白三烯受體拮抗劑-李玉琴.ppt

1、白三烯受體拮抗劑 在兒童喘息疾病中的應(yīng)用 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 李玉琴教授,治療兒童哮喘的常見(jiàn)用藥分二大類,長(zhǎng)期控制藥物（吸入性糖皮質(zhì)激素/白三烯受體拮抗劑）抗炎劑,速效緩解藥物 （2激動(dòng)劑） 使氣道長(zhǎng)期保持舒張,第1級(jí),第2級(jí),第3級(jí),第4級(jí),第5級(jí),GINA 2006: 治療分級(jí),降級(jí),升級(jí),ICS: 吸入糖皮質(zhì)激素 LABA: 長(zhǎng)效2-激動(dòng)劑,不建議規(guī)律使用短效或長(zhǎng)效2-激動(dòng)劑，除非同時(shí)規(guī)律使用吸入糖皮質(zhì)激素,順爾寧TM(孟魯司特鈉) 有效控制哮喘 良好的依從性 良好的安全性 第一個(gè)適合2歲以上兒童使用的 口服一天一次白三烯受體拮抗劑 全球70多個(gè)國(guó)家注冊(cè) 400萬(wàn)左右的病人使用,細(xì)胞因

2、子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出,含抗原細(xì)胞,過(guò)敏原,嗜酸粒細(xì)胞,主細(xì)胞,嗜堿粒細(xì)胞,IL-3,IL-4 IL-6 IL-9,非特異性刺激,B 淋巴細(xì)胞,IL-4 IL-13,巨噬細(xì)胞,TH-2,GM-CSF IL-3, IL-5,GM-CSF,TNF- IL-1,IgE,組胺 類胰蛋白酶,ECP,平滑肌增生 纖維希堡增生 膠原形成,血管滲漏 水腫,氣道高反應(yīng)性,粘液分泌增加,上皮損傷,支氣管平滑肌收縮,氣道狹窄,CysLTs, CAM, NO O2-, PGs, PAF,細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出,含抗原細(xì)胞,過(guò)敏原,嗜酸粒細(xì)胞,主細(xì)胞

3、,嗜堿粒細(xì)胞,IL-3,IL-4 IL-6 IL-9,非特異性刺激,B 淋巴細(xì)胞,IL-4 IL-13,巨噬細(xì)胞,TH-2,GM-CSF IL-3, IL-5,GM-CSF,TNF- IL-1,IgE,組胺 類胰蛋白酶,ECP,平滑肌增生 纖維希堡增生 膠原形成,血管滲漏 水腫,氣道高反應(yīng)性,粘液分泌增加,上皮損傷,支氣管平滑肌收縮,氣道狹窄,CysLTs, CAM, NO O2-, PGs, PAF,細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出,含抗原細(xì)胞,過(guò)敏原,嗜酸粒細(xì)胞,主細(xì)胞,嗜堿粒細(xì)胞,IL-3,IL-4 IL-6 IL-9,非特異性刺激,B 淋巴細(xì)胞,IL-4 I

4、L-13,巨噬細(xì)胞,GM-CSF IL-3, IL-5,GM-CSF,TNF- IL-1,IgE,組胺 類胰蛋白酶,ECP,血管滲漏 水腫,氣道高反應(yīng)性,粘液分泌增加,上皮損傷,支氣管平滑肌收縮,CysLTs, ACM, NO O2-, PGs, PAF,平滑肌增生 纖維細(xì)胞增生 膠原合成,氣道狹窄,細(xì)胞因子、趨化因子和介質(zhì)由于半胱氨酰白三烯而從炎癥細(xì)胞中釋出,含抗原細(xì)胞,過(guò)敏原,嗜酸粒細(xì)胞,主細(xì)胞,嗜堿粒細(xì)胞,IL-3,IL-4 IL-6 IL-9,非特異性刺激,B 淋巴細(xì)胞,IL-4 IL-13,巨噬細(xì)胞,TH2,GM-CSF IL-3, IL-5,GM-CSF,TNF- IL-1,IgE

5、,組胺 類胰蛋白酶,ECP,血管滲漏 水腫,氣道高反應(yīng)性,粘液分泌增加,上皮損傷,支氣管平滑肌收縮,CysLTs, ACM, NO O2-, PGs, PAF,平滑肌增生 纖維細(xì)胞增生 膠原合成,氣道狹窄,白三烯生物合成與肺部病理作用,相應(yīng)刺激,磷脂酶,磷脂,花生四烯酸,LTA4,5-HPETE,LTB4,BLTR,LTC4,LTD4,LTE4,從尿中排出，為CysLT生成與強(qiáng)弱的標(biāo)志物,CysLT 1,支氣管痙攣、粘液分泌、 血管滲漏、Eos摹集與激活、平滑肌增生等,5-LO,激活,分解,LTA4水解酶,中心粒細(xì)胞摹集與激活,LTC4合成酶,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶,脫肽酶,CysLT (SRS-A,P

6、GS,環(huán)氧化酶,半胱氨酰白三烯在哮喘發(fā)病中的生物學(xué)作用,Adapted from Hay DWP Chest 1997;111:35S-45S,氣道平滑肌,炎癥細(xì)胞(例如肥大細(xì)胞, 嗜酸性細(xì)胞,氣道上皮,感覺(jué)神經(jīng)(C-纖維,半胱氨酸白三烯,水腫,血管,黏液分泌增加,降低黏液轉(zhuǎn)運(yùn),嗜酸性粒細(xì)胞流入氣道,釋放陽(yáng)離子蛋白, 損傷上皮細(xì)胞,收縮 和增殖 (,白三烯受體在大/小氣道的表達(dá),中心氣道,周圍氣道,Adapted from Evans J, Figueroa DJ Clin Exp Allergy Rev 2001,白三烯受體在炎癥細(xì)胞的表達(dá),單核細(xì)胞,肺巨噬細(xì)胞,B淋巴細(xì)胞,嗜酸性粒細(xì)胞,平

7、滑肌細(xì)胞,Figueroa DJ et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:226233. American Thoracic Society,CysLT1 R在許多炎癥細(xì)胞均有表達(dá),Adapted with permission from Figueroa DJ et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163: 226233, American Thoracic Society,中性粒細(xì)胞,單核細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,嗜堿粒細(xì)胞,造血干細(xì)胞,T 細(xì)胞,嗜酸粒細(xì)胞,B 淋巴細(xì)胞,CCR3,CD4,CD8,CysLT1R,

8、CD34,CD19,M-CSF, GM-CSF, IL-3,LTC4, LTD4, LTE4,LN5,肥大細(xì)胞,LTC4,LTD4,LTE4,M-CSF,GM-CSF,IL-5,IL-3,GM-CSF,LTC4,LTD4,LTE4,CD14,IL5R,表示 CysLT1 受體,白三烯存在于哮喘患者的氣道,每天吸入糖皮質(zhì)激素的劑量: 1444 g 933 g,vs. normal control subjects Adapted from Pavord ID et al Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-1909,痰中白三烯的濃度(ng/ml,0,2

9、,4,6,8,10,12,14,對(duì)照組,所有哮喘患者,持續(xù)哮喘患者,48小時(shí)內(nèi)哮喘急性發(fā)作,p0.02,p0.05,p0.02,即使高劑量吸入糖皮質(zhì)激素也不能抑制白三烯,阻斷 CysLTs的作用,ICS,孟魯司特,Adapted from Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42; Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11,激素敏感的炎癥介質(zhì)在氣道炎癥中具關(guān)鍵作用,CysLTs在哮喘炎癥中具關(guān)鍵作用,激素不能抑制哮喘病人CysLT在氣道的形成

10、,兩條路徑,CysLTs -氣道炎癥的另一路徑,阻斷激素敏感的介質(zhì),孟魯司特減少氣道嗜酸粒細(xì)胞,3.7,4.0,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,5,孟魯司特 4 mg(n=214,安慰劑 (n=216,從基礎(chǔ)值的平均改變率 (,p=0.01,國(guó)際哮喘指南對(duì)白三烯受體拮抗劑(LTRA)應(yīng)用的建議,美國(guó)的哮喘指南： 輕度持續(xù)性哮喘：LTRA為低劑量ICS的另一種治療選擇 中度持續(xù)性哮喘：LTRA+ICS為L(zhǎng)ABA+ICS的另一種治療選擇 重度持續(xù)性哮喘：如需要，ICS+LABA+LTRA 意大利的哮喘指南： 輕度持續(xù)性哮喘：建議 LTRA單藥治療，不要單一考慮ICS的加量 中度持續(xù)性哮喘：

11、ICS+LTRA相當(dāng)于ICS加倍量 哮喘急性加重： ICS+LTRA相當(dāng)于ICS+LABA 澳大利亞的哮喘指南： LTRA被推薦為兒童哮喘治療的首選藥物,研究MOSAIC的主要目的： 口服孟魯司特和吸入性氟替卡松對(duì)兒童患者哮喘的控制情況，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為: 1年治療期間哮喘無(wú)急救天數(shù)百分比,哮喘無(wú)急救天數(shù),孟魯司特 5 mg （n=482,氟替卡松 200 mg （n=484,在12個(gè)月的治療期間，以無(wú)急救天數(shù)所占百分比衡量，孟魯司特與氟替卡松同樣有效,p=NS,調(diào)整的治療意向性（MITT）分析,平均哮喘無(wú)急救天數(shù)比例（,One chewable tablet once daily at bed

12、time *Two 1 mg puffs four times daily Adapted from Volovitz B et al Curr Ther Res 2000;61(7):490-506,順爾寧有更好的治療依從性：同吸入治療相比，家長(zhǎng)及監(jiān)護(hù)人更喜歡口服順爾寧,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Cromolyn 8 mg,12,Montelukast 5 mg,88,Percentexpressing preferences,n=249,p0.001,12-Week Study in 266 Children,什么是毛細(xì)支氣管炎,毛細(xì)支氣管炎是呼吸道

13、急性炎癥, 典型癥狀為喘息。 毛細(xì)支氣管炎可由病毒感染誘發(fā)。 在嬰幼兒中，90%的毛細(xì)支氣管炎可能都是由呼吸道合胞病毒 (RSV) 所引起的,Hall CB, McCarthy CA. In: Principles and Practice of Infectious Diseases 2000:1782-1801; Panitch HB et al. Clin Chest Med 1993;14:715-731,RSV是導(dǎo)致兒童毛細(xì)支氣管炎的常見(jiàn)病毒,阿根廷的一項(xiàng)臨床研究顯示，從小于5歲的兒童急性下呼吸道感染者獲得的臨床樣本中，最常見(jiàn)的病毒就是RSV,Carballal G et al. J

14、 Med Virol 2001;64:167-174,在華盛頓特區(qū)兒童醫(yī)院開(kāi)展一項(xiàng)研究，共分析了14,293例因呼吸道疾病接受治療的嬰兒及6歲以下兒童的咽拭子樣品，其中4,387例還接受了血清樣品的分析。病毒分離和血清學(xué)檢測(cè)從總體上證實(shí)了，在所有呼吸道疾病住院患兒中，有25%感染了RSV，40%的毛細(xì)支氣管炎有RSV感染,RSV感染的流行情況,在一項(xiàng)隨訪研究中，包括了125例由出生至12月齡的兒童和92例24至60月齡的兒童 ，結(jié)果顯示幾乎所有的兒童在24個(gè)月之前都感染過(guò)RSV,Glezen WP et al. Am J Dis Child 1986;140:543-546,100.0,97.

15、1,68.0,0,20,40,60,80,100,0-12,13-24,25-36,年齡 (月,兒童感染 RSV的 比例(,RSV毛細(xì)支氣管炎包括幾個(gè)階段,I期,II期,III期,長(zhǎng)期,病毒感染,急性期,持續(xù)性喘息,喘息和哮喘,天,周,月,未按比例,RSV感染上皮細(xì)胞,胞漿滲漏,生成白三烯,氣道高反應(yīng)性,病毒感染上皮組織,神經(jīng)系統(tǒng)活化,粘液過(guò)度分泌,炎性細(xì)胞的 募集和活化,上皮細(xì)胞被破壞,Adapted from Gern JE, Busse WW. J Allergy Clin Immunol 2000;106:201-212,RSV感染啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),半胱氨酰白三烯(CysLTs,TNF

16、a,b RANTES IL-1 IL-6,T細(xì)胞活化,IFNg,Th1,IL-4, IL-5,Th2,巨噬細(xì)胞 NK細(xì)胞 嗜中性粒細(xì)胞,Adapted from van Schaik SM et al. Pediatr Pulmonol 2000;30:131-138,嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞,炎性反應(yīng) 介導(dǎo)因子,喘息,毛細(xì)支氣管炎之后喘息仍可持續(xù),研究顯示，在83例小于2歲的兒童毛細(xì)支氣管炎住院患兒中，繼發(fā)喘息占很高的比例,Korppi M et al. Am J Dis Child 1993;146:628-631,喘息兒童 的比例(,58,76,0,20,40,60,80,100

17、,1-2 (n=83,2-3 (n=76,年齡 (歲,RSV毛細(xì)支氣管炎可能與哮喘的進(jìn)展有關(guān),兒童在7.5歲時(shí)發(fā)生哮喘的比例 (,Sigurs N et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1501-1507,對(duì)140例兒童的研究顯示，嬰兒期曾經(jīng)感染過(guò)RSV的兒童在7.5歲時(shí)發(fā)生哮喘的比例明顯高于對(duì)照組,發(fā)生RSV毛細(xì)支氣管炎的危險(xiǎn)因素,男性 3-6月齡 未接受母乳喂養(yǎng) 居住條件擁擠 臍血清RSV抗體滴度較低 母親有吸煙史 上托兒所 早產(chǎn)兒,Panitch HB et al. Clin Chest Med 1993;14:715-731,呼吸道感染對(duì)哮

18、喘的影響,RSV, 呼吸道合胞病毒; PIV, 付流感病毒,喘息性疾病,Inception,健康嬰兒,特應(yīng)質(zhì),痊愈,哮喘,RSVPIV,過(guò)敏/哮喘,Prevention,Th2 過(guò)敏/哮喘,Th1,Th1,嬰兒,病毒感染 類型/ 頻度/嚴(yán)重度/年齡,Persistence,持續(xù)哮喘,成人(? 持續(xù)性哮喘,支原體 衣原體,哮喘兒童/成人,哮喘急性加重,急診 住院,鼻病毒,Exacerbation,問(wèn)題: 對(duì) ICS治療哪些有反應(yīng)、哪些無(wú)反應(yīng)? LTS治療有沒(méi)有作用,CysLTs與喘息癥狀有關(guān),哮喘進(jìn)展的重要調(diào)控因子 可能在毛細(xì)支氣管炎中起重要作用 其生物學(xué)效應(yīng)包括: 有效促進(jìn)支氣管收縮 募集嗜酸

19、性粒細(xì)胞 刺激粘液生成 提高血管通透性,Bisgaard H. Pediatrics 2001;107:381-390,RSV 感染期間 LTs 產(chǎn)生增加,鼻癥狀評(píng)分,鼻分泌物,局部 LTC4濃度,研究天數(shù),gms,pg/ml,Gentile DA, Skoner DP, et al. Ann Allergy, Asthma, 91:270-274,n=21,CysLTs在RSV毛細(xì)支氣管炎中的作用,對(duì)73例兒童的研究顯示，RSV毛細(xì)支氣管炎患兒的白三烯C4水平比上呼吸道感染(URI)患兒高5倍以上,發(fā)病后0-7天的平均LTC4 濃度 (pg/0.1 ml,Volovitz B et al.

20、Pediatr Res 1988;24:504-507,毛細(xì)支氣管炎 (n=43,URI(n=21,p0.02,毛細(xì)支氣管炎和病毒性喘息都有CysLTs釋放,對(duì)129例嬰兒的研究顯示，病毒性毛細(xì)支氣管炎和喘息患兒都可以觀察到較高水平的CysLTs,呼吸道分泌物中CysLTs的濃度 (log pg/ml,500,50,急性URI (n=17,毛細(xì)支氣管炎 (n=35,喘息復(fù)發(fā) (n=10,p=0.009,p=0.006,van Schaik SM et al. J Allergy Clin Immunol 1999;103:630-636,RSV毛細(xì)支氣管炎成功治療的目標(biāo),成功的治療必須包括 充

21、分緩解毛細(xì)支氣管炎的臨床癥狀 解決各種根本的致病因素 (即, 炎癥反應(yīng),支氣管擴(kuò)張劑在毛細(xì)支氣管炎的治療中顯示有一定的益處,對(duì)8項(xiàng)試驗(yàn)的回顧分析無(wú)法得出確切的有效性證據(jù) 住院時(shí)間沒(méi)有顯著減少 氧合功能未有顯著改善 臨床評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著改善，但改善的程度無(wú)法確證它的臨床重要性 用藥可導(dǎo)致高水平開(kāi)支 年度總開(kāi)支的估算值: $37,500,000,Kellner JD et al. The Cochrane Library, Issue 1, 2003. Oxford: Update Software,皮質(zhì)激素對(duì)毛細(xì)支氣管炎幾乎沒(méi)有任何作用,在2項(xiàng)獨(dú)立的試驗(yàn)中 喘息患兒接受地塞米松治療后，與安慰劑

22、組對(duì)比， 癥狀消除的時(shí)間并未有顯著的縮短。 布地奈德治療組與安慰劑組患兒對(duì)比，在急性病毒性毛細(xì)支氣管炎后，繼發(fā)喘息的發(fā)生率并未明顯減少。 一項(xiàng)Meta分析顯示皮質(zhì)激素治療可減少住院時(shí)間0.43天 對(duì)10項(xiàng)對(duì)照試驗(yàn)的回顧性分析 (隨訪期從7周到12年)，其中6項(xiàng)試驗(yàn)顯示皮質(zhì)激素治療對(duì)預(yù)防喘息復(fù)發(fā)無(wú)任何作用,Garrison MM et al. Pediatrics 2000;105(4):1-6; Roosevelt G et al. Lancet 1996;348:292-295; Fox GF et al. Arch Dis Child 1999;80:343-347; Kimpen JL.

23、 Respir Res 2002;3(Suppl 1):S40-S45,臨床研究顯示順爾寧對(duì)RSV毛細(xì)支氣管炎的效果,一項(xiàng)隨機(jī)雙盲，以安慰劑為對(duì)照的臨床試驗(yàn)研究了順爾寧 (Montelukast) 對(duì)感染后RSV毛細(xì)支氣管炎治療的效果 130例3-36月齡患兒被隨機(jī)分為2組，給予順爾寧或安慰劑治療 研究過(guò)程中， 患兒每晚服用4 mg順爾寧咀嚼片或安慰劑，共持續(xù)28天 癥狀由護(hù)理人員登記在每日記錄卡上,Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383,目前未有研究顯示順爾寧可用于RSV感染的治療. 關(guān)于已核準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥和使用劑量，請(qǐng)參

24、考詳細(xì)的藥物處方信息,臨床研究顯示順爾寧可以改善RSV毛細(xì)支氣管炎的癥狀,Montelukast能顯著改善全天無(wú)癥狀的情況 (每日中位值,全天無(wú)癥狀 中位值(,Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383,天,缺失數(shù)據(jù)計(jì)為癥狀發(fā)作,目前未有研究顯示順爾寧可用于RSV感染的治療. 關(guān)于已核準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥和使用劑量，請(qǐng)參考詳細(xì)的藥物處方信息,孟魯司特 減少 RSV-毛細(xì)支氣管炎喘息急性加重,急性加重患者 (,Bisgaard H. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:379-383,0,5,10,15,20,25,安慰劑,孟魯司特,6.6,18.2, 孟魯司特 不能治療 RSV 感染,Previa 研究說(shuō)明： 使用順爾寧可以明顯降低因病毒感染導(dǎo)致的哮喘癥狀加劇，減少激素的應(yīng)用,詳見(jiàn)Previa Study Slides,孟魯司特顯著降低癥狀加劇,2.34,1.60,0,1,2,3,Montelukast 4 mg (n=265,Placebo (n=257,Exacerbationepisode rate / year,32,p0.001,孟魯司特顯著降低激素的使用,1.19,1.74,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,T