīng)與毛果蕓香堿交替使用，治療周期性限炎。 （5）解毒 解救擬膽堿藥中毒。大劑量使用可以解救有機磷酸酯類中毒,Indication,6）治療抗血吸蟲藥銻制劑；抗原蟲藥，喹啉脲等，引起的嚴(yán)重副作用，心臟毒性等,不良反應(yīng)與中毒解救,阿托

27、品作用范圍廣泛，其不良反應(yīng)隨治療目的而異。主要有以下幾點： （1）抑制腺體分泌和繼發(fā)性胃腸擴(kuò)張 應(yīng)用阿托品治療腸痙攣時易引起消化液分泌減少或停止，?？梢鹂诟珊捅忝?，加之腸管蠕動減緩，飼草過度發(fā)酵，易造成胃腸過度擴(kuò)張甚至腸管破裂。 （2）中樞興奮 大劑量的阿托品被吸收后，能明顯興奮中樞，引起動物不安，肌肉震顫、運動失調(diào)，嚴(yán)重時可導(dǎo)致呼吸麻痹死亡。中毒時可用毛果蕓香堿、新斯的明或毒扁豆堿解救,丙胺太林 propantheline,作用特點：對胃腸道平滑肌選擇性高，解痙作用強。用于治療小動物下痢，使腸管蠕動減慢、分泌減少。馬靜脈注射可以松弛直腸，有利于直腸檢查,山莨菪鹼 Anisdamine,又稱

28、“654”。人工合成品稱“654-2”。天然山莨菪堿為消旋品。 具有選擇性較高、副作用較小、毒性較低等優(yōu)點。 “654”在臨床上替代阿托品用于癌痛、中毒性休克及有機磷酸酯中毒等治療及內(nèi)臟平滑肌解痙。近年來發(fā)現(xiàn)，本品具有防止血小板凝集和血管栓塞等作用,東莨菪堿 Scopolamine,本品的臨床應(yīng)用主要有： 1、與氯丙嗪合并應(yīng)用，則可作為馬、牛、犬的麻醉藥； 2、與硫噴妥鈉、二甲苯胺噻唑、嗎啡等中樞抑制藥或鎮(zhèn)痛藥合用，可作為強化麻醉劑； 3、與解磷定合用，可用于治療有機磷酸酯類中毒,顛茄 Belladonna,顛茄由茄科植物顛茄葉和根干燥而得。其主要成分為莨菪堿，作用與阿托品相同，因含量低而作用

29、弱。臨床上常制成配劑或浸膏劑等供口服，主要用于胃腸解痙及抑制腺體分泌,二、骨骼肌松馳藥,骨骼肌松馳藥skeletal muscular relaranls 獸醫(yī)上N受體阻斷藥，主要選用N2受體阻斷藥，使骨骼肌松弛，又稱骨骼肌松弛藥。依其作用機理不同，又分為 競爭型肌松藥和去極化型肌松藥 在獸醫(yī)臨床上主要用于動物保定和輔助麻醉,一）競爭型肌松藥,競爭型肌松藥又稱非去極化型肌松藥，藥物有筒箭毒堿及戈拉碘銨。 競爭型肌松藥與乙酰膽堿爭奪運動終板膜上N2受體，阻止乙酰膽堿去極化的作用而使骨骼肌松弛；抗膽堿酯酶藥可以對抗這類藥物的肌松作用，類藥物中毒時可以用抗膽堿酯酶藥解救,筒箭毒堿 Tubocurar

30、ine,筒箭毒堿肌內(nèi)注射后作用迅速，頭部小塊肌肉、四肢、頸部、軀干依次松弛，最后侵犯呼吸肌 臨床上應(yīng)用于緩解破傷風(fēng)等骨骼肌痙攣，或作為豬、犬、羔羊及犢牛的骨骼肌松弛藥,戈拉碘銨 Gallamine Trietbiodide,本品又稱三碘季銨酚或弛肌碘 與筒箭毒堿作用相似，但作用快而短。其優(yōu)點是安全可靠，對心肌、神經(jīng)節(jié)及中樞作用不明顯，因而副作用小。臨床可用做化學(xué)保定藥，或配合全麻藥，促進(jìn)骨骼肌松弛。用量過大時可用新斯的明對抗解救,漢肌松,漢肌松：同筒箭毒鹼，不同的是腹m松馳最早，四肢和呼吸肌較輕，多做針麻配合用藥,潘克羅寧（Pancurounium,本品是近年合成的非去極化型肌松藥。 手術(shù)時用

31、作肌松，術(shù)前用Atropine,二）、去極化型肌松藥,去極化型肌松藥又稱非競爭型肌松藥，藥物有琥珀膽堿。 去極化型肌松藥與內(nèi)源性乙酰膽堿共同作用于終板后膜上N2受體，使終板后膜持續(xù)去極化而不能復(fù)極化，產(chǎn)生沖動傳導(dǎo)阻滯使骨骼肌麻痹及松弛。 抗膽堿酯酶藥不僅不能對抗這類藥物的肌松作用，反而可以加強，因此，本類藥物中毒不能用抗膽堿酯酶藥解救,琥珀膽堿 Succinylcholine,本品為人工會成藥，易溶于水。 琥珀膽堿的肌松作用的順序與筒箭毒堿相近。 臨床上可用做麻醉輔助藥和野生動物的化學(xué)保定藥。 用藥時，琥珀膽堿有擬膽堿作用，可使唾液腺和支氣管腺大量分泌。為避免發(fā)生呼吸道阻塞，可在給藥前注射小劑

32、量阿托品。中毒時可用阿托品解救,第四節(jié) 有機磷酸酯類的毒理及膽堿酯酶復(fù)活劑,一、有機磷酸酯類的毒理 二、膽堿酯酶復(fù)活劑,一、有機磷酸酯類的毒理,有機磷酸酯為廣泛應(yīng)用的有效殺蟲劑。目前，常見的有機磷酸酯類農(nóng)藥有對硫磷（1605）、內(nèi)吸磷（1059）、馬拉硫磷（4049）、敵百蟲、樂果、敵敵畏等，總數(shù)可達(dá)50余種。這些農(nóng)用殺蟲劑能與昆蟲或動物體內(nèi)膽堿酯酶結(jié)合而不易水解，故稱難逆性抗膽堿酯酶藥,中毒機理,有機磷酸酯進(jìn)入機體后，其親電子性的磷原子迅速與膽堿酯酶的酯解部位上絲氨酸的羥基產(chǎn)生共價鍵結(jié)合，生成磷?；憠A酯酶。此反應(yīng)與乙酰膽堿和該酶作用相似。不同點是，生成磷?；憠A酯酶后不易水解，難以恢復(fù)膽堿

33、酯酶活性，喪失催化乙酰膽堿水解的能力，使乙酰膽堿在體內(nèi)蓄積，膽堿能受體過度興奮出現(xiàn)中毒癥狀。急性中毒的程度與酶活性的減弱成平行關(guān)系,中毒癥狀,主要癥狀是膽堿能神經(jīng)過度興奮。 （1）M受體興奮 M受體興奮可出現(xiàn)唾液腺和支氣管腺體分泌增多，嘔吐，腸蠕動增強，腹瀉，瞳孔縮小，排糞頻繁，呼吸急促等。 （2） N受體興奮 表現(xiàn)為骨骼肌顫動，抽搐及步態(tài)失調(diào)。動物皮肌頻頻抖動活動。 （3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒 動物不安，狂躁，呼吸抑制，循環(huán)衰竭，呼吸肌麻痹，中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制而死亡。 有機磷酸酯中毒，輕度時以M受體興奮為主；中度中毒可同時出現(xiàn)M受體和N受體興奮；嚴(yán)重中毒時，除M受體和N受體興奮外，還有嚴(yán)重的中樞神

34、經(jīng)系統(tǒng)的中毒反應(yīng),急性中毒解救,將動物驅(qū)離現(xiàn)場，立即清除毒物，阻止吸收，采用對癥治療和對因治療。 （l）對癥治療 阿托品能阻斷有機磷酸酯中毒引起M受體的過度興奮，對抗乙酰膽堿的蓄積效應(yīng)。大劑量注射阿托品為重要措施。但阿托品阻斷N受體過度興奮的作用弱，又不能恢復(fù)膽堿酯酶的活性，故僅適用于輕度中毒癥狀。 （2）對因治療 嚴(yán)重中毒時必須恢復(fù)膽堿酯酶活性，因此僅用阿托品治療還不夠，必須應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)活劑,二、膽堿酯酶復(fù)活劑,作用機理】 常用有機磷酸酯復(fù)活劑有碘磷定（解磷定）、氯磷定、雙解磷及雙復(fù)磷。這些復(fù)活劑分子內(nèi)含有肟基（=NOH）及五價氮離子（N）。五價氮離子（季銨鹽）與酶的陰離子部位結(jié)合，肟基有

35、很強負(fù)電性，為親核基團(tuán)，易與正電荷的磷原子進(jìn)行共價鍵結(jié)合，并奪取和膽堿酯酶結(jié)合的磷?；?，生成磷?；膹?fù)活劑，進(jìn)而解除有機磷酸酯對膽堿酯酶的抑制，恢復(fù)該酶的活性。另外，這些復(fù)活劑能與有機磷酸酯直接結(jié)合，阻止游離有機磷酸酯對酶的抑制,作用機理,膽堿酯酶復(fù)活劑僅對生成不久的磷?；憠A酯酶有效。磷?；憠A酯酶生成越久，復(fù)活劑的作用越差，甚至失效，此現(xiàn)象稱“老化”。老化使之成為不可逆過程。因此，復(fù)活劑越早使用越好,解磷定 Pyraloxime Iodide,臨床上主要用于中度及重度有機磷酸酯中毒的治療。本身無直接對抗乙酰膽堿的作用，故應(yīng)與阿托品配合進(jìn)行對癥治療，特別適用于1605、1059和乙硫磷等急性

36、中毒，對樂果、敵百蟲、馬拉硫磷（4049）、敵敵畏等慢性中毒治療效果較差。本品對骨骼肌的神經(jīng)肌肉接點作用特別突出，能迅速恢復(fù)骨骼肌的正常活動，但不易透過血腦屏障。因此，該藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀治療效果不佳，必須與阿托品配合進(jìn)行治療,氯磷定 Pyraloxime Chloride,本品作用與解磷定基本相同。藥物溶解度大，溶液穩(wěn)定，使用方便，靜脈注射或肌內(nèi)注射均可。毒副反應(yīng)低，療效高。不良反應(yīng)同解磷定。 本品治療有機磷酸酯類中毒作用范圍與解磷定相似。作用較解磷定強，也不易通過血腦屏障。必須與阿托品配合進(jìn)行治療,雙復(fù)磷 Toxogonine,本品對恢復(fù)膽堿酯酶活性效果較佳，易通過血腦屏障，能消除外

37、周M和N受體興奮及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒的癥狀。副作用較小?？晒╈o脈注射或肌內(nèi)注射,雙解磷 Trimedoxime,本品具有和解磷定相近似的作用。其作用比解磷定強36倍。其作用持久，水溶性好，使用時可用生理鹽水稀釋或葡萄糖鹽水溶解，肌內(nèi)注射或靜脈注射均可。缺點是本品不易透過血腦屏障，對中樞中毒癥狀治療效果欠佳,第五節(jié) 擬腎上腺素藥,擬腎上腺素藥為一類化學(xué)結(jié)構(gòu)與腎上腺素相似的胺類藥物。其作用與交感神經(jīng)興奮的效應(yīng)相似，又稱擬交感胺。 一、作用于與受體的擬腎上腺素藥 二、主要作用于受體的擬腎上腺素藥 三、主要作用于受體的擬腎上腺素藥,一、作用于與受體的擬腎上腺素藥,腎上腺素 Adrenaline， Epi

38、nephrine,腎上腺素為腎上腺髓質(zhì)的主要激素，現(xiàn)已人工合成。天然品為左旋體，合成品為消旋體。其效價為天然左旋體之半。常用其鹽酸鹽和酒石酸鹽。本品性質(zhì)不穩(wěn)定，遇氧化劑、堿、光線及熱可緩緩氧化為淡紅色，最后為棕色而失效,Pharmacokinetics,腎上腺素內(nèi)服無效 常肌內(nèi)注射和皮下注射，皮下給藥、吸收慢（收縮血管）; 急時靜脈給藥約為皮下注射量的1/25-50,藥理作用】 Action,腎上腺素能同時與和受體結(jié)合，產(chǎn)生興奮效應(yīng)。 （1）心臟 腎上腺素對心臟作用最顯著，興奮受體，使心肌收縮力加強，傳導(dǎo)加速，心率加快，心輸出量增加。但在整體，由于血壓升高可以反射性興奮迷走神經(jīng)，使心率減慢，但

39、心輸出量仍然增多。腎上腺素能擴(kuò)張冠狀動脈增加心肌供血量，改善心肌供氧，為強效的心臟興奮藥,Action（續(xù),2）血管 腎上腺素能興奮和受體。興奮受體能使血管收縮；興奮受體能使血管擴(kuò)張。皮膚、粘膜和內(nèi)臟的血管以受體分布占優(yōu)勢，冠狀動脈和骨骼肌血管以受體分布占優(yōu)勢。腎上腺素作用時，前者血管產(chǎn)生收縮效應(yīng)；后者血管產(chǎn)生擴(kuò)張效應(yīng)。受體和受體主要分布于小動脈和毛細(xì)血管前括約肌，因此腎上腺素對小動脈和毛細(xì)血管的作用顯著，而對大動脈和靜脈血管作用很弱,Action （續(xù),3）平滑肌 腎上腺素對支氣管平滑肌有松弛作用，對粘膜下血管有收編作用，故有擴(kuò)張支氣管的顯著作用，對胃腸平滑肌有松弛作用。 （4）糖代謝 本品

40、能促進(jìn)糖原分解，升高血糖，促進(jìn)糖及脂肪代謝。 （5）其它 腎上腺素能促進(jìn)馬、羊動物發(fā)汗，降低毛細(xì)血管通透性，消除蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫等,臨床應(yīng)用】 Indication,1）.與普魯卡因伍用，減少吸收中毒，延長作用時間（收縮血管）。 2）用于局部止血，如：用于鼻血、充血和手術(shù)時術(shù)野滲血。 3）治療變應(yīng)性支氣管哮喘，和其他變應(yīng)性疾病如：蕁麻疹及血清病等也有效,Indication,4）搶救由于CO中毒，溺死、麻醉或手術(shù)中意外事故等引起的心臟驟停。有脈，可iv，無脈搏，心內(nèi)注射。一般狗用0.25mg；馬4.0mg。 5） 還用于過敏性休克。如青霉素過敏性休克等,不良反應(yīng),1）大劑量腎上腺素可使呼

41、吸中樞抑制。 （2）與洋地黃及鈣制劑會用能增強對心臟的毒性。 （3）腎上腺素能加劇出血性休克癥狀，使組織缺氧，甚至惡化癥狀,麻黃堿 Ephedrine,麻黃堿性質(zhì)穩(wěn)定，內(nèi)服易吸收，且吸收完全 【藥理作用】 麻黃堿的作用與腎上腺素相似。其作用方式：直接興奮和受體；促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)釋放遞質(zhì)，進(jìn)而興奮受體。不同點是，本品作用弱而持久，且有較強的中樞興奮作用,臨床應(yīng)用】 （1）支氣管哮喘 用于支氣管哮喘，可擴(kuò)張支氣管和減輕呼吸困難。 （2）興奮中樞 本品能興奮呼吸中樞，興奮大腦，促進(jìn)血循環(huán)?？捎糜诎捅韧最惵樽硭幍闹卸窘饩取?【不良反應(yīng)】 本品過量或注射過快時，有興奮中樞作用，動物不安。反復(fù)用藥，易產(chǎn)

42、生耐受性，耐受性需經(jīng)一定停藥期，方可恢復(fù),二、主要作用于受體的擬腎上腺素藥,去甲腎上腺素,藥用品為人工會成品，常用其酒石酸鹽。水溶液呈酸性。1水溶液pH值為3.55。在中性尤其在堿性溶液中，易氧化失效。 本品口服無效，皮下或肌內(nèi)注射給藥可引起血管強烈收縮而阻止吸收，甚至引起局部壞死，所以應(yīng)以靜脈滴注給藥,藥理作用,去甲腎上腺素主要興奮受體，對心臟受體也有興奮作用，但對其它效應(yīng)器的受體作用很弱。該藥收縮血管的作用比腎上腺素略強，幾乎無擴(kuò)張血管的作用。興奮心臟和抑制平滑肌的作用比腎上腺素弱,臨床應(yīng)用,l）抗休克 去甲腎上腺素用于治療過敏性或血管性低血壓所致的早期休克。靜脈滴注去甲腎上腺素可提高收縮壓，維持重要器官供血和有效的血容量，改善微循環(huán)；也可用于急性心力衰竭引起的休克。 （2）抗過敏 對抗抗生素過敏反應(yīng),不良反應(yīng),1）局部組織缺血壞死 靜脈給藥時，若濃度過高或漏出血管外易使局部血管強