化學(xué)藥物質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

1、1,新藥的藥學(xué)評價化學(xué)藥物質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂,2,7、藥學(xué)研究資料綜述。 8、原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料。 9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗資料及文獻資料。 10、質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料。 11、藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品。 12、樣品的檢驗報告書。 13、原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告書。 14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料。 15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),第二部分 藥學(xué)資料,3,一、化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程,創(chuàng)新藥物質(zhì)量研究基本步驟 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過程,4,創(chuàng)新藥物質(zhì)

2、量研究基本步驟,5,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過程,確定質(zhì)量研究的內(nèi)容 進行方法學(xué)研究 確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項目及限度 制訂及修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),6,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容,名稱 性狀 鑒別 檢查 含量測定 貯藏,7,1. 名稱,通用名：國家衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)載入國家正式藥品標(biāo)準(zhǔn)中的藥品法定名稱。 化學(xué)名：根據(jù)iupac命名原則 （nomenclature of organic chemistry） 商品名：生產(chǎn)廠家在申請生產(chǎn)新藥時注冊的商品名稱。 專利名： 別名、曾用名,2. 性狀,一）外觀與嗅味 （二）理化常數(shù)溶解度 熔點比旋度 晶型吸收系數(shù) 相對密度餾程 凝點折光率 粘度,8,曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)過國內(nèi)幾家研究機構(gòu)在仿制原研

3、于日本的一個頭孢類藥物,國內(nèi)的仿制原料均與日本藥典上該品種項下的熔點不一致,有點差別,這幾家研究機構(gòu)均認為是日本藥典里有問題,最后發(fā)現(xiàn)是原料中混有沒有紫外吸收的中間反應(yīng)物.這件事可以看出,如果發(fā)現(xiàn)仿制藥的理化常數(shù)與原研或報道的不完全一致時,雖然有時僅有一點差別,但不能忽視,9,很多時候,性狀的研究中忽視了平衡溶解度,及油水分配系數(shù)的研究,前者提供了該藥物在不同的ph條件下的溶解度,后者是在不同的ph條件下脂溶性和水溶性的情況,這兩參數(shù)對于體內(nèi)藥物吸收,及體外溶出度的設(shè)計都有參考價值,這些參數(shù)提供后,也有助于審評專家對該藥物有更深的了解,10,3. 鑒別,用可靠的理化方法來證明已知藥物的真?zhèn)?，?/p>

4、不是對未知藥物進行定性分析。 可選用的方法 化學(xué)法 官能團鑒別 儀器分析法:紫外 液相 紅外 鑒別法選擇的基本原則1 方法具專屬性、靈敏性， 2 化學(xué)法與儀器法相結(jié)合。每種藥品一般選用24種方法進行鑒別試驗3 盡可能采用藥典中收載的方法,對于藥物制劑的鑒別，通常是把主藥提取出來后進行鑒別,11,制劑的紅外鑒別,現(xiàn)在國外藥典里該項目比較多見,實際制定標(biāo)準(zhǔn)時,也可以更多的考慮增加該項目,因為紅外光譜的專屬性很強,12,4. 檢查,檢查項目安全性 熱源檢查、內(nèi)毒素試驗、刺激性試驗、過敏試驗、升壓或降壓物質(zhì)檢查 有效性純度要求 雜質(zhì)檢查 均一性 均勻性、溶出度、釋放度、裝量差異、雜質(zhì)檢查方法的基本要求

5、 要研究方法的基本原理、專屬性、靈敏性、試驗條件的最佳化，對于色譜法還要研究其分離能力,雜質(zhì)檢查及其限度的基本原則1、針對性 一般雜質(zhì)：盡可能多做幾項； 特殊雜質(zhì)：選擇1-2項進行； 毒性較大的雜質(zhì)：嚴(yán)格控制2合理性 在新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究階段，檢查項目應(yīng)盡量多做；但在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定階段，應(yīng)根據(jù)實際情況合理確定檢查項目及限度,13,5. 含量測定,常用的法定方法 容量分析法 重量分析法 分光光度法 色譜法其他,選擇含量測定法的基本原則,1原料藥 容量、重量、紫外、凱氏定氮、色譜法等。 2制劑色譜（hplcgc、tlc）、uv，少用容量法。 3酶類、抗生素類等 4計算分光光度法,對于新藥研制，其含

6、量測定應(yīng)選用原理不同的兩種方法進行對照性測定,14,三、質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂中的幾個技術(shù)問題,質(zhì)量研究用樣品及對照品 關(guān)于晶型問題 手性藥物的質(zhì)量研究 有關(guān)物質(zhì)的檢查 殘留溶劑的檢查 溶出度研究的主要內(nèi)容和要注意的問題 方法轉(zhuǎn)移的問題,15,1.質(zhì)量研究用樣品及對照品,質(zhì)量研究用樣品 采用試制的多批（至少三批）樣品進行，其工藝和質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定 測定理化常數(shù)的樣品：精制品,質(zhì)量研究用對照品 所用對照品中檢所已經(jīng)發(fā)放提供，且使用方法相同時，應(yīng)使用中檢所提供的現(xiàn)行批號對照品 新的對照品應(yīng)進行相應(yīng)的研究工作，并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明其來源、理化常數(shù)、純度、含量及其測定方法和數(shù)據(jù),對照品純度最好不要只用面積歸一化

7、法測定,有條件的話應(yīng)該再建一個通用檢測器的方法 如elsd,來驗證面積歸一化法的可靠性,16,2.關(guān)于晶型問題,晶型是指結(jié)晶物質(zhì)晶格內(nèi)分子的排列形式 多晶型物質(zhì)晶格內(nèi)部分子間力的差異可能引起藥物各種理化性質(zhì)的變化,主要對熔點、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性的影響 在不同條件下，各晶型之間可能會發(fā)生相互轉(zhuǎn)化,原料藥晶型研究 全新藥物 仿制已上市的藥品 制劑晶型研究 難溶性藥物的口服固體制劑應(yīng)注意晶型的一致性,晶型檢查 目的:控制有效晶型的含量、減少低效無效晶型的產(chǎn)生、保證批與批之間樣品晶型的一致性、確保藥品使用的安全性和有效性 方法:熔點、ir、dsc、粉末x-射線衍射法、偏振光顯微鏡、電鏡等

8、,17,如果有必要,在性狀中應(yīng)加入晶型的測定,18,3.手性藥物的質(zhì)量研究,對映異構(gòu)體的構(gòu)型與藥理作用的關(guān)系： 藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個對映體產(chǎn)生 兩個對映體具有完全相反的藥理作用 一個對映體有嚴(yán)重的毒副作用 一種藥理作用具有高度的立體選擇性，而其他藥理作用的立體選擇性很低或無 兩個對映體的藥理作用不同,原料藥質(zhì)量研究： 1、應(yīng)制訂合理的比旋度范圍 2、如含量測定采用非立體專屬性方法，應(yīng)在“有關(guān)物質(zhì)”項中增加對映異構(gòu)體檢查 3、對于含有多個手性中心的藥物，若根據(jù)所用的合成路線及質(zhì)量研究的結(jié)果，對映異構(gòu)體不可能存在，則可不訂入對映異構(gòu)體檢查項，但應(yīng)對其他可能產(chǎn)生的非對映異構(gòu)體進行控制

9、,制劑質(zhì)量研究： 如果該手性藥物在制劑的制備及放置過程中有外消旋化發(fā)生，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中需制訂對映異構(gòu)體的檢查項 如無外消旋化發(fā)生，但同時有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市銷售，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中須要制訂對映異構(gòu)體的檢查項，但應(yīng)訂入立體專屬性的鑒別項以進行區(qū)別 如無外消旋化發(fā)生，并且也沒有該手性藥物的外消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體上市銷售，則制劑的標(biāo)準(zhǔn)中既不必制訂對映異構(gòu)體的檢查項，也不必訂入立體專屬性的鑒別項,19,4.有關(guān)物質(zhì)的檢查,分析方法 分離技術(shù)與檢測手段的結(jié)合:hplc、gc、tlc 注意不同原理的分析方法間的相互補充與驗證 有關(guān)物質(zhì)的定量方式 分析方法的驗證：專屬性、靈敏度,分析方法（專屬性

10、研究） 設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對照，可在原料藥中加入適量， 證明能達分離 不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì)，則可用含雜質(zhì)的樣品（未精制或粗品）進行試驗，證明能達分離 原料藥經(jīng)光照、高溫、高濕等影響或經(jīng)酸堿加熱、分解、氧化后的樣品進行試驗，證明能達分離,分析方法（專屬性研究中存在問題） 破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失，失去破壞性試驗意義。一般樣品含量控制在80%-90%范圍（歸一化法） 遺漏了藥物敏感條件下的破壞試驗. 缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生的雜質(zhì)干擾,20,輔料和溶劑峰對雜質(zhì)峰的干擾, 沒有紫外吸收的雜質(zhì) 在測定波長下幾乎沒有響應(yīng)的 雜質(zhì)之間

11、分離不好,21,4.有關(guān)物質(zhì)的檢查,雜質(zhì)限度的制訂 一般原則 創(chuàng)新藥物 仿制已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 臨床研究與上市生產(chǎn)申請階段的雜質(zhì)研究,原料藥的雜質(zhì)限度,22,注意0.10%和0.1%的區(qū)別 如果某藥物日使用量為1.5g,那其鑒定限將不再是0.10%,而是1mg/1.5g=0.067% 可以將其鑒定限定為0.07,23,制劑的雜質(zhì)限度,24,雜質(zhì)含量是否大于鑒定限度,合格,結(jié)構(gòu)確證,有無與人體有關(guān)的危險性,降低到安全限度,合格,合格,合格,是否大于質(zhì)控限度,是否與臨床不良反應(yīng)有關(guān),考慮病例數(shù)與療程，同時考慮：遺傳毒性研究；常規(guī)毒性研究；其它特定的毒性終點（酌情而定,降低到鑒定限度以下,降低到質(zhì)控

12、限度,降低到安全限度,決策樹,否,否,否,否,否,否,是,是,是,是,是,是,有,無,25,仿制藥的雜質(zhì)限度:有原研藥進行參比,只要雜質(zhì)個數(shù)量及含量未超過參比藥品就可以. 報告限是整個有關(guān)物質(zhì)定量的基礎(chǔ),以該濃度為定量限(s/n=10)濃度,用來確定供試品濃度,26,有關(guān)物質(zhì)出現(xiàn)問題的一些對策, 分析方法（專屬性研究中存在問題） 破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失，失去破壞性試驗意義。一般樣品含量控制在80%-90%范圍（歸一化法）,降低破壞條件 遺漏了藥物敏感條件下的破壞試驗.增加敏感條件測試 輔料產(chǎn)生的雜質(zhì)干擾.在標(biāo)準(zhǔn)扣除輔料干擾,要注意的

13、是同種輔料不同生產(chǎn)廠家的產(chǎn)品,有時雜質(zhì)不同.標(biāo)準(zhǔn)中最好直接注明扣除輔料峰,而不要寫保留時間xx分鐘前為輔料峰,27,輔料和溶劑峰對雜質(zhì)峰的干擾, 一般來說用流動相溶解樣品,消除溶劑峰, 溶劑干擾雜質(zhì)峰最常見又很難處理的現(xiàn)象是,供試品色譜圖中溶劑色譜峰明顯比自身對照色譜圖中的溶劑峰來的高,有時真是沒有雜質(zhì),就是有這種現(xiàn)象,但如不做驗證,往往會被提出補充,這種情況,1)換波長2)可以用柱切換的手段,將該段色譜流出物,切換到另一根色譜拄里,此時,這根色譜柱可以任意改變流動相組成,及比例,來證實是否真有雜質(zhì)混溶劑峰中3)可以用elsd或ri檢測器,這類通用檢測器,流動相要相應(yīng)變動,有時也能證明是否有雜

14、質(zhì),當(dāng)然也可以收集上述段的流出物,用手動進樣的方式,再另一臺配有elsd或ri檢測器的儀器上檢測. 輔料的干擾,換輔料會影響工藝.不可取,那可以考慮色譜條件的微調(diào),流動相比例改變,還是不行的話,更換不同填料的色譜柱,還不行的話,還可以加預(yù)柱,還不行,考慮針對該雜質(zhì)改邊波長,特別是用更高的波長往往會消除干擾,也可以用上述柱切換的方法 沒有紫外吸收的雜質(zhì),一般用elsd或ri檢測器,也可以適當(dāng)找個較經(jīng)典的衍生法,28,雜質(zhì)之間分離不好,往往會造成雜質(zhì)的真實含量無法判斷,調(diào)流動相比例,更換柱子,也可以嘗試選用柱切換或收集該段流出物,手動再進到另一臺液相. 多種辦法配合使用,減少建立標(biāo)準(zhǔn)的時間,而且會

15、得到更準(zhǔn)確的結(jié)果. 另外要提的是要時刻觀注主成份自身對照面積和供試品主峰面積之間的倍數(shù)關(guān)系,正常情況下,肯定是倍數(shù)關(guān)系,也有供試品主峰拖尾時,不成倍數(shù)關(guān)系,此時往往也會造成對雜質(zhì)含量的誤判,一定要查明原因,排除操作問題后,最好要解決拖尾問題,29,如果自身對照和供試品主峰都出現(xiàn)拖尾,而一些雜質(zhì)峰又沒有拖尾,此時會出現(xiàn)實際超過限度的雜質(zhì)此刻是合格的,因為自身對照主峰因拖尾而虛大, 如果被仿制標(biāo)準(zhǔn)中出現(xiàn)自身對照為1%時,而某些單雜卻要求不得過0.1%或0.2%時,要保證主成份的1%0.1%之間呈線性關(guān)系.不能只觀注0.05%的定量限(報告限)是否大于10 良好的儀器維護是保證準(zhǔn)確測定的基礎(chǔ),因為現(xiàn)

16、在很多原料都要求了0.10%的雜質(zhì)限度.較大的基線波動會干擾判斷,日常使用的液相要每隔一陣,進一下這種低濃度溶液,測定其基線波動,和信噪比s/n,并記錄,一旦某次信噪比有明顯變話,就因該提起警覺.而不能看計量局的那種檢定,30,純度試驗,hplc,手性分離,紅外光譜法 熱分析法 x射線粉末衍射法,31,5.殘留溶劑的檢查,殘留溶劑研究的基本原則 確定殘留溶劑的研究對象 殘留溶劑分類及研究原則 研究結(jié)果的分析及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定 殘留溶劑表示方法 a.允許日接觸量 pde b.濃度限度(%)= 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的一般原則及階段性要求,32,藥物中常見殘留溶劑及其限度,第一類溶劑,33,第二類溶劑,34,

17、第三類溶劑,35,尚無足夠毒性資料的溶劑 1,1-二乙氧基丙烷 1,1-二甲氧基甲烷 2,2-二甲氧基丙烷 異辛烷 異丙醚 甲基異丙基酮 甲基四氫呋喃 石油醚 三氯乙酸 三氟乙酸,36,殘留溶劑要注意的是頂空進樣方法驗證中不能盲目的按藥典里附錄中提到的頂空時間一般為30min.根據(jù)實際情況,一些如正己烷這類溶劑.很快會氣液平衡,而象乙醇這類溶劑特別在水中,因氫健原因,氣液平衡較慢,有時30分鐘也不夠,因此實際上可以用多選幾個時間點都考查一下,37,還有就是基質(zhì)效應(yīng),出現(xiàn)回收率很高的情況的解決,對照品溶液里只有溶劑,而樣品溶液里有溶劑還有很濃的樣品在里面,實際對照品溶液和樣品溶液的組成差很大,樣品溶液中含有樣品(基質(zhì)),有可能在頂空過程中,會促進溶劑的氣化,造成樣品虛大,這在回收率會看出來,回收明顯偏大,此時要采用標(biāo)準(zhǔn)加入法,用樣品溶液來溶解對照品,具體說明在藥典該附錄下,38,6.溶出度研究的主要內(nèi)容和要注意的問題,需要注意的問題 1.設(shè)計溶出度測定方法時，應(yīng)考慮體內(nèi)外相關(guān)性 2.對治療量與中毒量接近的口服固體制劑，應(yīng)控制兩個時間點的溶出量 3.難溶性藥物溶出度的研究要加強,主要的研究內(nèi)容 1.測定方法的選擇 2.介質(zhì)的選擇 3.轉(zhuǎn)速的選擇 4.檢測方法的選擇 5.考察方