第五章優(yōu)勢結(jié)構(gòu)藥效團及骨架遷越

1、第五章 優(yōu)勢結(jié)構(gòu)、藥效團及骨架遷越,一 、 引言,近30 年來，以生物靶標(biāo)為核心的新藥研發(fā)模式主導(dǎo)地位，并因此促進了許多新的技術(shù)和方法的出現(xiàn)和應(yīng)用，例如組合化學(xué)、高通量篩選、基于受體結(jié)構(gòu)的理性設(shè)計等都取得一定的效果。 先導(dǎo)物和藥物的發(fā)現(xiàn)化合物合成和生物評價的速度 新的技術(shù)和方法并沒有提高新藥研發(fā)的效率（盡管藥物研發(fā)經(jīng)費每年以13 %的速度增長，而新化學(xué)實體的數(shù)目未見增加，投入和產(chǎn)出.,造成新藥研發(fā)效率低下的原因： 生物學(xué) 用簡化的靶蛋白代表復(fù)雜疾病體系（以“一藥作用于一靶標(biāo)，治療一疾病” 原則把新藥研究的先導(dǎo)物優(yōu)化目標(biāo)“濃縮”成對靶蛋白的作用）有其局限性 靶蛋白不能表征疾病的頑強性，以致大多數(shù)

2、體外活性很好的化合物對動物模型或患者沒有效果，使近半數(shù)的臨床研究藥物因療效差而失敗 化學(xué) 先導(dǎo)物的選定或優(yōu)化過程，也因過分強調(diào)化合物的活性（體外活性）而忽略藥物的多重屬性要求，如物化、藥代和安全性等，導(dǎo)致在開發(fā)后期被迫中止,研發(fā)技術(shù)尚不成熟（不是瓶頸） 目標(biāo)化合物難以獲得 目標(biāo)化合物不明確 關(guān)鍵癥結(jié)：在得到的眾多化合物，具有較好活性及適藥性的先導(dǎo)物很少 在目標(biāo)化合物的選擇上存在偏差和誤區(qū) 明確目標(biāo)化合物亟需解決的問題,發(fā)展了許多方法： 將高通量篩選方法與數(shù)據(jù)整合技術(shù)相結(jié)合 基于細胞系統(tǒng)生物學(xué)的實驗 基于片斷的藥物分子設(shè)計 骨架遷越 從不同的側(cè)面發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)物，使研發(fā)的先導(dǎo)物品質(zhì)高，候選化合物

3、更接近藥物，提高了成藥的效率,藥物分子在物理化學(xué)性質(zhì)和拓撲結(jié)構(gòu)特征上存在共性藥物分子在理化及結(jié)構(gòu)空間中簇集于特定的區(qū)域 尋找和確定這些區(qū)域，對理性地選擇目標(biāo)化合物 ，迅速、有效地獲得先導(dǎo)物大有裨益 “類藥性”以及“類先導(dǎo)物性”的概念 揭示了藥物和先導(dǎo)物在理化性質(zhì)上的特定要求，減少研發(fā)的盲目性和人力物力的浪費,另一種簇集區(qū)域：某些特定的結(jié)構(gòu)片段頻繁地出現(xiàn)于不同藥理作用的分子中 “優(yōu)勢結(jié)構(gòu)”（Previleged structure）出現(xiàn)于多種受體的配體結(jié)構(gòu)中的結(jié)構(gòu)片斷1988年 Evans 作為多類治療藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)支撐，使得藥物化學(xué)家可以在特定的化學(xué)空間內(nèi)同時針對多個治療領(lǐng)域?qū)ふ蚁葘?dǎo)物和候選藥

4、物，從而加速新藥研發(fā)進程,二、優(yōu)勢結(jié)構(gòu)、藥效團的概念和特征,優(yōu)勢結(jié)構(gòu)：可以衍生出對多種受體具有高親和作用的配體的分子骨架。或:具有不同藥理活性的藥物分子之間所共有的分子結(jié)構(gòu)片段 在藥物化學(xué)和分子設(shè)計中受到重視，為解析藥物與受體作用的結(jié)構(gòu)特征和進行分子設(shè)計開辟新的途徑,在不同作用機理的藥物中，抽提出的共同結(jié)構(gòu)骨架 可以承載多種藥理活性的藥物亞結(jié)構(gòu) 不決定藥物的特定活性，而是作為一種輔助性的骨架支撐 當(dāng)優(yōu)勢結(jié)構(gòu)連接各種結(jié)構(gòu)特征，使之符合特定藥效團的空間排布和相對位置的要求，才會產(chǎn)生藥效,藥效團是藥物呈現(xiàn)特定活性的微觀結(jié)構(gòu) 一組化合物與同一靶標(biāo)結(jié)合時，呈現(xiàn)特定生物活性所必需的物理化學(xué)特征、在空間的分

5、布-藥物化學(xué)和藥理學(xué)的重要概念 從相同作用機理的個體化合物中抽提出的決定藥理活性的共同結(jié)構(gòu)特征。這些結(jié)構(gòu)特征的空間排布和相對位置是組成藥效團的要素 對藥物分子與受體結(jié)合的微觀結(jié)構(gòu)的映射與描述，揭示藥物-受體結(jié)合的物化特征，因而作用于不同靶標(biāo)的藥效團特征不同 而藥效團所連接或附著的支撐骨架則允許有很大的變動,藥效團的生成,可從靶標(biāo)分子的三維結(jié)構(gòu)出發(fā)，即從分析蛋白的結(jié)合腔或裂隙的結(jié)構(gòu)以及同配體結(jié)合的原子和基團的特征演繹而成 可在受體結(jié)構(gòu)未知情況下，通過研究藥物的構(gòu)效關(guān)系，分析活性有無的結(jié)構(gòu)界面(定性) ，或活性強弱的結(jié)構(gòu)差異(定量) 產(chǎn)生，從而抽象出散在的、非連續(xù)性的物理化學(xué)特征,藥效團是對構(gòu)效關(guān)

6、系的深化認識,特征具有物理或化學(xué)功能的單元（用原子、基團或化學(xué)片斷來表示） 組成正電中心、負電中心、氫鍵給予體、氫鍵接受體、疏水中心和芳環(huán)質(zhì)心 這6 種特征可以不同的組合和距離，形成特定的藥效團,不同的角度理解藥物分子結(jié)構(gòu),藥效團：藥物的特異性，化學(xué)特征離散和非連續(xù)性的 優(yōu)勢結(jié)構(gòu)：藥物的共性，連續(xù)的結(jié)構(gòu)片斷 在優(yōu)勢結(jié)構(gòu)的不同位置連接不同的藥效團，可以得到藥理活性不同的分子,三、優(yōu)勢結(jié)構(gòu)與藥物特異性的統(tǒng)一性,是作用于不同受體的不同化合物之間所共有的結(jié)構(gòu)片段 反映了不同受體的結(jié)合位點具有共性特征 不同受體的共性結(jié)構(gòu)特征可能是通過自然選擇產(chǎn)生的受體保守區(qū)，或者是常見的蛋白二級結(jié)構(gòu)，如-折疊、-轉(zhuǎn)折,

7、G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）具有共同特征：-螺旋7次跨膜蛋白，在膜內(nèi)形成套環(huán)，氨基端在膜外，羧基端在膜內(nèi) A族GPCR的受體結(jié)構(gòu)中存在一個由芳香性疏水氨基酸構(gòu)成的共有保守區(qū)，其配體的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)有2-苯基吲哚、螺-哌啶-吲哚、聯(lián)苯四唑基等,化合物a和化合物b分別是5-HT6受體和MC4受體的配體 共同的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)：2-苯基吲哚,GSH受體和MC4受體的配體,血管緊張素受體和GSH受體的配體,折疊或-轉(zhuǎn)角等蛋白二級結(jié)構(gòu)是蛋白質(zhì)或多肽分子識別中的重要拓撲學(xué)特征 某些優(yōu)勢結(jié)構(gòu)在拓撲形狀上模擬了這些二級結(jié)構(gòu)元素，從而可以被不同受體識別，并發(fā)生相互作用 苯二氮卓 -折疊的擬似結(jié)構(gòu),HIV-1蛋白酶抑制劑,轉(zhuǎn)角擬

8、似結(jié)構(gòu) 非肽型,與受體保守區(qū)的互補性、與蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的相似性藥物結(jié)構(gòu)的共性 分子特定的結(jié)構(gòu)特征決定了與多種結(jié)構(gòu)作用的能力 結(jié)構(gòu)特征：疏水性的剛性的多環(huán)體系 作為化學(xué)支撐，可通過骨架上的化學(xué)微調(diào)，得到與特定受體特異性結(jié)合的藥物分子 承載著反映藥物特異性的藥效團，通過其特殊的結(jié)構(gòu)特征影響藥效團的分布和取向,優(yōu)勢結(jié)構(gòu)本身也可能影響藥物分子的特異性：受體保守結(jié)合腔僅能容納優(yōu)勢結(jié)構(gòu)的一部分，而優(yōu)勢結(jié)構(gòu)與非保守區(qū)的相互作用，則反映了受體作用的特異性,四、內(nèi)源性的優(yōu)勢結(jié)構(gòu),內(nèi)源性物質(zhì)具有共同的結(jié)構(gòu)骨架，當(dāng)連接不同的化學(xué)片段，所得到的化合物可與不同的受體發(fā)生特異性的相互作用，履行不同的生理功能 生物體的優(yōu)勢

9、結(jié)構(gòu)，長期進化過程中，按經(jīng)濟原則優(yōu)化并固定下來的,多肽和單糖骨架,環(huán)）多肽：與多類無關(guān)聯(lián)的受體以高親和力結(jié)合 多肽藥物的缺陷 擬肽、偽肽 多肽模擬物D-葡萄糖/其他單糖骨架,以磷酸戊糖酯為主鏈，連接不同的堿基所構(gòu)成的核苷酸聚合物 作為基因治療的反義寡核苷酸類藥物就是基于核酸的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)，依據(jù)與疾病相關(guān)的特異基因序列得到的 與多種和核酸相關(guān)的酶或受體有較強親和力 多氫環(huán)戊菲,核酸骨架,甾體骨架,1. 醛固酮,2. 孕激素,3. 雄激素,4. 雌激素,芳構(gòu)酶作用,芳構(gòu)酶抑制劑,5. 皮質(zhì)激素,五、典型優(yōu)勢結(jié)構(gòu),1. 苯并氮卓和苯二氮卓 含二苯甲基片斷 七元雜環(huán)含有?；陌被崞瑪?在骨架的多個位點連

10、接不同的側(cè)鏈和功能基,GABAA受體激動劑 縮膽囊素（CCK）受體拮抗劑,血管加壓素V1和V2激動劑 血管加壓素V2拮抗劑,抑制血壓升高，提高血漿中的鈉水平利尿藥,鉀通道阻滯劑 III型心律失常,法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑細胞凋亡誘導(dǎo)劑,D1受體激動劑帕杰金,阿片受體激動劑,2. 苯基二氫吡啶,二氫吡啶類藥物：二氫吡啶環(huán)呈船式構(gòu)象，4位苯基處于直立鍵，垂直于二氫吡啶環(huán),S-體鈉通道激活劑 R-體鈣通道拮抗劑,鈣通道拮抗劑,鈣通道阻滯 多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑 鈣調(diào)素受體拮抗劑,3. 聯(lián)苯基,已上市藥物中，4.6% 天然產(chǎn)物五味子木脂素 大小萘環(huán)、二苯甲基 芳香環(huán)的分子識別疏水、與極性基團作用 優(yōu)越性：適宜的柔性

11、和剛性；體積和形狀更適合于蛋白質(zhì)的結(jié)合腔穴,內(nèi)皮素受體A拮抗劑 內(nèi)皮素受體A和B拮抗劑,降血壓和治療心力衰竭 降壓藥,血管緊張素受體拮抗劑 血管緊張素受體拮抗劑,PPAR和PPAR激動劑,酪氨酸磷酸酶1B酶抑制劑 II型糖尿病,4. 二苯甲基,兩個苯環(huán)可自由旋轉(zhuǎn) 發(fā)生疏水堆積,腎上腺素1受體激動劑 腎上腺素2受體拮抗劑,阿茨海默病和抑郁癥 抑郁癥,5-HT重攝取抑制劑,膽堿酯酶抑制劑,支氣管解痙藥 抗帕杰金,縮膽囊素A受體拮抗劑,鈣通道拮抗劑 P-糖蛋白抑制劑,縮膽囊素A受體拮抗劑,縮膽囊素A受體拮抗劑,治療胰腺疾患,腦血管擴張藥，治療偏頭疼和青光眼,PPAR和PPAR激動劑 內(nèi)皮素受體A拮抗

12、劑,抗高血壓,極性小分子體外呈活性，體內(nèi)無效,GABA重攝取抑制劑,賦予分子新的藥理作用,組胺H1 受體激動劑，降壓藥 優(yōu)勢結(jié)構(gòu)，藥效團,5. 苯并螺環(huán),黑皮素MC4受體：屬于G-蛋白偶聯(lián)受體，激動后可調(diào)控體重和食物攝取 二肽化合物D-Tic-D-(p-Cl)-Phe-XMC4受體激動劑,人生長激素分泌促進劑,優(yōu)勢結(jié)構(gòu)在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用,藥物發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢結(jié)構(gòu)大多具有多個反應(yīng)位點，基于優(yōu)勢結(jié)構(gòu)構(gòu)建多樣性導(dǎo)向的組合化學(xué)庫是加速新藥研發(fā)進程的有效途徑之一 優(yōu)勢結(jié)構(gòu)的合成模塊商品化 優(yōu)勢結(jié)構(gòu)與組合化學(xué)相結(jié)合 優(yōu)勢結(jié)構(gòu)對新藥研制過程的促進 優(yōu)勢結(jié)構(gòu)還可與蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)合，發(fā)現(xiàn)和確證受體家族中的新靶標(biāo),六、藥物

13、分子是由骨架與藥效團組合而成,藥效團是對已有活性分子結(jié)構(gòu)本質(zhì)的解析，是對現(xiàn)實藥物的深化認識與抽象 藥效團只有“附著”在化學(xué)骨架上，才能體現(xiàn)其藥理活性：分子骨架藥效團的“賦形劑”，使決定活性的功能基團體現(xiàn)于實際的分子結(jié)構(gòu)中,骨架具有連續(xù)的結(jié)構(gòu)特征，這與離散斷續(xù)的藥效團相反 沒有適宜的骨架支撐，藥效團得不到準(zhǔn)確的體現(xiàn)，不能呈現(xiàn)藥理活性 沒有藥效團的化學(xué)骨架，不產(chǎn)生藥理作用，不能稱其為藥物 互為依存、相互補充的結(jié)構(gòu)單元，是藥物結(jié)構(gòu)的兩個側(cè)面 藥物可認為是由適宜的骨架連接并支撐著必需的藥效團所組成，新藥的創(chuàng)制，即是在發(fā)現(xiàn)活性分子基礎(chǔ)上變換骨架的結(jié)構(gòu),可認為是保持藥效團前提下，變換結(jié)構(gòu)骨架，或者不改變骨

14、架，只變換骨架上的某些原子或基團 保持藥效團不變，保障和維持了特定的藥理活性 變換分子骨架，賦予了分子新的性質(zhì) 改善藥代性質(zhì)或物化性質(zhì)，有利于發(fā)揮藥效 新的骨架體現(xiàn)了結(jié)構(gòu)的新穎性，具有知識產(chǎn)權(quán)的自主性,骨架變換的依據(jù)是受體的柔性和可塑性，形成了“雜亂性” 的空間受體結(jié)合部位的可變與多樣性 倘若這種雜亂性越大，可容納的配體分子的結(jié)構(gòu)多樣性就越多，意味著結(jié)構(gòu)修飾與變換的余地大，成藥的機會多,快速追蹤性藥物的結(jié)構(gòu)變換可有不同層次,按照已有活性化合物的結(jié)構(gòu)，設(shè)計合成新的具有知識產(chǎn)權(quán)的類似的化合物，可以有不同的修飾和變換方法。 修飾的方略母核上原子或邊鏈的變化，也可以改變母核骨架 按照成熟程度可分為3個

15、層次: 以電子等排原理變換骨架結(jié)構(gòu) 以優(yōu)勢結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向變換骨架結(jié)構(gòu) 以結(jié)構(gòu)-活性演化的方式變換骨架結(jié)構(gòu),1、以生物電子等排原理變換骨架結(jié)構(gòu),括環(huán)-鏈/鏈-環(huán)的變換、骨架的完全變換等 芳環(huán)或脂環(huán)之間的變換是片斷的置換，環(huán)之間電荷與疏水作用的相似性,常見于跟蹤性研發(fā),抗抑郁藥氟西汀(1) 、依他普侖(2) 、度洛西汀(3) 為5-HT 重攝取抑制劑(度洛西汀又是去甲腎上腺素重攝取的雙重抑制劑) ，它們的藥效團為堿性氮原子和兩個芳香環(huán)，芳環(huán)的置換既包含了藥效團的等排變換，也體現(xiàn)了分子骨架的變化(苯環(huán)、苯并二氫呋喃環(huán)和萘環(huán),神經(jīng)氨酸酶抑制劑是變換骨架的典型代表，骨架只起到藥效團的定位和支撐作用,奧司米韋

16、 扎那米韋 派拉米韋 藥效團羧基、堿性氮原子(胍基或氨基) 以及甲基的相對位置是相同的,他汀”類降膽固醇藥物，都含有二羥基戊酸(或形成內(nèi)酯) 的片斷，經(jīng)兩個碳原子與一疏水片斷結(jié)合 這兩個片斷既是藥效團又形成了分子整體,洛伐他汀 氟法他汀 阿托伐他汀,2、以優(yōu)勢結(jié)構(gòu)為導(dǎo)向變換骨架結(jié)構(gòu),根據(jù)統(tǒng)計，臨床上半數(shù)以上藥物的骨架結(jié)構(gòu)集中于32 種結(jié)構(gòu)片斷，說明這些結(jié)構(gòu)骨架占有優(yōu)勢 苯并(二) 氮卓、聯(lián)苯、苯基吡啶、苯基-1,4-二氫吡啶、N-苯基哌嗪、二苯甲烷及其并環(huán)等結(jié)構(gòu),激酶抑制劑的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)在研發(fā)抗腫瘤藥物方面占有突出的地位 許多制藥公司致力于以激酶為靶標(biāo)的抗腫瘤藥物的研發(fā)，并在較短時間有很大進展，發(fā)

17、現(xiàn)了不同骨架的激酶抑制劑 Ghose 等對激酶抑制劑的結(jié)構(gòu)進行了分析，提出最大共同的亞結(jié)構(gòu)(MCS) 概念,3、以結(jié)構(gòu)-活性演化的方式變換骨架結(jié)構(gòu),骨架遷越( scaffold hopping) 概念最早是以計算技術(shù)引入到新藥研究的 目的：在已知的數(shù)據(jù)庫中，尋找與苗頭化合物完全不同的拓撲骨架，但仍然保持原有的生物活性 由于在新藥研究中的重要價值，骨架遷越在現(xiàn)代藥物化學(xué)領(lǐng)域占有突出的地位,由苗頭物到先導(dǎo)物的演化過程，以及先導(dǎo)物優(yōu)化成候選藥物，大都涉及了骨架的變換，骨架遷越改變已有活性分子的母體結(jié)構(gòu) 目的： 1) 增加藥物的溶解度:將親脂性的骨架用極性骨架替換 2) 改變藥物的分配性:調(diào)整骨架親水

18、-親脂的相對程度 3) 提高藥物的穩(wěn)定性:將容易發(fā)生代謝作用的骨架用代謝穩(wěn)定性的毒性低的骨架替換,4) 改善藥代動力學(xué)性質(zhì):藥物的毒性或不良反應(yīng)主要是由于骨架結(jié)構(gòu)所致：以吡啶和咪唑為骨架的藥物常與細胞色素P450結(jié)合，呈現(xiàn)不良反應(yīng)；氨基噻唑的骨架具有代謝不穩(wěn)定性 5) 降低分子的柔性:一些活性分子的柔性鍵過多，如肽類藥物，構(gòu)象的多樣性導(dǎo)致與受體的親和力降低，用剛性骨架替換，可改善結(jié)合力，并且也改善藥代動力學(xué)行為 6) 提高對受體的親和力:有的骨架不只是對藥效團起支撐作用，而且也參與同受體的結(jié)合，改變骨架可以提高對受體的親和力 7) 從知識產(chǎn)權(quán)的角度考慮，中心骨架的改變，產(chǎn)生了新的結(jié)構(gòu)，能夠獲得

19、專利保護,5-HT重攝取選擇性抑制劑,氟西汀 舍曲林 帕羅西汀,抗抑郁藥5-HT 重攝取選擇性抑制劑有多種結(jié)構(gòu)骨架,其抑制5-HT 轉(zhuǎn)運蛋白的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)有共同性，即在兩個芳環(huán)的適宜距離處有個二級胺藥效團特征 至于芳環(huán)是單獨存在還是呈并合形式，環(huán)上有怎樣的取代基，仲胺是在鏈上或是參與雜環(huán)內(nèi)，則有很大的變通性,多巴胺受體激動劑,阿樸嗎啡為D2 激動劑，用于治療帕金森病和男女性功能障礙 非諾多泮是D1激動劑，臨床治療高血壓 羅替戈汀(17) 為D2 和D3激動劑，治療帕金森病和多動腿綜合征 喹吡羅(18) 為D2 激動劑，治療高血壓病，骨架為吡唑并八氫喹啉,維甲RAR和RXR激動劑,全反式維甲酸是維持上皮細胞增殖和分化的重要誘導(dǎo)劑 SAR表明該 分子的一端為疏水性片斷，另一端為極性的羧基，中間由一定長度的共軛鏈連接，藥效團與骨架完全融合 能夠滿足藥效團要求的其他骨架，也可成為RAR受體激動劑，并非一定拘泥于環(huán)己烯不飽和酸,他米巴羅汀( 41) 是RAR受體的完全激動劑，但結(jié)構(gòu)骨架與維甲酸不同，它是由四甲基四氫萘胺與對苯二甲酸縮合的酰胺，兩個苯環(huán)經(jīng)酰胺鍵的p-共軛使分子成為共軛體系，不僅符合藥效團的要求，而且分子長度相近 雙叔丁基苯類化合物(42) 是另