美托洛爾降壓劑量的探究課件

1、美托洛爾降壓劑量與美托洛爾降壓劑量與 CYP2D6CYP2D6的探究的探究 心內科學員：段釵鳳心內科學員：段釵鳳 1 1 美托洛爾降壓劑量的探究 內容摘要內容摘要 一、美托洛爾簡介 二、文獻參考 三、討論總結 2 2 美托洛爾降壓劑量的探究 一、背景： 藥理學：美托洛爾是屬于選擇性受體阻斷劑，對1受體有選擇性阻斷作用，對2 受體阻斷作用很弱。無內在擬交感活性和膜穩(wěn)定作用。 藥代動力學：口服吸收迅速而完全，吸收率90%，首過效應高，生物利用度約 50%，藥物與血漿蛋白結合率約12%，半衰期34h，具有親脂性，主要經肝 臟代謝（CYP2D6），美托洛爾主要以代謝物從腎臟排泄。 禁忌癥：1.有心力衰

2、竭的臨床表現；2.伴心低排血量狀態(tài)如末梢循環(huán)灌注不良；3. 伴心源性休克的較高風險；4.二、三毒房室傳導阻滯；5.病態(tài)竇房結綜合征及 嚴重的竇性心動過緩；6.對于伴嚴重的COPD或哮喘、基礎心率60次/min的 患者，需慎用。 基因多態(tài)性，個體 化給藥 3 3 美托洛爾降壓劑量的探究 v美托洛爾主要在肝臟通過CYP2D6進行氧化代謝： 給藥劑量的10%的美托洛爾完全由CYP2D6進行羥基化 作用代謝為-羥基美托洛爾，而65%的美托洛爾則由 CYP2D6脫甲基作用和其他酶的催化代謝為O-去甲基美 托洛爾。 美托洛爾代謝酶基因多態(tài)性美托洛爾代謝酶基因多態(tài)性 CYP2D6基因多態(tài)性是引起美托洛爾 血

3、藥濃度個體差異的關鍵因素 4 4 美托洛爾降壓劑量的探究 受體阻斷劑對比受體阻斷劑對比 普萘洛爾普萘洛爾美托洛爾美托洛爾比索洛爾比索洛爾卡維地洛卡維地洛 分代第一代第二代第二代第三代 1/2選擇性1:120:175:17:1 特點肝臟代謝，首過效應明顯，生物 利用度低，蛋白結合率低，對于 肝功能不全患者容易藥物蓄積， 半衰期短，療效不穩(wěn)定。 首過效應低， 半衰期長 （10-12h）， 每日給藥1次， 肝腎代謝，適 合肝功能不良 患者，對2受 體幾乎無影響 首過效應明顯， 與血漿蛋白結 合經肝代謝。 擴張血管、抗 氧化作用等優(yōu) 于美托洛爾， 更適合慢性心 功能不全治療。 不良反應脂溶性高，增 加

4、中樞不良反 應發(fā)生率，可 引起支氣管痙 攣，對血糖產 生不利影響 對2受體選擇 性相對于普洛 萘爾高，引起 不良反應相對 低 水、脂雙溶性 既保持了中樞 神經系統(tǒng)的藥 理作用，又減 少了不良反應 由于同時阻斷 了受體而減 少了阻斷2受 體帶來的血管 收縮引起的不 良反應。 5 5 美托洛爾降壓劑量的探究 受體阻斷劑在心血管方面的應用依據受體阻斷劑在心血管方面的應用依據 時間時間指南指南應用應用機制機制 2014 中國心力衰竭診斷 和治療指南 ACEI+受體阻斷劑+醛 固酮=金三角 減少心肌耗氧量，減慢 心率 2014 美國成人高血壓指 南，JNC 給予1個RCT研究，剔除 一線降壓藥 2015

5、 臺灣高血壓管理指 南 重新強調受體阻斷劑的 地位 減慢心率，降低心排血 量，抑制腎素釋放 2014 穩(wěn)定性缺血性心臟 病診斷和管理指南， CCS 受體阻斷劑作為預防心 絞痛發(fā)作的一線藥物 減少心肌細胞內鈣離子 內流，減少心肌耗氧量 2014 非ST段抬高型急性 冠脈綜合征診療指 南，ACC/AHA 所有無禁忌癥的患者應 該在首個24h內口服受 體阻斷劑 降低心肌耗氧量，增加 心肌缺血區(qū)供血 6 6 美托洛爾降壓劑量的探究 文獻一 實驗組：33例患者， 美托洛爾片200mg 66例 患者 對照組：33例患者， 美托洛爾片200mg 數字隨 機法 觀察 指標 1.血壓下降率：SBP下降 20mm

6、Hg或DBP下降 10mmHg； 2.不良反應發(fā)生率 入選標準：符合“中國高血壓防止指南2010”中高血壓的診斷 標準。無美托洛爾禁忌癥 排除：繼發(fā)性高血壓，15d合用過其他降壓藥，嚴重心、肝、腎 功能不全 7 7 美托洛爾降壓劑量的探究 文獻一 結論結論：美托 洛爾治療原發(fā)性 高血壓療效確切， 且劑量越大，降 壓效果越好，但 隨著劑量的增大， 容易增高不良反 應發(fā)生率，不利 于患者耐受。 1.觀察治療效果前的用藥時間不確切 2.未考慮基因多態(tài)性 3.未做終點事件追蹤 8 8 美托洛爾降壓劑量的探究 文獻二 Meta分析：納入5篇文獻，2篇高質量（Jadad評分均為5分）， 3篇低質量（Jad

7、ad分別為1、2、3分） 評價方式：1.有效性：SBP、DBP下降率 2.安全性：ADR發(fā)生率 9 9 美托洛爾降壓劑量的探究 文獻二 1010 美托洛爾降壓劑量的探究 文獻二 結論結論：美托洛爾治療高血壓存在一定的量效關系，小劑量美托洛爾降壓效 果不理想時，增加劑量可明顯降低血壓。雖然大劑量組的不良反應發(fā)生率較高， 但大多數病人可以耐受。因此在使用美托洛爾治療高血壓時，可根據患者耐受 性個體化用藥，逐步增加劑量到最大耐受劑量，使血壓控制在理想水平。 1111 美托洛爾降壓劑量的探究 文獻三 B組實 驗組， CYP2D 6、1 受體基 因多態(tài) 性檢測 300例 患者 A組常規(guī)治療組：165例患

8、者，美托洛 爾片100mg 觀察 指標 1.血壓下降 率 2.不良反應 發(fā)生率 入選標準：符合WHOISH高血壓診斷標準。排出肝、腎功能不全，孕婦、竇 緩、病竇、糖尿病、COPD、哮喘等。 血壓下降評價標準：根據衛(wèi)生部制定的心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導原則評 定標準分為：顯效：舒張壓下降10mmHg并降至正?；蛳陆?0mmHg以上； 有效：舒張壓下降雖未達到10mmHg，但降至正?；蛳陆?0mmHg-19mmHg， 但未達到正常；無效：未達到上述標準者。 PMB組（弱代謝）：43 例，美托洛爾25mg/d IMB組（中等代謝）：54 例，美托洛爾100mg/d EMB組（強代謝）：36 例，美托

9、洛爾200mg/d 觀8周 后 1212 美托洛爾降壓劑量的探究 文獻三 n n發(fā)生發(fā)生ADRADR人數人數比例比例 A組1651712.99% B組135135.56% 結論結論：基因導 向治療組降壓總有 效率明顯高于常規(guī) 治療組；基因導向 治療組的不良反應 發(fā)生率明顯低于常 規(guī)治療組。依據基 因導向的前瞻性美 托洛爾個體化降壓 治療較傳統(tǒng)給藥模 式更為安全、有效。 1313 美托洛爾降壓劑量的探究 文獻四 強代謝EM組：27例 患者，美托洛爾片 100mg/d 120例 患者 弱代謝PM組：55例 患者，美托洛爾片 100mg/d 數字隨 機法 觀察 指標 1.血壓下降率：SBP下降 20

10、mmHg或DBP下降 10mmHg； 2.不良反應發(fā)生率 入選標準：符合“中國高血壓防止指南2010”中高血壓的診斷 標準。無美托洛爾禁忌癥 排除：排出肝、腎功能不全，孕婦、竇緩、病竇、糖尿病、 COPD、哮喘等。 中等代謝IM組：36例 患者，美托洛爾片 100mg/d 1414 美托洛爾降壓劑量的探究 15151515 注：PM：弱代謝型；IM：中等代謝型；EM：強代謝型 組別組別n竇緩竇緩乏力乏力頭暈頭暈頭痛頭痛惡心惡心合計合計 PM55222219 IM36001113 EM27010012 表2 不良反應的發(fā)生情況 不同的代謝類型人群對美托洛爾的代謝強度不同的代謝類型人群對美托洛爾的

11、代謝強度 不同，導致所表現出的臨床效應也不同不同，導致所表現出的臨床效應也不同 文獻四 1515 美托洛爾降壓劑量的探究 1616 小結小結 1616 v 美托洛爾的代謝過程與CYP2D6的活性密切相關， CYP2D6基因的多態(tài)性是決定美托洛爾藥代動力學參 數的關鍵因素 v 強代謝型：高血壓患者由于代謝能力強，導致血藥 濃度偏低，在給予相同的劑量時降壓效果低于其他 代謝型 v 弱代謝型：高血壓患者在相同給藥劑量時，不良反 應的發(fā)生率高于其他代謝型 v 若是同種代謝型，美托洛爾的降壓效果隨即量的增 加而增大，不良反應也隨之增加。 1616 美托洛爾降壓劑量的探究 參考文獻：參考文獻： 1 鄭細優(yōu)，黃春平.不同劑量美托洛爾治療原發(fā)性高血壓 的療效對比J.臨床合理用藥，2015，8（7C）：48-49. 2 夏竹青，董碧蓉.不同劑量美托洛爾治療原發(fā)性高血壓 的療效與安全性評價J.中國循證醫(yī)學雜志， 2007,7(11):802-809. 3 桑海強，寧建平等.美托洛爾常規(guī)治療與基因導向治療 高血壓病的比較J.醫(yī)學與哲學