圍術(shù)期抗凝抗血小板治療與應(yīng)對策略

1、圍術(shù)期抗凝抗血小板治療與應(yīng)對策略 摘要 抗凝/抗血小板治療用于預(yù)防危險人群的栓塞事件，中斷或暫停盡管可 以降低圍術(shù)期出血幾率但增加了血栓形成的可能。因此，應(yīng)該了解圍術(shù)期常 用抗凝/抗血小板藥物的藥效和藥代學(xué)特點，以采取合適的應(yīng)對策略，來平 衡并降低出血與栓塞的風(fēng)險。 隨著對血栓栓塞性疾病認(rèn)識的深入和新型抗栓藥物的不斷出現(xiàn)，越來越 多的病人在圍手術(shù)期將接受抗凝/抗血小板治療?？赡艿某鲅L(fēng)險無疑給外 科手術(shù)帶來了巨大的挑戰(zhàn)，因此，應(yīng)該了解圍術(shù)期常用抗凝 /抗血小板藥物 的藥效和藥代學(xué)特點，以采取合適的應(yīng)對策略，來平衡并降低出血與栓塞的 風(fēng)險。 1圍術(shù)期抗凝/抗血小板藥 凝血酶和血小板的作用是血栓形

2、成中互相促進的兩個主要環(huán)節(jié)?？顾ㄖ?療主要針對兩個環(huán)節(jié)，分別稱抗凝治療和抗血小板治療。靜脈系統(tǒng)血栓的防 治主要針對凝血酶；動脈血栓的防治則以抗血小板為主。而對于一些重癥病 人，如急性冠脈綜合征，可能需要同時使用抗凝和抗血小板藥物。 1.1常見抗凝藥物 1.1.1香豆素衍生物2 代表藥物為華法林，是主要的口服抗凝藥。華法林是維生素K拮抗劑, 影響凝血因子H、/、X的合成?？鼓饔贸霈F(xiàn)較慢，一般口服后 812h 后才發(fā)揮作用，13d達到高峰，停藥后其抗凝作用維持 25d。凝血酶原時 間(PT)主要用于監(jiān)測華法林的抗凝效果。多數(shù)情況下，華法林抗凝治療時， 應(yīng)維持PT所對應(yīng)的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)

3、23。 1.1.2標(biāo)準(zhǔn)肝素與低分子量肝素3-4 普通肝素(UnfractionatedHeparin,UFH )與低分子量肝素 (LowMolecularWeightHeparin,LMWH)主要通過激活抗凝血酶皿(AT-皿)來 發(fā)揮強大的抗凝作用。 UFH的劑量-效應(yīng)(dose-effect )相關(guān)性較差，其強度與持續(xù)時間并不 隨劑量增加而成正比增強及延長。肝素相關(guān)的出血風(fēng)險隨劑量增加。其半衰 期與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射 UFH100 400、800IU/kg，半衰期分別為1、 2.5、5h。可以用魚精蛋白靜脈注射來中和 UFH的抗凝效應(yīng)，使用比例為： 魚精蛋白1mg： UFH100U LM

4、W半衰期是UFH的34倍，抗凝效果呈明顯的量效關(guān)系，臨床應(yīng)用無 需常規(guī)監(jiān)測APTT較少誘發(fā)血小板減少癥，不易被魚精蛋白拮抗，不用于體 外循環(huán)抗凝。 1.1.3 直接的凝血酶抑制劑 主要包括：水蛭素 (Hirudin) 和阿加曲班( argatroban )。抑制凝血酶 的作用不需要抗凝血酶皿的參與，因此，抗凝效果確切且可預(yù)測性強。直接 抗凝血酶藥物治療劑量窗口非常狹小，且無特異拮抗藥，限制了其在臨床應(yīng) 用。 1.2 抗血小板藥物 1.2.1 阿司匹林 阿司匹林通過抑制血小板膜上的環(huán)氧化酶，而不可逆地抑制血小板功 能。盡管問世已逾百年，目前仍是研究和臨床應(yīng)用的主流藥物，在心腦血管 病的一/ 二級

5、預(yù)防中，得到了廣泛地使用。 1.2.2 噻氯匹定和氯吡格雷 抵克力得，即噻氯匹啶；波立維，即氯吡格雷 (Clopidogrel) 均為血小 板ADP受體拮抗劑，不可逆抑制血小板功能。由于跟阿司匹林作用機制不同， 這兩類藥物常聯(lián)合應(yīng)用于高風(fēng)險病人，如冠脈支架植入術(shù)后和急性冠脈綜合 征患者，以協(xié)同拮抗血小板聚集功能。 123糖蛋白Ilb/ma受體拮抗劑 主要包括：阿昔單抗( abciRimab )、Tirofiban 和 Eptifibatide ，作用 于血小板糖蛋白GPU b/ m a受體，從而抑制血小板聚集。由于缺乏特效的抗 血小板藥物拮抗劑，在一些急需恢復(fù)血小板功能的情況下，輸注血小板可能

6、 是唯一的選擇。 2 應(yīng)對策略 需要長期服用抗凝藥的病人多見于靜脈血栓栓塞癥、遺傳性高凝狀態(tài)、 機械心臟瓣膜置換術(shù)后或房顫。長期的抗血小板治療則見于冠心病、腦血管 病以及外周血管病病人。合理的抗凝治療可以降低靜脈血栓栓塞風(fēng)險達 80%；在機械心臟瓣膜置換術(shù)后的病人，降低動脈血栓栓塞風(fēng)險可達 75%，而 在房顫病人可達 66%6 。 抗凝治療帶給那些需要接受外科手術(shù)病人的主要問題是圍術(shù)期出血。但 是中斷治療可能會增加血栓形成的機會，而術(shù)后過早的恢復(fù)抗凝治療又可能 會增加術(shù)后出血的危險。所幸的是，因術(shù)前服用抗凝藥物導(dǎo)致術(shù)后致命性的 大出血非常罕見，而其它嚴(yán)重術(shù)后的并發(fā)癥也往往與之無關(guān)。相反，術(shù)后出

7、 現(xiàn)致命性的動靜脈系統(tǒng)栓塞(如腦卒中和肺栓塞)卻屢見報道。 Takahashi 等7曾報道，一名 67歲因接受過主動脈機械瓣膜置換術(shù)后長期服用華法林抗 凝治療的男性病人，擬行擇期的下肢靜脈曲張剝脫術(shù)。其華法林于術(shù)前 3d 停用，術(shù)后 6h 發(fā)生急性心肌梗死，其原因可能與停用抗凝治療有關(guān)(華法 林“反跳”)。 因此，服用抗凝 /抗血小板藥物的病人擬接受外科手術(shù)時，應(yīng)該考慮到 【 MeiWei_81 重點借鑒文檔】 三個方面的情況：可能增加的圍術(shù)期出血；手術(shù)的種類；動靜脈血栓 栓塞的后果。一般而言，動脈血栓栓塞后果最為嚴(yán)重：其中 20%為致命性， 而 40%可導(dǎo)致病人長期失能。靜脈血栓栓塞后果則相

8、對較輕，與靜脈血栓栓 塞相關(guān)的死亡率為 6%；而與術(shù)后大出血相關(guān)的死亡率為 3%6 。 2.1 抗凝藥物應(yīng)對策略 抗凝治療的病人在接受外科手術(shù)時，圍術(shù)期應(yīng)對策略可分為：保守策略 和積極策略。前者指術(shù)前停用華法林 35d,術(shù)后盡快恢復(fù)華法林治療；后者 指在圍術(shù)期停用華法林期間，使用肝素替代。采取何種策略應(yīng)該根據(jù)病人和 外科手術(shù)的具體情況而定。 牙科的小手術(shù)、白內(nèi)障摘除術(shù)和人工晶狀體植入術(shù)，病人術(shù)前不必停用 抗凝藥物。局部應(yīng)用血速寧 （止血環(huán)酸） 或 6-氨基己酸有助于減少此類病人 的拔牙后出血。需要球后麻醉的眼科手術(shù)應(yīng)該在術(shù)前停用華法林。 對于胃腸道內(nèi)窺鏡手術(shù)，應(yīng)根據(jù)可能的出血情況來決定是否停用

9、抗凝 藥。上消化道鏡檢，出血風(fēng)險低，一般無需停藥；而對于存在較高出血幾率 的內(nèi)窺鏡術(shù)如結(jié)腸鏡 、息肉切除及括約肌切開術(shù)等則往往需要停用華法林 8。 在INRW 1.5，大多數(shù)外科手術(shù)可以安全實施。如果病人來不及停用香豆 素衍生物，根據(jù)INR情況，皮下注射維生素 K110mg在810h內(nèi)可糾正華 法林的抗凝效果，但有時可能需要追加劑量。盡管維生素 K經(jīng)靜脈使用可即 刻起效，但有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，曾有過快速靜脈注射致死的報道。 對于重癥患者如果必須靜注時，速度不應(yīng)超過 1mg/min。對于INR在23的 病人，口服維生素K12mg在24h內(nèi)糾正華法林的抗凝效果。 而對于某些病人，如，人工心臟

10、瓣膜術(shù)后、心房纖顫、高凝狀態(tài)以及深 靜脈血栓形成患者，停用華法林所帶來的風(fēng)險可能要遠大于抗凝治療。近期 發(fā)生的靜脈血栓栓塞患者（特別是2o如 果INR在抗凝治療靶范圍之內(nèi)，術(shù)前6h停用標(biāo)準(zhǔn)肝素，足以保證術(shù)中恢復(fù) 正常的凝血功能。術(shù)后 12h 可恢復(fù)肝素替代治療（如果存在明顯滲血應(yīng)推 遲），直至病人可以口服抗凝藥物，最終維持 INR2o動脈系統(tǒng)一旦發(fā)生栓 塞后果更為嚴(yán)重，因此，動脈栓塞 30d以內(nèi)患者，應(yīng)推遲其擇期手術(shù)。對必 須手術(shù)者，術(shù)前應(yīng)使用靜脈肝素替代治療，而術(shù)后除非該患者術(shù)后出血幾率 較低，否則一般不必像預(yù)防靜脈栓塞那樣積極使用肝素。在重大外科手術(shù) 后，對此類患者不提倡靜脈使用肝素，必要

11、時可考慮皮下注射低劑量標(biāo)準(zhǔn)肝 素或低分子量肝素。 總之，由于病人的個體化和所實施外科手術(shù)的不同，目前并沒有標(biāo)準(zhǔn)的 規(guī)范可以遵循，在決定采取何種應(yīng)對策略，或決定肝素的使用時機和達到的 【 MeiWei_81 重點借鑒文檔】 抗凝程度時，應(yīng)充分考慮到出血和栓塞這兩種不同的風(fēng)險。 不同的應(yīng)對策略即意味著不同的臨床結(jié)局。Dunn等11分析了 31份報 道、共計 1868例接受抗凝治療同時擬行外科手術(shù)的病人，其結(jié)果為：共有 29例病人（ 1 .6%）出現(xiàn)動脈系統(tǒng)栓塞，其中腦卒中事件 7 例（0.4%）。共有 237 例病人圍術(shù)期繼續(xù)使用口服藥抗凝治療，其中 1 例出現(xiàn)栓塞事件 （0.4%）；996例病人

12、停用口服抗凝藥而未用靜脈肝素替代（保守策略）， 其中 6例出現(xiàn)栓塞事件（0.6%）；1 66例病人停用口服抗凝藥但使用靜脈 UFH 替代，無栓塞事件發(fā)生（ 0%）； 1 80 例病人停用口服抗凝藥但使用皮下 LMWH 替代，其中 1 例出現(xiàn)栓塞事件（ 0.6%）；其余 21 例栓塞病人沒有特定的圍 術(shù)期應(yīng)對策略。 盡管LMW同UFH相比，有量效相關(guān)性好、抗凝效果容易預(yù)測、無需常 規(guī)實驗室監(jiān)測、較少引起血小板減少癥等諸多優(yōu)勢，但是圍術(shù)期抗凝治療的 “積極應(yīng)對策略”中的肝素替代治療目前仍以 UFH為主。使用LMW抗凝還 沒能夠進入美國FDA關(guān)于圍術(shù)期積極應(yīng)對策略的適應(yīng)癥，其效應(yīng)、安全性、 劑量以及

13、給藥時機等問題仍有待進一步的臨床研究。 2.2 抗血小板藥物應(yīng)對策略 對于擇期手術(shù)病人，是否需要停用阿司匹林一直是有爭議的問題。盡管 擔(dān)心會增加手術(shù)出血，但文獻表明，無論是大劑量阿司匹林 1.2g/d （ 300mg 每天4次）和3.6g/d （ 900mg每天4次）或小劑量100mg/d都不增加圍術(shù)期 出血量 12。因此，目前多認(rèn)為：如果是在推薦劑量范圍內(nèi)，單獨使用抗血小 板藥物如阿司匹林、噻氯匹定或氯吡格雷，非心臟手術(shù)術(shù)前可以不停藥。如 果病人將要接受心臟手術(shù)尤其可能會體外循環(huán)，且病人冠心病病情穩(wěn)定（如 穩(wěn)定性心絞痛），可以考慮停用阿司匹林7d,但術(shù)后48h內(nèi)應(yīng)盡快恢復(fù)抗血 小板治療。如果

14、病人接受的是不停跳冠脈搭橋術(shù)，術(shù)后應(yīng)立即恢復(fù)兩種抗血 小板藥物治療，以防止血栓形成。 服用氯吡格雷的病人如果同時服用阿司匹林，無論是接受心臟或非心臟 手術(shù)，均應(yīng)考慮停用氯吡格雷5d。目前，多種抗血小板藥物聯(lián)合治療多用于 冠脈情況處于不穩(wěn)定期（急性冠脈綜合征）的病人，因此，停用抗血小板藥 物應(yīng)根據(jù)病人情況而定，必要時可能需要推遲外科手術(shù)。 2.3 抑肽酶 抑肽酶（ aprotinin ）是一種非特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有強力 的抗纖維蛋白溶解作用，同時抑制激肽釋放酶和白細胞蛋白酶如彈力蛋白 酶，激活C蛋白，保護并提高血小板功能。低濃度（50KIU/ml）強力抑制 血纖維蛋白溶酶，高濃度（20

15、0KIU/ml）同時抑制激肽釋放酶和白細胞蛋白 酶如彈力蛋白酶。抑肽酶是目前唯一經(jīng)美國 FDAB準(zhǔn)的用于心臟手術(shù)以減少 出血的藥物，其推薦用法為：手術(shù)開始后靜脈 200萬KIU，以后以50萬/h 【 MeiWei_81 重點借鑒文檔】 持續(xù)用至手術(shù)結(jié)束，此外，在預(yù)充液中加入 200萬KIU。大量文獻13報道， 術(shù)前使用抑肽酶可減少心臟直視手術(shù)出血量 40% 50%和肝移植手術(shù)出血 量的40%60%。 抑肽酶應(yīng)用的主要副作用包括栓塞、過敏、腎毒性和循環(huán)抑制。在高凝 病人，如惡性腫瘤、布加綜合征、門靜脈血栓的病人不宜使用。雖有血栓形 成的個案報道，但 Molenaar 的研究14表明抑肽酶具有強抗

16、纖溶作用和較弱 的抗凝作用 ，不致引起血栓形成 。抑肽酶提取于牛肺組織 ，過敏反應(yīng)較常見， 0.7%的患者首次接觸出現(xiàn)過敏反應(yīng)，二次接觸后過敏反應(yīng)上升到10%左右。 因此，使用前應(yīng)做過敏試驗。如果呈陽性，則不用抑肽酶，或可考慮在建立 體外循環(huán)后使用，或用血速寧替代。此外，在嚴(yán)重腎功能不全也應(yīng)慎用。循 環(huán)抑制采用一般支持即可。 2.4 輸注血液制品 2.4.1 血小板輸注指征 15 發(fā)熱、肝素治療或微小活動性出血的白血病病人，如果其血小板計數(shù) 1萬/ 口1，或存在上述風(fēng)險，其血小板計數(shù)5萬/ i l，尤其在出現(xiàn)微血 管出血時；而對于小手術(shù)，即使血小板計數(shù) 10萬/ 1 1，如果存在嚴(yán)重的功能障礙

17、，如服用抗血 小板藥物，也可以考慮輸注血小板。 2.4.2新鮮冰凍血漿（FFP）輸注指征15 緊急情況下，用于拮抗維生素 K拮抗劑如華法林等的抗凝治療； 存在微血管出血，且INR1.6，或APTT大于正常值1.5倍以上； 大量輸血（24h內(nèi)用庫存血置換病人全部血容量或數(shù)小時內(nèi)輸注血量 超過4000ml）病人，即使INR或APTT不可知，如果出現(xiàn)微血管出血 時。 血小板和FFP輸注可能會帶來一些并發(fā)癥，如發(fā)熱、過敏反應(yīng)、細菌污 染及輸血相關(guān)的急性肺損傷，因此在輸注血液制品時，應(yīng)把握嚴(yán)格的適應(yīng) 癥。嚴(yán)禁使用FFP來進行容量替代治療。每單位血小板輸注可以提高血小板 計數(shù)0.51萬/ i l , FF

18、P可以按照10ml/kg劑量來改善病人凝血狀況。 曾經(jīng)有文獻建議輸注紅細胞來改善凝血功能，然而僅紅細胞壓積的降低 可能不足以顯著影響凝血功能。利用血栓彈力圖（ TEG研究紅細胞壓積對 體外血液標(biāo)本凝血狀況的影響，其結(jié)果顯示：如果保持血小板計數(shù)和凝血因 子濃度在正常水平，即使紅細胞壓積從 40%|低到10%其凝血功能仍然正 常16 2.5重組激活因子 a 重組激活因子 a (rF vna)是一種新型的促凝劑，是目前唯一的不僅可 以替代某一凝血因子缺失的治療，而且能啟動并促進整個凝血過程的止血藥 物。rF V a首先結(jié)合組織因子并激活血小板，從而快速激活了 H因子和X因 子。其結(jié)果是導(dǎo)致了局部凝血酶爆發(fā)，這不僅反饋激活內(nèi)源性凝血途徑諸因 子而且激活了更多的血小板，從而最終導(dǎo)致了纖維蛋白的產(chǎn)生。rF Va主要 的優(yōu)勢在于：其促凝血效應(yīng)僅出現(xiàn)在損傷血管局部而非全身循環(huán)。 rF Va已經(jīng)成功地應(yīng)用于華法林所致的出血、血小板數(shù)量及功能異常以 及一些外科手術(shù)的嚴(yán)重出血，能夠顯著減少出血，降低大手術(shù)術(shù)中輸血