2014年藥物研發(fā)熱門靶點述評

1、2014年藥物研發(fā)最熱門靶點逐個述評1.癌癥2000年后腫瘤信號網(wǎng)絡被逐漸闡釋、完善，大量的分子靶向藥物進入臨床研究、走上市場，近年針對受體酪氨酸激酶靶點如 bcr-abl（見 1.1）、vegf/vegfrs（見 1.2）、pdgf/pdgfrs（見 1.3）、egfr/her2（見1.5）、alk（見1.7）已有多個藥物上市， me-too品種的研發(fā)逐漸放緩，但擴展適應癥、克 服耐藥性、優(yōu)化治療方案的研究還沒有結束。目前腫瘤信號網(wǎng)絡中，fgfr（見1.4）、c-met（見1.6）、her3（見1.5）、hedgehog（見1.13）等靶點吸引了不少的研究，但最熱的當是pi3k/akt/mt

2、or （見1.15）、raf/mek/erk（見1.16）兩條細胞內(nèi)信號通路。2013年fda批準了 btk抑制劑ibrutinib ,對cll的療效很好，吸引了一些藥企開發(fā)me-too/me-better藥物。涉及細胞周期調控的靶點如aurora激酶（見1.8）、cdk（見1.9）、chk（見1.10）也有不少新藥在研，最耀眼的無疑是cdk4/6抑制劑，已經(jīng)有三個分子推進到后期開發(fā)，而 aurora激酶和chk抑制劑則大多在 早期臨床失敗。針對 dna損傷修復的parp（見1.11）的藥物研發(fā)也回暖，而針對蛋白-蛋白相互左右的新 靶點如bcl-2（見1.12）、mdm2（見1.14）、iap

3、也有多個分子進入臨床研究。特別值得一提的是表觀遺傳調控劑，早年發(fā)現(xiàn)的阿扎胞甘、地西他濱等被證明為dna甲基轉移酶抑制劑,目前研究得最多的是 hdac抑制劑（見1.17）,表觀遺傳的其他靶點如組蛋白賴氨酸甲基轉移酶ezh2、組蛋白h3甲基轉移酶dot1l、澳結構域蛋白bet等也開展了大量基礎研究。近來抗癌領域最耀眼的無疑是免疫療法，調節(jié)ctla4、pd1/pdl1、4-1bb、ox40、cd27等免疫檢查點（見1.18）可以激活t細胞免疫應答，而基因工程修飾的car、tcr t細胞的應用更是標志著個性化免疫治療時代的到來。1.1.bcr-abl 抑制劑bcr-abl抑制劑主要用于治療慢性粒細胞白

4、血病（ cml）,目前fda已經(jīng)批準伊馬替尼、尼羅替尼、達 沙替尼、ponatinib等多個藥物，其中第三代 bcr-abl抑制劑ponatinib可克服t315i耐藥突變。我國自主研發(fā)的氟馬替尼、美迪替尼已經(jīng)進入臨床研究，廣藥集團的ponatinib類似物hqp1351即將申報臨床。由于已經(jīng)有多個藥物上市，藥企基本沒有再研發(fā)新的bcr-abl抑制劑。1.2. vegf/vegfrs 抑制劑vegf/vegfrs是經(jīng)典的血管生成信號通路，可用于治療多種實體瘤和濕性年齡相關性黃斑變性（amd） , fda已經(jīng)批準的針對 vegf/vegfrs 單抗或融合蛋白有貝伐珠單抗、雷珠單抗、阿柏西普、 r

5、amucirumab ,我國自主研發(fā)的康柏西普（商品名：朗沐）已于 2013年上市。針對vegfr的小分子往往對其他酪氨酸激酶也有抑制作用，這類藥物也已經(jīng)上市了索拉非尼、舒尼替 尼等多個，我國也申報了許多類似物。值得注意的是，2014年fda批準ramucirumab用于治療胃癌,江蘇恒瑞自主研發(fā)的阿帕替尼也即將上市。(cisbio的htrf kinease tk kit (cat#:62tk0peb )已經(jīng)驗證可以用于 vegfr 1/2/3 抑制劑的高效篩選。)1.3. pdgf/pdgfrs 抑制劑pdgfrs與vegfrs的相似度較高，很多小分子藥物是vegfrs/pdgfrs 同時抑

6、制的，比如索拉非尼、舒尼替尼、帕口坐帕尼。2014年1月bayer支付2550萬美元攜手 regeneron ,共同開發(fā)anti- pdgfr單抗，聯(lián)合阿柏西普用于治療濕性amd ; 2014年5月novartis以10.3億美元從ophthotechcorporation 買下 iii 期 anti-pdgf 藥物 fovista ,用于治療濕性 amd。(cisbio 的 htrf kinease tk kit (cat#:62tk0peb )已經(jīng)驗證可以用于 pdgfr alpha/beta 抑制劑的高效篩 選。)1.4. fgf/fgfrs 抑制劑fgfrs與vegfrs、pdgfrs

7、 一樣，也涉及腫瘤的增殖和血管的形成，但至今仍然沒有fgfrs抑制劑上市。boehringer ingelheim研發(fā)了 vegfr/pdgfr/fgfr 抑制劑nintedanib ,用于治療非小細胞肺癌、 特發(fā)性肺纖維化，2014年1月獲得fda突破性藥物資格。我國自主研發(fā)了 fgfrs/vegfrs抑制劑德立替尼(lucitanib, e-3810, al3810 ),幾經(jīng)輾轉美國、日本 的權益為clovis oncology所有，美、日、中以外的權益被 servier收購，目前該藥在國內(nèi)已經(jīng)申報臨床, 并且得到了重大新藥創(chuàng)制專項的支持。新藥研發(fā)企業(yè)杷點主要適應癥狀態(tài)nni(edmiib

8、boehl uiger ingelheimnsclc. lpfphase mbgj398fgfr抑制劑實體痛phase 口azth547astrazfnecifgfr抑制劑nsclc.胃痛phase hluicitambsenierfgfrpegfr抑罰劑乳腺癌、nsclcphase uly2874455eli lillyfgfr抑制劑實休瘤phase i先敗(cisbio的htrf kinease tk kit(cat#:62tk0peb )已經(jīng)驗證可以用于 fgfr 1/2/3/4 抑制劑的高效篩選。)1.5. egfr/her2/her3 抑制劑egfr、her2、her3都是erbb家

9、族酪氨酸激酶，已上市的藥物包括anti-egfr單抗、anti-her2單抗及adc、egfr抑制劑、egfr/her2抑制劑，用于治療非小細胞肺癌、her2陽性乳腺癌、結直腸癌、頭頸癌等實體瘤。第三代egfr抑制劑可克服t790m耐藥突變，azd9291、co-1686引起全球的關注，目前都已經(jīng)獲得fda突破性藥物資格。我國自主研發(fā)的艾維替尼、邁華替尼也能克服t790m突變，目前已經(jīng)申報臨床。新藥研發(fā)企業(yè)it點壬要適應在狀套曲妥球病優(yōu)it 抗her2除中粒1禳幅1x3豌匕市百力普尼astrazetmae6fr抑制劑非小黜原肺震2003 h匕市厄洛若尼gencuiecheghl抑制劑e小恥艇茹

10、嘎2005 ?4 tiffcetuximabbms eli lillyanti*egfr g 抗頭頸停、結直揚生2006臼上市ajiicmanti-egfr 第葩結宜靦癌2006年上市拉帕目尼gixosimtbkiinfegfrher2抑制洌herj隱門乳鼻屬2010角上市pemiziiflwi)gwntenanri-heju 單抗her2阿科孔惶哥2012 w匕市阿法拉jbekhrin7er ingelbeuneokher2推制劑非小：”=三20b白上市t-dmlgwnthanti-her2adchir2閑忖轉手等job勺上市dw&nthnibpfimtegfhher2抑財劑非小例胞腫疼pl

11、ugin上郵neutimbpfizer puma btotecheger. her?抑制劑之掇密phasemnltumllillibeiilluvanti-egfjl 中加斗小細胞蓊理phase hiefflkdnm抑制劑非小細胞藥琬phanco 1686cloviiouqlogyectrt7加m抑制劑非小加胞肺筆！一phasnsapitimtastrazenecapaaher抑制劑北小細胞肺建phasedrg7597gcaratechadq-egfeeekj 尊中：頭頸密、造直揚寤phalenejm716novjittbanri-hlrj 阜行食普第ptuielurg7h6rjxhe汕卜he

12、r3 #抗實體婚phae 1gsk2s49350jaxosimithkimranrtheju 1m九腫修1aee演no,/jmsegfrher2投書汽膠面immphi比i支敗(cisbio的htrf kinease tk kit (cat#:62tk0peb )已經(jīng)驗證可以用于 egfr抑制劑的高效篩選。同時cisbio 還開發(fā)了 cell-based pegfr ( cat#:64eg1peg ), pher2 ( cat#:64hr2peg ), pher3 ( cat#:64hr3peg )的 檢測試劑盒。)1.6. hgf心met 抑制劑c-met別名hgfr ,與其他生長因子受體一樣

13、，也是抗癌藥研發(fā)的熱門靶點，已經(jīng)上市的 c-met抑制劑有 克口坐替尼、卡博替尼，但這兩個分子抑制c-met的同時還抑制了其他靶點。onartuzumab、tivantinib治療非小細胞肺癌的iii期臨床失敗對選擇性c-met抑制劑的研發(fā)是個重大打擊，可能需要尋找更好的患者 篩選方法或適應癥。astrazeneca從國內(nèi)和記黃埔醫(yī)藥買下沃利替尼，asco2014報道的數(shù)據(jù)顯示，6例乳頭狀腎細胞癌患者服用該藥后，3例實現(xiàn)部分應答，目前 astrazeneca重點開發(fā)該適應癥。國內(nèi)已經(jīng)有多個c-met抑制劑申報臨床，包括和記黃埔的沃利替尼、貝達藥業(yè)的bpi-9016m、北京浦潤奧的伯瑞替尼。新藥

14、研發(fā)企業(yè)靶點主要適應疝狀態(tài)克吁替尼pfizerckkt alk抑制劑alk 陌忖 nsclc2012年上市片裨普尼exelixis bnts.edrcmet抻制劑甲狀腺is樣痘2012年上市1附 皿imabam 眄lastdl 4mi-hgf單抗phmgruentethanh-mtr 電抗非小細胞腦癌phase id 失數(shù)出7mmibdaiichi sankvockr抑制劑非小細胞腦癌phase hi 失畋沃利普尼astrazenecac-met抑制劑見頭狀腎生胞瘧phase hamg337amgenc-met抑制劑胃癌phase iifbnetiiiibg1 ixo siiuthkhiiec

15、-met抑制劑非小細胞肺癌phase iibms-754807bnitol-mveii squibbigf.lrtners-h胭抑三利實懷痛pha把ii失敗eolvatuubjeisai incjmct/kdr 抑麗實體裔p*ha 虻 iiiemd 1214063merck kgaac-met抑制捌實體覆視如亡is.w25s44im+t抑制劑實體病phase iamg 208amgenc-met抑制劑實體痛rhasel喉置bms-777607bristol-myers squibbmlr0n4m已抑制劑立體痛phase i失敗jnj-3s877605johnson & join加onc-m抑制

16、劑腫瘤ph招h失畋pf-04217903pfizei抑制削腫瘤pha犯i關改bms-s17378斯國。l-mym squibbkdr c-mei抑制風腫瘟phaselmk-2461merckc-nftkdr期制捌腫病phase i失敗(cisbio的htrf kinease tk kit (cat#:62tk0peb )已經(jīng)驗證可以用于 hgfremet 抑制劑的高效篩選。)1.7. alk抑制劑alk通過基因融合而激活致癌，70-80%間變性大細胞淋巴瘤存在 npm-alk融合，6.7%的非小細胞肺癌 存在eml4-alk融合。fda批準的第一個 alk抑制劑是克坐替尼，用于治療alk陽性非

17、小細胞肺癌，但克坐替尼對c-met、ron也有抑制作用。第二代alk抑制劑不再抑制c-met,能夠克服克口坐替尼耐藥性，ceritinib、alectinib都獲得了 fda突破性藥物資格。國內(nèi)自主研發(fā)的alk抑制劑有江蘇豪森的氟卓替尼、北京賽林泰的ct-707。新的研發(fā)企業(yè)靶點主要適應癥狀態(tài)克陛普尼pfizeraixk-met抑制劑alk 陽性 nsclc2qu年上市cwitiiiibnavartiftaik抑制劑alk 陽性 nsclc2014年上市alectinibchueai pharma kocheaik抑制劑alk 陽性 nsclc2014年上市ariad plwiiiaalk抑制

18、劑alk 陽性 nsclcphait hasp3026astellasalk抑制劑腫描pfusel(cisbio的htrf kinease tk kit (cat#:62tk0peb )已經(jīng)驗證可以用于 alk抑制劑的高效篩選。)1.8. aurora 激酶抑制劑aurora激酶是調控細胞有絲分裂的一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，哺乳動物有 aurora a、aurora b、aurora c三種亞型，各藥企研發(fā)了pan-aurora抑制劑，也研發(fā)了選擇性的aurora a抑制劑和aurora b抑制劑，但基本都在早期臨床宣布失敗。新藥研發(fā)企業(yè)把點主要適應癥狀態(tài)海區(qū)erhbaitrcrm a卻制利外周

19、t細胞淋巴麻pju 就 mtozaseitibhlerckpan-anrara抑制兒白血病.nsc lsphase u失敗astrazetiecaaimmib抑制劑急性粒細泡白加需phase 11 失政mlms054alitos a抑訓制腫捕puaw】大畋tak-901takedaajite通a/b抑加劑腫舟amg900amgenpan aurora抑卻幫腫猾phase i女鼓pf-03s14735pfizeiaiu-oci ab抑刑刑腫帽ptuw i - vgsk1070916gdajco simthklmeaurora b c抑制利胖病mk510smuckaurora a抻制刑腫他=二一p

20、ha煲1又盛(cisbio的htrf kinease stk s2 kit (cat#: 62st2peb )已經(jīng)驗證可以用于 aurora a/ b 抑制劑的高效篩選;htrf kinease stk s3 kit (cat#: 62st3peb )已經(jīng)驗證可以用于 aurora c 抑制劑的高效篩選。)cdk全稱細胞周期蛋白依賴性激酶，有 cdk1-11等多個亞型，能夠與細胞周期蛋白結合，調節(jié)細胞周 期。palbociclib、lee011、ly2835219等三個cdk4/6抑制劑都已進入后期開發(fā)，用于治療乳腺癌，江 蘇恒瑞自主研發(fā)的 shr6390也已申報臨床。新埼研發(fā)企杷點主要適應癥

21、狀態(tài)pubomhbpfiictcdk+o抑制劑乳服展ndalee0unovamctjk4.16抑制劑乳腺堀pha.sc 10lt*2s35219eh lillycdk4 6抑制劑乳腺癌pluwinrcmijcicebbnwfhm-cdk押判制小雄胞m畸phxseumerckcdkl5 9抑制利phxw it要政bms38 % 32bms sittiesis phamucdk2抑制劑腫懵phwt失致astizeiiecacdku2號抑制劑腫埼phise i大?。╟isbio的htrf kinase toolbox已經(jīng)驗證可以用于 cdk 1/2/4/6 抑制劑的高效篩選；）1.10.chk 抑制

22、劑chk是checkpoint kinase 的縮寫，有chk1和chk2兩種亞型，是細胞周期的關鍵調控子。多家藥企開 發(fā)chk1抑制劑用于治療腫瘤，但大多在早期臨床研究失敗，目前 genentech的gdc-0575正在進行i 期臨床研究。新的研發(fā)企業(yè)肥點主要適應癥狀態(tài)ly203618ell lillychkl抑制劑非，卜細胞肺癌pliae 口 失散gdc-0575genentechchkl抑制劑腫描phawu iazd7762astrazenecachk 1/2抑制劑實體皤phase i失敗mk 酊 76merckchkl抑制劑腫瘤phase i失敗pf477打 6pfizerchkl抑制

23、劑腫幡phase i失政(cisbio的htrf kinease stk s1 kit (cat#: 62st1peb )已經(jīng)驗證可以用于 chk 1/2抑制劑的高效篩選。)1.11.parp抑制劑parp全稱poly(adp-ribose) polymerase ,它能夠識別 dna單鏈斷點啟動修復，最初開發(fā)parp抑制劑用于增強化療藥物的療效，后來主要針對dna修復缺陷型癌癥。2011-2012年olaparib和iniparib的臨床研究受挫，parp抑制劑的研發(fā)走冷，但隨著 olaparib、veliparib進入iii期臨床，iniparib被證明不 是真正的parp抑制劑，這類藥物

24、的研發(fā)復蘇。2013年11月德國1.7億歐元收購百濟神州開發(fā)的parp抑制劑beigene-290 ,目前該藥已經(jīng)進入i期臨床。新藥研發(fā)企業(yè)靶點主要適應癥狀毒ohparibastrazenecapakp1/2抑制劑乳腺癌，照巢晶phase ehvehpanbparp1/2抑制劑乳腺癌、nsclcphase ehnicaaribpfizt i cjtnu oncolo1parp抑制劑卵纜愿phase ehnir 薄mercktjeiaroparp抑制劑卵巢癌phase ehiniparibsanofiparp1抑制布_三陰性乳腺寢phase lu 失敗b tigenr-290merck kgaa

25、parp抑制劑腫痛phase iazd2461astrazenecaparp抑制劑實體痛plisse i 失敗1.12.bcl-2 抑制劑bcl-2蛋白家族是一類重要的凋亡調節(jié)因子，包括抗凋亡蛋白(如 bcl-2、bcl-xl、mcl-1 )和促凋亡蛋白 (如bid、bim、bad、bak、bax、noxa ) 。 bcl-2和bcl-xl在許多腫瘤中過度表達，誘導癌細胞對癌癥的治療產(chǎn)生耐性。teva曾經(jīng)將bcl-2抑制劑obatoclax推進iii期臨床，但最終放棄了obatoclax的開發(fā)。obatoclax的ki值只有0.22 嘰而abt-199的ki值小于0.01nm。國內(nèi)江蘇亞盛申報

26、了兩個bcl-2抑制劑在研，其中r-(-)-醋酸棉酚處于ii期臨床，apg-1252處于臨床前。新藥研發(fā)企業(yè)靶點主要送腹癥狀宓abta99abb gftieniech.bcl-2抑制劑慢性淋巴細胞白血病phase niobaiockmcfplhoatmbcl-2抑制劑小奶胞肺癌phasm皿大敗navitoclaxabb viebel，抑制劑慢性淋巴觸胞口抗病phase eiabf737abb viebck2抑制劑腫摧phase l失敗1.13.hedgehog 抑制劑hedgehog是一條重要的癌癥信號通路，由 hedgehog配體、ptch/smo受體復合物啟動，ptch/smo分 別由抑制

27、癌基因 patched和癌基因smoothened編碼，ptch對smo起負調控作用，開發(fā)的藥物主要是 smo抑制劑。genentech 上市了 vismodegib 用于治療基底細月包癌，novartis 的同類藥物 sonidegib（erismodegib,lde225）治療基底細胞癌的ii期試驗成功，2014年第二季度已經(jīng)向歐洲遞交上市申請。新藥研發(fā)企業(yè)靶點主要適應癥狀態(tài)visiimxkgi.bgtiieiitechsmoothened 抑制劑基底那胞瘤2012年上市ensmodegibnovartissmoothenej 抑制劑基底細胞脫ndabms-833923biistobmye

28、rs squibbsmoothentd 抑制劑白血病phase iipf-m449913 (pfiztlstoootheuexl 抑制劑骨髓增生異常綜合癥phase hly2940680eli lillysmootheued 抑制劑小細胞盹鹿phase lu1.14. p53/mdm2 抑制劑p53是著名的抑癌基因，p53能夠促進mdm2、mdm4的表達，mdm2反過來導致p53泛素化降解，最 終p53與mdm2/mdm4處于一個平衡狀態(tài)。 roche在2010年進行了一次 rg7112的概念性探索， rg7112能夠誘導p53、mdm2的表達上調，并且對癌癥患者有一定的臨床獲益。新藥研發(fā)企業(yè)

29、靶點主要適應癥狀態(tài)rg7112rochemdm2抑制劑腫籀plnse irg7388rochemdm2抑制劑腫痛phn&e isar40s838sanofimdm2抑制劑實體通phnse ids 3032bdaaclu sankyomdm2抑制劑實體瘤pluse i1.15. pi3k/akt/mtor 抑制劑pi3k中文名為磷脂酰肌醇 3-激酶，其主要功能是催化 pip2轉化為pip3,從而激活下游信號 akt/mtor , 而pten的功能與pi3k相反，它催化 pip3轉化為pip2。pi3k有i、ii、iii三大類8個亞型，腫瘤中最 重要的是i類四個亞型，即 pi3k“、pi3kb、p

30、i3ky、pi3kb,都是由催化亞基（p110a、p110、p110小 p110 b）與調節(jié)亞基（p85）構成的雜聚體。針對 pi3k/akt/mtor 信號通路的藥物包括pan-pi3k 抑制劑、選擇性pi3k 抑制劑、雷帕霉素類似物、mtor 活性位點抑制劑、 pi3k/mtor 雙靶點抑制劑、 akt 抑制劑。已上市的有雷帕霉素類似物temsirolimus、everolimus和選擇性pi3kb抑制劑idelalisib。國內(nèi)自主研發(fā)的 pi3k抑制劑有江蘇恒瑞的烏咪德吉（ pi3k/mtor 雙靶點抑制劑）、廣州必貝特的 bebt-908 （ pi3k/hdac 雙靶點抑制劑）。新藥

31、研發(fā)企業(yè)靶點主要適應癥狀態(tài)temsiiolimuspfizeimtor抑制劑腎癌2007年上市everolimusnovartismtor抑制劑腎癌、丸腺癌2009年上市idelalisibgilead sciencespbko抑制劑cll sllx nhl2014年上市duvelisibinfinity abbmepbka y抑制劑cll、nhlphase 皿ridaforohiimsmerckmtor抑制劑實體痛phase ihpictilisibgenentechpi3k抑制劑乳腺癌、nsclcphase nuiipailisibnovaitispi3k抑制劑乳腺癌pbast? nbyl

32、719novartispi3ka抑制劑實體瘤phase iidactolisibnovartispdkmtor抑制劑實體瘤phalliapitolisibgenentechpi3k抑制劑乳假后、前。僧與phase hsar245409sanofipukmtor抑制劑卵巢癌phase iipf-05212384pfizeipdkmtor抑制劑結直腸癌phallipf-o4691502pfizeipi3klntor抑制劑實體唐phase iicopanlisibbayerpbkap抑制劑nhlphase iiazd5363astrazenecaakt抑制劑乳腺癌phasciinik-2206mer

33、ckakt抑制劑實體痛phasciiipatasertibgenentechakt抑制劑三陰性乳腺癌phasciiazd2014astrazenecamtor抑制劑實體痛phasciimln0128takedamtor抑制劑乳腺癌phase iicc-223celgenemtor抑制劑腫瘴phase phs.ar245408sanofipi3k抑制劑實體病phase illbgt226novartispi3kmtor抑制劑實體瘤phase i/n 失敗gs-9820gilead sciencespbk&y抑制劑cll、nhlphas lbgdc-00i2genentechpi3k抑制劑乳腺癌p

34、haseltasehsibgenentechpi3k抑制劑乳腺癌pha牌 igdc-0084genentechpi3k抑制劑神經(jīng)膠質疸phas isar260301sanofipi3kp抑制劑淋巴瘤phas iamg319amgenpi3k3抑制劑血癌phasf iazd8186astrazenecapi3 kp抑制劑實體癖phaselazd6482astrazenecapi3 k3抑制劑皿栓phase i失政azd8055astrazenecamtor抑制劑腫痛phase i失敗gdc-0349genentechmtor抑制劑腫瘤phae i失敗gsk2p36771glaxosuuthklm

35、epi3邸抑制劑實體病phaigsk2269557glaxosuuthkluiepi3 k3抑制劑慢性阻塞性肺病phashgsk2126458glaxosmithklinepbkmtor抑制劑實體瘤、ipfphase igsk2141795glaxosniitliklineakt抑制劑腫瘤phase igsk211o183glaxosniithkluieakt抑制劑多發(fā)櫛骨薊痛phaselmln1117takedapi3ka抑制劑腫瘤phaselcc 7=-t*z-w jr*. *1- .!r= a wx.(cisbio有客戶用htrf方法成功開發(fā)出pi3k的抑制劑篩選平臺，詳情點擊鏈接；ht

36、rf kinease stk s3 kit (cat#: 62st3peb )已經(jīng)驗證可以用于 akt 1/2/3抑制劑的高效篩選。同時 cisbio也開發(fā)了 cell-based p-akt(cat#:64akspeg )和 p-mtor ( cat#: 64torpeg )的檢測試劑盒。)1.16. raf/mek/erk 抑制劑ras/raf/mek/erk 是連接細胞膜受體到細胞核的一條信號通路，raf有a-raf、b-raf、c-raf三個成員,mek有mek1、mek2兩個成員，開發(fā)的藥物包括b-raf抑制劑、mek抑制劑。選擇性 b-raf抑制劑、mek抑制劑主要用于黑素瘤，兩種

37、類型的藥物可以聯(lián)用，dabrafenib還被開發(fā)用于b-rafv600e突變型非小細胞肺癌，并且獲得了fda突破性藥物資格。百濟神州自主研發(fā)了第二代b-raf抑制劑bgb-283 ,也是十二五重大新藥專項支持的項目，2013年5月許可給德國 merck kgaa , 2013年12月開始臨床入組，隨后百濟獲得500萬美元的里程金。新的研發(fā)企亞行主要適應癥狀態(tài)工 1lvertiiir3imibgenenteci旦raf抑多劑黑索病2011年上市rlflesnulhkline&raf抑新劑黑宣描，nsclc2013年上市rmnirtmibglaxosiiudiklmemek m2抑制劑黑累病201

38、3年匕市euc orafruibnoyanis4心抑制劑黑素瘤ptiiibe inbluimetmibnoiiirm5iek1 2抑假沛；黑豪庖pha ihcobuiittiiubou 如mek抑制劑ptuwinpinurfmbmwck kgaamekp2抑制劑黑京雇.而轆陽pha* hsrkuiittiilibastrazenecamek抑制劑菲小細胞驗盟pin sc hmln24s0lakrdap;w-raf抑制.制黑重*piiaw jrg73o+c hnr.ii rocifkafmekl抑制劑嘍體痛phase ibgb-285merck kgaaaraf樸初劑腫椎ptiiie igdc-

39、0994giwiireclierk1 2抑制色實體打phw5 1工ak 7男takedamek如制劑實體aptuse i大敗(cisbio 已開發(fā)出 cell-based praf (cat#: 63adkpegu018 ), pmek1/2 ( cat#:64me2peg ), perk(cat#:64aerpeg ), p38 ( cat#:64p38peg ), pjnk ( cat#:64jnkpeg )定量檢測試劑盒。)1.17. hdac抑制劑hdac全稱組蛋白去乙酰化酶，有 hdac1-11等多個亞型，能夠脫除組蛋白賴氨酸上的乙酰基，從而使組蛋白與 dna緊密結合，阻止 dna的

40、轉錄。fda已經(jīng)批準vorinostat、romidepsin兩個hdac抑制劑 用于皮膚t細胞淋巴瘤，novartis遞交了 panobinostat用于治療多發(fā)性骨髓瘤的上市申請。深圳微芯自主研發(fā)了 hdac抑制劑西達本胺，目前已申報生產(chǎn)，用于治療非霍奇金淋巴瘤，另外用于乳 腺癌、非小細胞肺癌肺癌分別處于i期、ii期臨床研究中。新藥研發(fā)企業(yè)妃點主要適檢在狀態(tài)votlq 口工merclpan-hdac抑割劑皮膚t細胞淋巴瘤2006年匕市ronudepsincelgenehdac 押判判皮狀t翅服淋巴卷2。的年上市panobia* 悔 1novartispan-hdac抑制劑多發(fā)性骨髓嵇nda

41、qmsniostatjohnson 1t jolm.011pan-hdac抑制劑皮膚t細胞淋巴瘤phase iilaq224nounrtispan-hdac抑制劑plmel失敗(cisbio已成功用htrf方法開發(fā)出hdac抑制劑篩選panel ,包含hdac1、2、3、6和sirt1/2/3 。)1.18. 免疫檢查點調節(jié)劑t細胞的激活需要兩個信號，第一信號是tcr/cd3接收的mhc呈遞的抗原信息，第二信號是來自細胞表面的一系列受體、配體，有抑制性的也有刺激性的，統(tǒng)稱為免疫檢查點。調節(jié)免疫檢查點可以激活t細胞或者抑制t細胞，從而治療腫瘤或自身免疫疾病。目前已經(jīng)鑒定十多種介導第二信號的配體或

42、受體，新的信號通路仍在不斷被發(fā)現(xiàn)、完善，兩條經(jīng)典的抑制性信號通路是 pd1和ctla4 , 2014年ox40、cd27、cd137(4-1bb)三條共刺激信號而逐漸進入臨床開發(fā)。由于anti-ctla4單抗、anti-pd1/pdl1單抗臨床表現(xiàn)非常好，被認為是靶向療法后癌癥治療的革命，pembrolizumab、nivolumab、mpdl320a 都獲得了 fda突破性藥物資格，另外免疫檢查點調節(jié)劑互相 聯(lián)合或與其他的抗癌藥物聯(lián)合也是當前的熱點。國內(nèi)多個廠家的anti-pd1/pdl1藥物處于臨床前，但目前還都沒有申報臨床，merck、bristol-myerssquibb于2013年5

43、月向cfda遞交了臨床申請。中信國健 2005年申報了 ctla4-抗體融合蛋白，用于 治療自身免疫性疾病。新藥研發(fā)企亞犯點主要適應癥狀態(tài)emtglmyh，stibbctla4年融含貴白英風濕性美節(jié)炎xm5年1布behueeptb 口squibbctla上ig融合半白美同恨性關節(jié)斑2gh洋上市ipdurumtabbn喊 olmvc” sqmbbjtnh-ctla4 睢抗某案富2011年上市wili-pdl 單抗黑素病,nsclc2014年上市cusoliuuabbnstol-mms squibbaau-pd 1 單抗黑素磨、nsclcphcinmin1h uummbplzci au,色 eue

44、ci皿muila4限枕ysclcphammedm736astraze-ibccann pdl1 不抗xsclcphase 1xtdl32oagnmrrch.加小pdl1單抗,鼠片l nsclcptlisehiamp*514astrazenecam-pdl單汽實體編phase iamp-224a5trazuxopdl2加觸片景白腫詹phase pf-q5os256ie noar(isjaki也抑制劑骨制纖維化2011年上而rofocittnibpfizerjak3抑制劑類風濕性關節(jié)炎2012年上市baricittnibeli lillyjak1/2抑制劑類風濕性關節(jié)炎phme uiuioirrl

45、otinibgdead sciencejak1/1抑制劑骨就纖維化，胰腺混phase hiaspq15kjaki與抑制劑類風濕性關節(jié)炎pliase hi&曲前inibjak2抑制劑骨靛增度性腫施p心婕m失敗ly27b4544eli lillyjak2抑制劑書曲增殖性腫僮phase ugsk2s861k4galapagos gskjak1抑制劑銀屑病、泣瘍性結腸炎phase nglpg0634galapagos abbxiejak1抑剌劑類風濕性關節(jié)炎phase 口azd14&0astnzeuecajak2抑制劑實體瘤phase!失敗(cisbio的htrf kinease tk kit (ca

46、t#: 62tk0peb )已經(jīng)驗證可以用于 jak 1/2/3 抑制劑的高效篩選。)23p38 mapk 抑制劑p38 mapk是細胞內(nèi)重要的激酶，p38有p38a、p38 6 p38 丫、p38 b四種亞型，可以由細胞外的多種應 激包括紫外線、放射線、熱休克、炎癥因子、特定抗原及其他應激反應活化。許多藥企試圖開發(fā)p38mapk抑制劑用于治療類風濕性關節(jié)炎，但都在 ii期概念性驗證上止步。新藥研發(fā)企業(yè)靶點主要適應癥狀態(tài)glaxo sxuitliklhiep38 mapk抑制劑acs. copdpl箕hdilniapinoodglaxosmitliklinep38 mapk抑制劑ra. copdpliase ii 失敗vx702enex pharmap38a mapk抑制劑類風濕性關節(jié)炎phase h失敗ph-797so4p血eip38 mapk抑制劑copdpluw h大敗tak-715takedap38 mapk抑制劑類風濕性關節(jié)炎p心變n失敗painapiniodrochep38mapk抑制劑類風濕性關節(jié)炎plisse h 失敗bms-532949bn$tol-myers squibbp38 mapk抑制劑類風混性關節(jié)炎p心軌h失敗ly222b820eli lillyp38 mapk抑制劑卵巢癌p心變lu(cisbio 已開發(fā)出 cell-bas