PPG不只是降膽固醇

1、2021/4/261 膽固醇作為 病因: “沒有膽固醇就沒有動脈粥樣硬損害沒有膽固醇就沒有動脈粥樣硬損害” : Rokitansky 膽固醇作為 治療目標: 膽固醇每減少膽固醇每減少1% , 冠心病下降冠心病下降 2%: Framingham Study 膽固醇在 在整體危險評估中 是一最重要的因素是一最重要的因素 膽固醇及其用處 作為個體估計 容易引起錯誤的認識容易引起錯誤的認識 2021/4/262 2021/4/263 * 35; *45 years (Europena society of Atherosclerosis, 1998) 高膽固醇血癥高膽固醇血癥 (HC) 高血壓高血壓

2、(AHT) 吸煙吸煙 高纖維蛋白原血癥高纖維蛋白原血癥 高胱氨酸血癥高胱氨酸血癥 C 反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白 既往既往 CD 史史 糖尿病糖尿病 肥胖癥肥胖癥 家族家族 CD史史 男性男性 45 歲歲* 女性女性 55 歲歲* HC 與其它冠脈危險因子相關(guān)與其它冠脈危險因子相關(guān), 可能可能 增加老年患者發(fā)病幾率增加老年患者發(fā)病幾率 和潛和潛 在的危險性在的危險性 高高 - Apo (a) LDL C結(jié)構(gòu)改變結(jié)構(gòu)改變 2021/4/264 許多降膽固醇藥物具有有益的多效性許多降膽固醇藥物具有有益的多效性,在減少膽固醇之外在減少膽固醇之外, 對動脈粥樣硬化過程相關(guān)的其它危險因子有影響對動脈粥樣硬化過程相

3、關(guān)的其它危險因子有影響. 這些藥物可以在短期治療后達到臨床效果這些藥物可以在短期治療后達到臨床效果, 即便是在膽固即便是在膽固 醇顯著降低之前醇顯著降低之前 對臨床病例的治療和預(yù)防是非常適合的對臨床病例的治療和預(yù)防是非常適合的 2021/4/265 高膽固醇血癥藥物治療的基本原則高膽固醇血癥藥物治療的基本原則 首先無害首先無害. 正確診斷正確診斷. 治療周期性改變治療周期性改變. 藥物治療藥物治療 風險與藥物評價風險與藥物評價 2021/4/266 降降 膽固醇藥物膽固醇藥物 延長治療時間延長治療時間 劑量遞增劑量遞增 改變治療或改變治療或 合并治療合并治療 2021/4/267 (dispe

4、psia, 惡心惡心, 運動節(jié)律改變運動節(jié)律改變, 脹氣脹氣). 增加增加 , 臨床表現(xiàn)為橫紋肌溶解癥引起臨床表現(xiàn)為橫紋肌溶解癥引起 的肌肉酸痛痙攣的肌肉酸痛痙攣, 部分部分 因為與其它藥物的相互作用因為與其它藥物的相互作用. 增高增高 血清血清 用他汀類所致的用他汀類所致的 腎損害而導(dǎo)致的死亡腎損害而導(dǎo)致的死亡by mioglobin . 2021/4/268 總體上有良好的耐受性總體上有良好的耐受性, 然而他汀可增加的幾率然而他汀可增加的幾率 of miopathy, 增加轉(zhuǎn)氨酶及增加轉(zhuǎn)氨酶及 肌酸激酶肌酸激酶 .個體化的低膽固醇飲食個體化的低膽固醇飲食 適量的有節(jié)律的體育鍛煉適量的有節(jié)律

5、的體育鍛煉 生活方式 的改變 藥理學(xué)干預(yù)藥理學(xué)干預(yù) . 因為副作用及相互作用所以要小心使用因為副作用及相互作用所以要小心使用 在絕大多數(shù)病例中有良好的耐受性在絕大多數(shù)病例中有良好的耐受性 , 但許多作用也被頻繁報導(dǎo)但許多作用也被頻繁報導(dǎo) 如如 colelitiasis, 陽痿陽痿 miopathy 貝特類貝特類 藥物藥物 防范使用防范使用 他汀類藥物他汀類藥物 2021/4/269 樹脂類樹脂類 便秘便秘 維生素及其它藥品吸收差維生素及其它藥品吸收差 煙酸及衍生物煙酸及衍生物 皮疹皮疹, 潮紅潮紅, 腸胃不適腸胃不適 , 糖不耐受糖不耐受 及高尿酸血癥及高尿酸血癥 2021/4/2610 FD

6、A的嚴重警告的嚴重警告:某些降膽固醇藥物可某些降膽固醇藥物可 能引起危及生命的肌肉損害能引起危及生命的肌肉損害 (HRG publication # 1588) August 2001 Janet Woodcock, M.D. Director, Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration /publication/release,cfm?ID +7051 2021/4/2611 應(yīng)用他汀類藥物相關(guān)的橫紋肌溶解癥的應(yīng)用他汀類藥物相關(guān)的橫紋肌溶解癥的 案件案件 2021/4/261

7、2 因他汀導(dǎo)致的橫紋肌溶解癥所致的死亡因他汀導(dǎo)致的橫紋肌溶解癥所致的死亡 2021/4/2613 蔗蠟蔗蠟(Saccharum officinarum)中提取的高級脂肪醇混合物中提取的高級脂肪醇混合物 阻斷膽固醇的合成阻斷膽固醇的合成,并不直接并不直接 改變改變 HMGCoA 還原酶的還原酶的 活性活性 通過增加受體量增加通過增加受體量增加LDL的攝取的攝取, 增加其在肝臟中的內(nèi)源增加其在肝臟中的內(nèi)源 化及代謝化及代謝 2021/4/2614 對某些危險組群對某些危險組群, 當其它疾病存在并需要不同治療是當其它疾病存在并需要不同治療是 高脂血病合并下列疾病患者是有效的高脂血病合并下列疾病患者是

8、有效的: 高血壓高血壓 糖尿病糖尿病 絕經(jīng)絕經(jīng) 冠心病高?；颊吖谛牟「呶；颊? 肝功障礙患者肝功障礙患者. 腎功能障礙者腎功能障礙者 2021/4/2615 短期或長期的臨床研究顯示沒有臨床不良反應(yīng)短期或長期的臨床研究顯示沒有臨床不良反應(yīng),或生化學(xué)或生化學(xué) 的的,血液學(xué)的干擾血液學(xué)的干擾. 開放性研究證實了這一結(jié)果開放性研究證實了這一結(jié)果 在超過在超過30 000患者的七年的藥理學(xué)監(jiān)查患者的七年的藥理學(xué)監(jiān)查 證實了上述結(jié)果證實了上述結(jié)果. 2021/4/2616 2021/4/2617 n total = 2253 5 mg 1123 10 mg 644 20 mg 240 january 2

9、000 - may 2003 Total SAE 31 (1.4%) Total AE (mild and mod.) 61 (27% ) % seguimiento Fernndez y col. The Amer J. of Geriatric Pharmacology 2,4,2004 2021/4/2618 PMS研究中AE報告 AE報道累計數(shù)% 頭痛8=0.04 失眠15=0.07 嗜睡100001 興奮100001 頭暈60001 伴有鼻出血高血壓100001 皮膚瘙癢100001 多食13=0.05 多尿19=0.09 體重減輕21=0.1 總計860.31% 病例數(shù) 27，87

10、9 2021/4/2619 2021/4/2620 -60 -45 -30 -15 0 15 30 45 12 周周 * * * * *p 0.00001 Comparison with placebo ( U Mann Whitney test) % 改變率改變率 * * 2021/4/2621 -20 -15 -10 -5 0 5 26912 -25 -15 -5 5 26912 .( Mann Whitney U test) -3 2 7 26912 m m m 2021/4/2622 -30 -20 -10 0 10 CTLDL-CHDL-CTri -30 -20 -10 0 10 2

11、0 CTLDL-CHDL-CTri -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 CTLDL-CHDL-CTri -40 -30 -20 -10 0 10 20 CTLDL-CHDL-CTri Mann Whitney U test -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 CTLDL-CHDL-CTri 2021/4/2623 -40 -30 -20 -10 0 10 CTLDL-CHDL-CTriCT/HDLLDL/HDL -40 -30 -20 -10 0 10 CTLDL-CHDL-CTriCT/HDLLDL/HDL + % change Week 8 Week 4

12、 + + +多廿烷醇 + 阿托伐他汀 2021/4/2624 -30 -15 0 15 + + + 多廿烷醇多廿烷醇 Placebo + + + TCLDL-CHDL-CLDL-C/HDL-CTGTC/HDL-C p0.05 + p0.001; + p0.00001 Comparison with placebo, (test t for independent samples) (Castao G, Mas R, Fernndez L et al: Drugs R & D 2002,3: 159 172) % change 2021/4/2625 LDL YEARS CT HDLTG + +

13、 + + + + + 2021/4/2626 2021/4/2627 -15 -5 5 15 -75 -60 -45 -30 -15 0 AA 3mM +p 0.01, Comparison between groups (Mann Whitney U test ) % change ADP 2 M 膠原膠原 1 /ml + -18 -13 -8 -3 2 7 12 2021/4/2628 350 400 450 500 550 PolicosanolPravastatina * + * 2021/4/2629 0 25 50 t lag (min) -20 -15 -10 -5 0 V ma

14、x (mmol/min/mgp) 2021/4/2630 2021/4/2631 * * * * * * *p0.001 Comparison with placebo (Test t for independent samples). % C HANGE 2021/4/2632 2 3 4 5 2021/4/2633 1.5 2.5 3.5 4.5 5.5 6.5 7.5 B369121824303642485260 TC TG *P 0.001Comparison with BASELINE ( Wilcoxon TEST for paired samples ( Bonferroni f

15、itness test ) * 2021/4/2634 8 8.5 9 9.5 10 10.5 B369121824303642485260 * *P 0.01Comparison with baseline observed within the first 24 hours after ictus 2021/4/2635 -35 -25 -15 -5 5 15 25 35 CTLDL - C HDL - CTG POLI LOVA CTLDL - CHDL - CTG +p0.05 Comparison with lovastatin ( Mann Whitney U test). 200

16、2, + + % change 10 WEEKS20 WEEKS 2021/4/2636 * p 0.001 Comparison with baseline (Test de Wilcoxon ), + p 0.01 Comparison with lovastatina (Mann Whitney U test) ICD * * ACD 2021/4/2637 -40 -30 -20 -10 0 10 20 30 CTLDL-CHDL-CTriCT/HDL + % change + + + 2021/4/2638 + + + + ICDACD 米米 2021/4/2639 2021/4/2

17、640 (X) 66 歲歲 男女男女 CT 6.7 mmol/L LDL-C 4.7 mmol/L + 1年以上年以上 n= 1 470 多廿烷醇多廿烷醇 5-10 mg/d + 飲飲 食控制食控制 目的目的 : 調(diào)查多廿烷醇對發(fā)病率及死亡率影響的長期作用調(diào)查多廿烷醇對發(fā)病率及死亡率影響的長期作用 隨機隨機 雙盲雙盲 安慰劑對照安慰劑對照 $病例病例 2021/4/2641 3 4 5 6 7 Basal61218243036 Placebo 多廿烷醇多廿烷醇 months mmol/L *+ *+ *+ *+ *+ *+ * p 0.001, Comparison with BASELINE

18、, + p 0.000001 Comparison with placebo, ANOVA 2021/4/2642 1.5 2.5 3.5 4.5 5.5 Basal123 Placebo 多廿烷醇多廿烷醇 years mmol/L *+ *+ *+ * p 0.001, Comparison with BASELINE, + p 0.000001 Comparison with placebo 2021/4/2643 0.5 1 1.5 2 Basal123 Placebo 多廿烷醇多廿烷醇 years mmol/L *+ *+ *+ * p 0.01, * p 0.001, Compari

19、son with placebo, 2021/4/2644 Log-Rank Test p=0.000001 % 死亡率的積累死亡率的積累 0 1 2 3 4 5 6 0123 aos 多廿烷醇多廿烷醇 Placebo Log-Rank Test p=0.0003 % 2021/4/2645 Log-Rank Test p=0.00001 % Log-Rank Test p=0.03 % Log-Rank Test p=0.000001 % 2021/4/2646 1-多廿烷醇多廿烷醇 (5 20 mg/d)致致 HC老年患者血脂呈陽性變化老年患者血脂呈陽性變化, 他以劑他以劑 量依賴性降低量

20、依賴性降低LDL-C 和和 TC, 及升高及升高 HDL-C. 另外多廿烷醇另外多廿烷醇, 降低降低 動脈粥樣硬化指標動脈粥樣硬化指標 TC/HDL-C 及及 LDL-C/HDL-C. 經(jīng)長期治療作經(jīng)長期治療作 用持久用持久. 2.在對血脂指標有作用之上在對血脂指標有作用之上, 多廿烷醇顯示了對動脈粥樣硬化總多廿烷醇顯示了對動脈粥樣硬化總 體效果有益的多效性體效果有益的多效性. CONCLUSIONS 2021/4/2647 4. 幾項研究表明幾項研究表明 老年患者服用多廿烷醇的血管不良反應(yīng)發(fā)生老年患者服用多廿烷醇的血管不良反應(yīng)發(fā)生 率比用安慰劑治療的發(fā)生率更低率比用安慰劑治療的發(fā)生率更低.這

21、一結(jié)論在一項老年預(yù)防研這一結(jié)論在一項老年預(yù)防研 究中得以證實究中得以證實. 當用多廿烷醇當用多廿烷醇 (5 10 mg/d) 治療三年治療三年, 它降低它降低 了各種原因引起的心管不良事件及死亡率了各種原因引起的心管不良事件及死亡率. Post hoc 分析顯分析顯 示降低了心絞痛的幾率示降低了心絞痛的幾率. 5.如在臨床實驗及藥理學(xué)監(jiān)視中看到的如在臨床實驗及藥理學(xué)監(jiān)視中看到的, 多廿烷醇顯示了極優(yōu)多廿烷醇顯示了極優(yōu) 異的安全性和耐受性指標異的安全性和耐受性指標, 這結(jié)老年人有更積極的意義這結(jié)老年人有更積極的意義 , 這些這些 人群對減少藥物人群對減少藥物 不良反應(yīng)更有敏感性不良反應(yīng)更有敏感性. 結(jié)論結(jié)論 2021/4/2648 . 從這些結(jié)果中得知從這些結(jié)果中得知 不僅是降膽固醇作用不僅是降膽固醇作用 對提高生命質(zhì)量具有有益對提高生命質(zhì)量具有有益 的幫助的幫助 結(jié)論結(jié)論 2021/4/2649 2021/4/2650 9、 人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。21.5.621.5.6Thursday, May 06, 2021 10、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。*5/6/2021 9:44:43 PM 11、人總是珍惜為得到。21.5.6*May-216-May-21 12、人亂于心，不寬余請。*Thursday, May 0