藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性課件

1、藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,1,第2章 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,藥物化學(xué)總論 郭宗儒編著 中國醫(yī)藥科技出版社 創(chuàng)新藥物化學(xué) 遲玉明主譯 世界圖書出版公司,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,2,第一節(jié) 藥物的結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系第二節(jié) 藥物與受體相互作用對藥效的影響第三節(jié) 藥物的結(jié)構(gòu)與體內(nèi)轉(zhuǎn)化第四節(jié) 藥物的結(jié)構(gòu)修飾,3,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,小分子藥物與生物大分子結(jié)合的示意圖,4,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)與生物活性（包括藥理和毒理作用）間的關(guān)系，簡稱構(gòu)效關(guān)系（structure-activity relat

2、ionships,SAR)。 根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對生物活性的影響程度，或根據(jù)作用方式，宏觀上將藥物分為： 1、結(jié)構(gòu)非特異性藥物：其藥效主要決定于藥物分子的物理或物理化學(xué)性質(zhì)，而對其化學(xué)結(jié)構(gòu)或化學(xué)性質(zhì)的要求無特異性。 2、結(jié)構(gòu)特異性藥物：藥物的作用與其和體內(nèi)特定的受體或酶的相互作用有關(guān)，其活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切，藥物結(jié)構(gòu)微小的變化則會導(dǎo)致其生物活性的變化。,5,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,研究構(gòu)效關(guān)系的目的：,1、研究藥物的構(gòu)效關(guān)系，有助于解析和認識藥物的作用機理和作用方式。 2、有助于新藥的設(shè)計與合成，為合理和有效地研究與開發(fā)新藥提供理論根據(jù)和實際指導(dǎo)。 3、總結(jié)各種化學(xué)基團或

3、原子以及環(huán)系產(chǎn)生的不同生物效應(yīng)； 找出藥物分子中決定藥效的基團（藥效團，pharmacophore） 找出影響藥代動力學(xué)的結(jié)構(gòu)部分（藥動團，kinetophore） 找出毒性基團（toxicophore） “分子的完整統(tǒng)一性” 為設(shè)計合成安全有效的新化合物提供重要的借鑒，從而合成出療效更高、毒副作用更低的藥物。,6,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,第一節(jié) 藥物的結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系,一、藥效團 1、定義： 藥效團是藥物分子和特定結(jié)構(gòu)的生物靶點產(chǎn)生最佳的分子結(jié)合并激發(fā)（或阻斷）其生物效應(yīng)的立體上和電性上的總體特征。是藥物分子與受體結(jié)合產(chǎn)生藥效的在空間的分布的最基本的結(jié)構(gòu)特征。,7,藥物化

4、學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,作用機制,藥效團,8,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,藥 效 團,9,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,33nm,52nm,67nm,藥效團,10,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,2、藥效團獲得的途徑： 1、一般用盡可能多的結(jié)構(gòu)類似的化合物測定藥理活性 2、精確地分析結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系。（生物活性的測定通常盡可能用簡單的體外試驗，以排除藥代動力學(xué)對藥效學(xué)的影響。） 3、確定構(gòu)效關(guān)系 4、尋找結(jié)構(gòu)中的幾個關(guān)鍵的原子基團或結(jié)構(gòu)部分。由這些關(guān)鍵部分間的距離和空間排布可以得到藥效團的模型。,11,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生

5、物活性,二、藥動團,1、定義： 藥動團是指決定藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)，影響藥物的吸收、分布、代謝與排泄的過程結(jié)構(gòu)片段或基團。 藥動團可模擬自然界存在的物質(zhì)，與藥效團經(jīng)化學(xué)鍵結(jié)合，賦予藥物分子有類似天然物質(zhì)被轉(zhuǎn)運的性質(zhì)，控制藥物的藥動學(xué)性質(zhì)、優(yōu)化生物利用度及藥物靶向作用。藥動團可認為是藥效團的載體。,12,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,2、藥動團的設(shè)計,（1）、天然的氨基酸 氨基酸或二肽在體內(nèi)可被主動轉(zhuǎn)運，可作為藥動團連結(jié)于藥效團上，以利于吸收和轉(zhuǎn)運。 （2）、磷酸基 磷酸基是構(gòu)成核酸的組成之一，藥物分子中連結(jié)磷酸或膦酸基團有助于向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運。 （3）、糖基 糖分子與氨基酸和核苷酸同

6、樣是貯存和攜帶信息的載體，活性物質(zhì)與糖成苷，較容易透入細胞內(nèi)，根據(jù)糖分子性質(zhì)不同，透入速率有差別，因而產(chǎn)生選擇性。 （4）、膽酸 肝細胞中含有膽酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，對膽酸有較強親和力，將藥物經(jīng)間隔基與膽酸偶聯(lián)后，賦予藥物肝細胞靶向特征。 （5）、其它,13,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,美法侖,藥效團：雙氯乙胺 藥動團：L苯丙氨酸 引入理由： 腫瘤細胞在某個發(fā)育階段 合成蛋白質(zhì)的速度較高，要求 氨基酸在癌細胞內(nèi)快速濃集， 將氮芥連在苯丙氨酸的苯環(huán)上 提高了向癌組織中分布的選擇性,氨基酸作為藥動團,14,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,磷酸雌莫司汀,藥效團： 雙氯乙胺 藥動團：

7、雌激素、磷酸基 引入理由：癌組織中磷酸酯酶活性較高，磷酸基的引入 是為了使雌氮芥在癌組織內(nèi)特異性水解。 雌激素的引入是為了使藥物趨向性器官 兩者的引入使藥物在前列腺癌組織內(nèi)特異性水解產(chǎn)生 藥效團：氮芥的活性形式。,磷酸作為藥動團,癌細胞組織的特點是堿性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高，pH值低。,15,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,磷酸作為藥動團,苯妥英具有弱酸性，水溶性小 苯妥英鈉：水溶性大，但堿性強 pH：9.5-11.5 所以，靜注時不能過度稀釋 且肌注時注射部位pH的變化都能 導(dǎo)致苯妥英的析出。,苯妥英鈉,磷酸苯妥英,藥動團：磷酸基 引入理由：磷酸基團，水溶性基團，在磷酸酯酶

8、作用下易水解。 應(yīng)用：磷酸苯妥英，水溶性好，穩(wěn)定性高，體內(nèi)安全，磷酸酯酶作用下容易轉(zhuǎn)化為苯妥英，可肌注。,16,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,藥動團：糖基 引入理由：提高了分子的水溶性，而且由于癌細胞攝取葡萄糖的能力強，提高了選擇性。 應(yīng)用：雷莫司汀治療膠質(zhì)細胞瘤和骨髓瘤療效好。,糖基作為藥動團,17,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,膽酸作為藥動團,藥動團：膽酸 引入理由：肝細胞中含有膽酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，對膽酸有較強的親和力。 將藥物經(jīng)間隔基與膽酸偶聯(lián)后，賦予藥物肝細胞靶向作用。 應(yīng)用：苯丁氮芥與膽酸相連,18,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,以上介紹的藥動團，

9、是將生理或生化上容易被機體吸收或接收的物質(zhì)或基團，作為載體或?qū)蚧鶊F連接到活性物質(zhì)上，其實，藥物分子中除藥效團外的其它片段都可認為是藥動團，可對其進行結(jié)構(gòu)修飾或直接的變換，以改善藥代動力學(xué)性質(zhì)。 1、改變親酯性。如增長烷基鏈長或用烷氧基置換非必需的羥基，提高分子的親酯性。 2、改變電性，例如在苯環(huán)對位引入F，減低苯環(huán)在體內(nèi)被代謝為羥基化的速度和程度。 3、改變立體性，引入較大的基團，以保護代謝敏感或易受攻擊的基團,其它藥動團,19,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,三、毒性基團,1、定義： 藥物的毒性歸因于某些特定的化學(xué)基團，稱為毒性團。 藥物中的毒性團：藥物含有毒性團和藥物中含有潛

10、在的毒性團。 具有毒性作用的基團一般是親電基團，含有一個缺電子（帶部分或全部正電荷）的部分，在生理條件下同體內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)或其它重要成分中的親核中心發(fā)生取代反應(yīng)，使這些成分發(fā)生不可逆的損傷。表現(xiàn)為毒性、致突變或致癌的作用。,20,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,可以和DNA上嘌呤和嘧啶堿基發(fā)生烷基化，產(chǎn)生了DNA鏈內(nèi)、鏈間或產(chǎn)生DNA與蛋白質(zhì)交聯(lián),甲磺酸酯基是較好的離去基團，使CO鍵斷裂和細胞內(nèi)多種成分發(fā)生反應(yīng)，也可以和DNA分子中鳥嘌呤核苷酸的N7烷基化產(chǎn)生交聯(lián)；也可以和氨基酸及蛋白質(zhì)的巰基反應(yīng)。,藥物含有毒性團,21,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,藥物含有潛在的毒

11、性團,乙酰亞胺醌可與某些肝臟蛋白的巰基反應(yīng)，引起肝壞死,氯霉素體內(nèi)脫鹵素，生成酰氯中間體，與體內(nèi)一些重要的酶蛋白 發(fā)生?；饔?，造成再生性造血功能障礙,代謝物羥胺中間體，降低了鐵螯合酶的活性，使血紅蛋白合成受到 抑制 ，引起再生性造血功能障礙,22,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,第二節(jié) 藥物與受體相互作用對藥效的影響,一、藥物的理化性質(zhì)對藥效的影響 二、藥物的鍵合特性對藥效的影響 三、藥物的官能團對藥效的影響 四、藥物的立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響,23,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,藥物的吸收都要通過生物膜（或細胞膜），生物膜有脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，藥物通過脂質(zhì)雙分子層，就必

12、須具有一定的脂溶性。 藥物吸收的前提是在吸收部位呈溶解狀態(tài)，水溶解性是吸收的先決條件。 藥物轉(zhuǎn)運擴散至血液或體液，需有一定的水溶性 脂溶性和水溶性的相對大小一般以脂水分配系數(shù)表示。即化合物在非水相中的平衡濃度Co和水相中的中性形式平衡濃度Cw之比值：P=Co/Cw,一、藥物的理化性質(zhì)對藥效的影響1、 藥物溶解性及分配系數(shù),24,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,不同的靶組織對于藥物的脂水分配系數(shù)的要求不同。 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,需要較大的脂水分配系數(shù) 局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢，要求必須有一定的脂溶性，但脂溶性又不能太大。因此，在局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)中,應(yīng)具有親脂性部分,也要具有親水

13、部分,以保持合適的脂水分配系數(shù),產(chǎn)生較好的局麻作用.,25,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,引入下列基團至脂烴化合物（R），其lgP的遞降順序大致為： C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基團至芳烴化合物（Ar），其lgP的遞降順序大致為： C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2,26,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,提高藥物水溶性的方法： 1、在藥物結(jié)構(gòu)中引入極性基團 2

14、、制成藥物的鹽、形成復(fù)合物或制成前體藥物。,27,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,2、制成該藥物的鹽、復(fù)合物增加溶解度,28,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,3、制成前體藥物,29,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,1、提高脂溶性,2、提高水溶性,30,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,2、藥物的酸堿性與解離度,多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，離子型和非離子型（分子型）同時存在。 解離度是指溶液中已經(jīng)解離的電解質(zhì)的分子數(shù)占電解質(zhì)總分子數(shù)（已解離的和未解離的）的百分數(shù)。通常用表示。,已解離的藥物分子數(shù),溶液中的藥物分子數(shù),100,31,藥物化學(xué)

15、課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由解離指數(shù)pKa和介質(zhì)的pH決定。 酸類：pKa=pH + lgRCOOH/RCOO- 堿類：pKa=pH + lgRN+H3/RNH2 酸性藥物:隨介質(zhì)pH增大,解離度增大,體內(nèi)吸收率降低. 堿性藥物隨介質(zhì)pH增大,解離度減小,體內(nèi)吸收率升高.,32,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,一般，解離型藥物不能很好地通過生物膜被吸收，而非解離型藥物往往可有效地通過類脂性生物膜。 有一些藥物，可以利用其解離性而減少副作用,33,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,二、藥物的鍵合特性對藥效的影響

16、,藥物分子和受體的結(jié)合除靜電相互作用外，主要通過各種化學(xué)鍵連接，形成藥物受體復(fù)合物，其中共價鍵的鍵能很大，結(jié)合通常是不可逆的 1、共價鍵結(jié)合,34,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,非共價鍵的相互作用,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,35,電負性、偶極矩、極性,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,36,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,37,范德華相互作用,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,38,靜電相互作用,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,39,氫鍵,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,40,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)

17、構(gòu)與生物活性,41,疏水作用,42,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,三、藥物的官能團對藥效的影響,一、酸性和堿性基團 二、?；?三、烴基 四、鹵素 五、羥基 六、巰基 七、醚基與硫醚基,43,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,1、酸性基團與堿性基團,常見的酸性基團：-SO3H、-COOH、-H2PO3 酸性基團和堿性基團都是極性基團，可使藥物分子水溶性增大；增溶基 另酸性基團也可通過氫健、離子鍵等與受體相作用，可對生物活性有較大影響。 酸性基團在生理PH條件下，極易離子化，對生物活性有影響。,44,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,堿性基團,藥物中常見的堿性基團

18、有胺、胍、含氮雜環(huán) 堿性官能團為極性基團，引入化合物分子中可降低疏水性 分子中堿性基團呈離子態(tài)，難于通過生物膜 化合物分子中引入胺基，則可通過氫健或離子鍵與受體作用，使藥理作用發(fā)生變化,45,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,阿托品：為M受體拮抗劑，有外周及中樞M受體拮抗作用，但中樞興奮性為副作用，對阿托品進行改造，做成溴丙胺太林，為季銨結(jié)構(gòu)，中樞作用大大減弱，減少中樞毒副作用。,例一,46,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,兩個酚羥基被辛戊酸酰化成強疏水性酯，有利于透過血腦屏障 氨基被N-甲基二氫煙酸?；?也增加了疏水性. 進入中樞后,被氧化成N-甲基煙酰胺,該季銨鹽難以

19、透過血腦屏障離開中樞,停留于腦內(nèi).,被腦內(nèi)的酯酶和酰胺酶催化水解,釋放出原藥多巴胺,例二、,47,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,2、?；?羧酸成酯后可增大脂溶性，易于吸收 與作用靶點可形成氫鍵，偶極作用 羧酸衍生物互為生物電子等排體,48,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,3、烷基 為給電子的疏水性基團，可影響多種理化性質(zhì)。 3.1、可影響脂溶性 藥物的水溶性和脂溶性相對大小，一般以脂水分配系數(shù)（P）來表示。 如苯：P135 乙酰胺：P83 甲苯：P490 丙酰胺：P360 所以，引入烷基，一般可使藥物脂溶性增加，水溶性降低。但有時會相反。,49,藥物化學(xué)課件第二章藥物

20、的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,3.2、可影響解離度 如：磺胺嘧啶類藥物,50,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,3.3、可影響藥物和受體的作用,選擇性2受體激動藥 擴張支氣管作用明顯，用于平喘,腎上腺素：升血壓藥 異丙腎上腺素：支氣管擴張藥,51,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,4、鹵素 鹵素為電負性大于碳的疏水性原子（在脂肪族化合物中引入F降低脂溶性） 1、可影響藥物的脂溶性,2、電負性大于碳，使得分子中的電子分布發(fā)生變化，如果化合物的生物活性與電子分布有關(guān)時，則生物活性發(fā)生變化。,52,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,F原子的應(yīng)用 1、F原子范德華半徑接近H原子

21、2、CF鍵（鍵能114kcal/mol)強于C-H(93kcal/mol)可連接于分子中易受代謝攻擊的部位，阻止代謝。,53,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,Cl原子的應(yīng)用 1、Cl原子范德華半徑大于H原子 2、引入Cl可增加分子的脂溶性 3、為吸電子基,Cl:吸電子基，17的生物活性為 Cl:增加空間位阻 16的10以下 可樂定：苯環(huán)與脒唑環(huán)呈正交性 3,4二氯類似物兩個環(huán)呈公平面 活性相差300倍,54,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,Br原子和I原子 C-Br(59kcal/mol);C-I(45kcal/mol) C-H(93kcal/mol) 溴原子：較少用，

22、因Br易離去，形成碳正離子，有潛在的毒副作用。但與芳香環(huán)相連，較穩(wěn)定，較少毒性。 碘原子：應(yīng)用最少的鹵素原子。 碘離子易游離出來，引起過敏或慢性中毒 但可治療甲狀腺激素缺失的疾病和放射性防護劑分子和碘造影劑中常含用I。,55,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,5、羥基與巰基,1、羥基 （1）氧原子電負性大于碳原子，羥基與脂肪鏈相連，為吸電子的誘導(dǎo)效應(yīng)；與芳環(huán)相連，可由于p-共軛而呈供電子效應(yīng)。 （2）羥基為極性基團，引入羥基，藥物分子脂溶性可降低。 （3）藥物分子含有羥基，可能可通過氫健增加與受體的作用。 2、巰基 1.可與酶分子中的金屬離子絡(luò)合，作用于一些酶。 2.可與重金屬絡(luò)合，

23、治療重金屬中毒,56,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,硫醚：硫醚與醚的相異點：硫醚可氧化成砜和亞砜 砜：對稱結(jié)構(gòu)，使分子極性減小，脂溶性增大。 亞砜：穩(wěn)定的棱錐形結(jié)構(gòu)，亞砜使其極性增大，水溶性增大,硫醚、亞砜、砜與受體結(jié)合的能力以及作用強度也有所不同,7、醚基和硫醚基,57,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,四、藥物的立體異構(gòu)對藥效的影響,一、藥物構(gòu)型對生物活性的影響 構(gòu)型異構(gòu)是指分子中原子或基團位于剛性骨架（雙鍵或環(huán)系）或不對稱的手性部位，造成在空間排列不同的異構(gòu)現(xiàn)象。 包括幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體。 二、藥物構(gòu)象對生物活性的影響 由于碳碳單鍵的旋轉(zhuǎn)或扭曲而引起的分子中原

24、子或基團在空間的不同排列形式稱為構(gòu)象異構(gòu)。,58,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,幾何異構(gòu)體與生物活性： 1、幾何異構(gòu)體理化性質(zhì)有很大的差異： 如溶解度、分配系數(shù)、PKa等，直接影響藥物的吸收、分布、代謝,藥代動力學(xué)性質(zhì)往往有較大差異。 2、幾何異構(gòu)體與受體的親和力不同,59,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,己烯雌酚幾何異構(gòu)示意圖,60,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,抑制纖維蛋白溶解酶原激活因子的氨甲環(huán)酸的反式異構(gòu)體（3-10）的止血作用比順式強，因為氨基與羧基的距離為0.70nm，而順式異構(gòu)體（3-11）中氨基與羧基的距離較短，與受體的互補性較差，故藥效較弱。,61,藥物化學(xué)課件第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性,光學(xué)異構(gòu)體與生物活性： 光學(xué)異構(gòu)體除旋光度不同外，其它物理性質(zhì)相同。 光學(xué)異構(gòu)體在吸收、分布、代謝、排泄中呈現(xiàn)不同的 立體選擇性，產(chǎn)生不同的藥效和毒副作用。,62,藥物化學(xué)課