輔助生育促排卵治療

1、 下丘腦下丘腦 垂體促性腺激素釋放激素垂體促性腺激素釋放激素(GnRH)(GnRH) 垂體垂體 促性腺激素促性腺激素FSHFSHLHLH 孕激素孕激素 雌激素雌激素 中樞皮層中樞皮層 相關(guān)腺體 v皮層 v下丘腦 F垂體促性腺激素釋放激素（GnRH） v垂體 F卵泡刺激素（FSH） F黃體生成素（LH） v卵巢 F甾體激素： v雌激素（E2） v孕酮（P0） v睪酮（T0） F蛋白激素 v抑制素-激動素（Inhibin-Actin） v上級激素對下級有刺激作用，下級激素對上 級有副反饋也有正反饋?zhàn)饔?卵泡卵泡 卵泡的發(fā)育卵泡的發(fā)育 v一個(gè)卵泡 從開始生長到最終成熟需約85 天 v募集（MC1-4

2、天）-選擇（MC5-7天）- 優(yōu)勢化 患者群的定義患者群的定義 v排卵誘導(dǎo)采用何種臨床手段需要了解寡排卵 無排卵的原因 vWHO 1類 低促性腺激素性機(jī)能不全無排卵 vWHO 2類 正促性腺激素性機(jī)能不全無排卵 vWHO 3類 高促性腺激素性機(jī)能不全無排卵 WHO 1類類 低促性腺激素性機(jī)能不全性無排卵 這組婦女 ( 5-10% ) 通常無月經(jīng) 她們的FSH 水平低或低正常，且 (E2)水平低 WHO 2類類 正常促性腺激素性機(jī)能不全性無排卵 臨床上遇到得最多的無排卵婦女 (70-85% ) FSH和 E2水平正常，而黃體生成素 (LH) 水平可能 正?；蛏?這組婦女包括多囊卵巢綜合征 (P

3、COS)的患者， 且占大多數(shù) WHO 3類 高促性腺激素性機(jī)能不全性無排卵 v占無排卵病例的 10-30% v主要原因是成熟前卵巢衰竭 v通常對治療無反應(yīng) 排卵障礙的臨床診斷 v無排卵的癥狀 v內(nèi)分泌功能的測定 v排卵監(jiān)測 排卵的監(jiān)測排卵的監(jiān)測 基礎(chǔ)體溫測定基礎(chǔ)體溫測定 最低點(diǎn)最低點(diǎn) 宮頸黏液宮頸黏液 InslerInsler評分評分8-108-10分分 B B超監(jiān)測超監(jiān)測 最大卵泡直徑最大卵泡直徑22-22- 24 mm24 mm 激素的測定激素的測定 尿黃體生成激素（尿黃體生成激素（LHLH ） + + 血清雌激素血清雌激素(E(E2 2) ) 選擇最佳扳機(jī)時(shí)間注射選擇最佳扳機(jī)時(shí)間注射hC

4、GhCG 排卵障礙的治療-誘發(fā)排卵 v隨著生殖醫(yī)學(xué)的進(jìn)展，治療目的不同， v在概念上又分為 v超排卵 v一般誘發(fā)排卵 單卵泡單卵泡 無排卵無排卵 PCO (WHO II型型) WHO I型型 多卵泡多卵泡 無法解釋的亞生育狀態(tài)無法解釋的亞生育狀態(tài) IUI IVF 卵巢刺激策略卵巢刺激策略 排卵誘導(dǎo) 控制性卵巢刺激 超排卵（Superovulation） v以藥物的手段在可控制的范圍內(nèi)誘發(fā)多個(gè)卵泡的發(fā)育 和成熟，又稱為控制性超排卵,治療的對象可以有正常 的排卵功能。用于輔助生育技術(shù)（ IVF、ICSI等）刺激 超排卵周期，目的是增加獲取的成熟卵子的數(shù)目，通 過選擇優(yōu)質(zhì)胚胎而提高妊娠率，并提供多余

5、的胚胎冷 凍和以后的移植和供胚。 誘發(fā)排卵（Induced Ovuiation） v在有排卵障礙的情況下采用藥物和手術(shù) 的方法誘導(dǎo)排卵的發(fā)生，一般以誘導(dǎo)單 個(gè)卵泡或少數(shù)卵泡的發(fā)育為目的。 理想的COH v用藥物對卵巢進(jìn)行超常的刺激以得到適當(dāng)多數(shù)目的高 v質(zhì)量的卵子 v用藥后體內(nèi)的內(nèi)分泌環(huán)境及子宮內(nèi)膜條件要適合胚胎的著 床、生長、發(fā)育 v盡量減少副作用如卵巢過度刺激綜合征（OHSS），整個(gè)過 程可以被人們所調(diào)控 v雖然到目前仍沒有一種COH方案可以完全滿足上述條件或 適合所有病人，但隨著人們經(jīng)驗(yàn)的積累及新藥研制成功， COH也在不斷改進(jìn)及完善。 方案 v非體外受精（試管嬰兒）用促排卵方案 克羅米

6、酚促排卵 促性腺激素促排卵 vIVF用促排卵 長方案 短方案 個(gè)體化個(gè)體化 促排卵的有關(guān)問題 v第一代：克羅米芬等；(一種抗雌激素藥物,首次應(yīng)用于1959 年) v第二代：HMG； v第三代：FSH v第四代：重組藥物（FSH，LH） 科技含量高高定價(jià)，受保護(hù)； 批量生產(chǎn)，來源無限低成本； 高純度沒有批間差異 一代產(chǎn)品是另一代產(chǎn)品不足的補(bǔ)充，沒有誰比誰好的問 題。對于個(gè)體病人來說，哪一種能使其懷孕而又花錢最少， 這個(gè)藥品對她來說就是最好的。 CC在過去的30年中被廣泛用于治療無排 卵性不孕癥，持別是PCOS的婦女。CC在多數(shù) 情況下誘導(dǎo)單個(gè)卵泡發(fā)育，OHSS發(fā)生率低， 多胎妊娠率低。 價(jià)廉，安

7、全，有效，在21世紀(jì)仍是應(yīng)用 最廣泛的促排卵藥物之一。 CC是抗雌激素（E）類藥物，主要用于下 丘腦-垂體水平競爭E受體，降低E水平，阻 斷內(nèi)生E的負(fù)反饋?zhàn)饔?，誘發(fā)下丘腦產(chǎn)生 GnRH，刺激垂體分泌FSH、LH，以促進(jìn) 多個(gè)卵泡的發(fā)育。 C C v不良反應(yīng)與用量大有關(guān)系，最常見的是面潮紅 （10%），腹脹或酸痛（5.5%）,乳房不適(2%)， 惡心、嘔吐（2.2%）,視力障礙(1.5%),頭痛(1.3%)。 vCC促排卵率達(dá)80%-90%，但妊娠率僅為40%，而 且不改善卵母細(xì)胞質(zhì)量，因此對月經(jīng)周期規(guī)律 或排卵正常的婦女并不能改善其妊娠率 適應(yīng)癥 v無排卵患者 體內(nèi)正常雌激素水平 單用黃體酮撤

8、退有出血 v黃體功能不好 常規(guī)用法 v 自然月經(jīng)或人工誘發(fā)月經(jīng)周期第5天開始，最初 用100mg，每日一次，共5天，停藥后隔日一次 B超監(jiān)測，待卵泡直徑18mm時(shí)給予HCG使卵 泡最后成熟并排卵，指導(dǎo)同房或人工授精。 建議在最后一次服藥后5天開始性生活, 隔天一次, 共8天. C C v80%排卵發(fā)生在停藥后5-10天 v10-15%在停藥后11-15天排卵 枸櫞酸克羅米芬 排卵率 80% 妊娠率 30-40% WHO II類患者用枸櫞酸克羅米芬誘導(dǎo)排卵的累積 排卵率和活產(chǎn)率 36912 0 25 50 75 100 啟動枸櫞酸克羅米芬后的時(shí)間 (月) 累積百分比累積百分比 首次活產(chǎn) (n=9

9、8; 38%) 首次排卵(n=194; 75%) ntotal=259 Imani et al. Fertil Steril 2002;77:917 用CC誘發(fā)排卵失敗的原因： v未發(fā)生排卵形成LUFs 有卵泡生長，停藥21天以上未發(fā)生排卵LUFs的發(fā)生率高 達(dá)31%，而自然周期僅為10% v出現(xiàn)CC抵抗 使用CC150mg5天無效時(shí)應(yīng)懷疑 （LH T 肥胖合并胰島素抵抗 雙卵巢增大） v抗雌激素作用 宮頸粘液/內(nèi)膜/LH 分泌 治療6個(gè)月后, 妊娠率非常低, 繼續(xù)下去沒有意義 提高CC促排卵效果采取的措施 v增加劑量，延長用藥時(shí)間 v糖皮質(zhì)激素 v溴隱停 v促性腺激素 v手術(shù)激光打孔 vOC

10、 ： 抑制下丘腦-垂體-卵巢軸 提高CC促排卵效果采取的措施 v增加劑量： Gysler發(fā)現(xiàn)50%患者用50mg即可導(dǎo)致 排卵，74%患者增加至100 mg方可排卵，仍有28% 者150 mg時(shí)仍不排卵，18%者250 mg時(shí)也無排卵 發(fā)生。 v提前用藥 于月經(jīng)周期的13天應(yīng)用。研究認(rèn)為早 用CC盡管從月經(jīng)來潮到排卵時(shí)間縮短了，但最后一 次CC到卵泡成熟的時(shí)間卻延長了，這就使外周感受 組織（子宮頸子宮內(nèi)膜）有時(shí)間擺脫抗雌激素作用。 而且研究表明早給藥可使卵泡晚期的血流阻力下降。 提高CC促排卵效果采取的措施 vOC ： 抑制下丘腦-垂體-卵巢軸 提高CC促排卵效果采取的措施 v月經(jīng)第5天起服用

11、克羅米酚100mg 150mg，7天、9天或11天 v基礎(chǔ)體溫測定和/或周期21天時(shí)測定孕 激素的方法明確患者是否有排卵 v月經(jīng)稀發(fā)或不規(guī)律者予黃體酮20mg/ 日，肌注3天 ，撤退出血后應(yīng)用此法 監(jiān)測卵泡 v監(jiān)測卵泡至最大卵泡直徑為1.8-2.2cm vHCG 5000-10000單位肌肉注射 卵泡數(shù)量越多則注射HCG的量應(yīng)相應(yīng)減少 如果1.4cm以上的卵泡超過4個(gè)則不注射HCG， 以避免出現(xiàn)過度刺激綜合癥 v肌注HCG 36 小時(shí)行IUI或指導(dǎo)同房 v第16天如果未來月經(jīng)，可查尿HCG了解是 否懷孕 合并用藥雌激素 v內(nèi)膜薄 v長期應(yīng)用克羅米酚，體內(nèi)雌激素活性下降，導(dǎo)致宮 頸粘液和內(nèi)膜發(fā)育

12、的異常 v戊酸雌二醇（補(bǔ)佳樂或協(xié)坤）0.5mg1mg、倍美 力0.3mg以及其他天然雌激素 v月經(jīng)第5天開始每天1次，連用25天 v不可用乙烯雌酚等合成雌激素，會引起幼女陰道透 明細(xì)胞癌 合并用藥 FSH或HMG v卵泡發(fā)育不好 v尿促性素（HMG FSH/LH=1:1） 國產(chǎn)HMG于1983年應(yīng)用與臨床，已成為高 效、重要的促排卵制劑之一。每安剖含有FSH及 LH各75單位，直接促卵泡成熟發(fā)育。 v1-2支/d，隨時(shí)調(diào)整用藥劑量（遞增、遞減、停頓） v需要密切監(jiān)測卵泡發(fā)育，防止過度刺激綜合征的發(fā)生 合并用藥 高水平的LH及T對卵子的質(zhì)量及卵泡發(fā)育均有影響，因此在促 排卵前應(yīng)降低LH和T水平改

13、善內(nèi)分泌環(huán)境。 方法：可用口服避孕藥和Diane-35（cpa2mg、乙炔雌二醇 35ng）。 對于雄激素明顯增高者可加用雄激素受體拮抗劑 安體舒通4080mg，qd 或腎上腺皮質(zhì)激素。對存在胰島素 抵抗者給予二甲雙胍 500 mg tid 抑制糖原異生，促進(jìn)周圍 組織對葡萄糖的利用，增強(qiáng)周圍組織對胰島素的敏感性。 CC抵抗的對策-腹腔鏡下手術(shù)治療 v手術(shù)激光打孔 引流卵泡液E2 破壞卵泡基質(zhì)T v激光打孔8-12個(gè) v孔深5mm，直徑3-5mm v缺點(diǎn) 粘連 短暫效應(yīng) CC抵抗的對策-腹腔鏡下手術(shù)治療： v適用于無明顯代謝性紊亂、不肥胖者。 v目的 使卵泡膜下大量不成熟卵泡液得到引流，破 壞

14、一定量的卵巢基質(zhì)使E和T水平下降，促進(jìn)自發(fā)排 卵 v效果 術(shù)后LH維持2 個(gè)月低水平后緩慢上升，同時(shí) E，2W后恢復(fù)；T 排卵率 升高，周期妊娠率 25% CC抵抗的對策-腹腔鏡下手術(shù)治療： v方法：每側(cè)卵巢表面打810孔，深5mm，直 徑3 5mm。 v優(yōu)點(diǎn)：創(chuàng)面小、粘連少、同時(shí)可了解盆腔情 況。 v缺點(diǎn)：沒解決內(nèi)分泌紊亂的根本因素，效果 短，若術(shù)后3個(gè)月未妊娠，則宣告失 敗。由于卵巢組織受到破壞，影響以 后卵巢的反應(yīng)性。 . . ShortShort -5-5 0 05 51010 1515 2020 2525 3030 GnRH-aGnRH-a FSH or HMGFSH or HMG

15、hCGhCG LongLong 常用藥物 v促卵泡素（FSH） FSH/LH= 75:1 HP-FSH（高純 FSH FSH/LH= 75 :0.1） Gonal-F（基因重組FSH FSH/LH=75:0） 瑞士Serono公司 75IU/支 生物標(biāo)稱質(zhì)量標(biāo)稱生物標(biāo)稱質(zhì)量標(biāo)稱 常用藥物 v促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）： v天然為十肽。 v目前常用的幾種制劑 v阿拉瑞林（珠海麗珠） 150g/日 v達(dá)必佳（德國輝靈）0.1mg/支，1支/日 vBuserelin（德國）600-900g/日，噴鼻 機(jī)制 v用GnRHa降調(diào)節(jié)的原理，完全抑制 自主促性腺激素分泌，特別是排卵 前LH高峰

16、v在前一周期黃體期開始用藥，避開 一過性促性腺激素高峰 v從早卵泡期開始用外源性促性腺激 素促卵泡生長 適應(yīng)癥 v準(zhǔn)備行體外受精 v年齡小于35歲 v血FSH10miu/ml v過去用長方案反應(yīng)不好 機(jī)制 v在早卵泡期開始應(yīng)用GnRHa v利用發(fā)生降調(diào)節(jié)之前的一過性內(nèi)源 性FSH高峰與外源性促性腺激素聯(lián) 合作用募集卵泡 v以后持續(xù)GnRHa作用抑制自主LH高 峰 v外源性促性腺激素促卵泡生長 方法 v月經(jīng)第2天開始每日GnRH-a 0.1mg 及HP-FSH 225300IU v第八天開始監(jiān)測B超和E2水平 v至少有3個(gè)大于18mm直徑的卵泡時(shí)， 停用GnRH-a和HP-FSH，給予 HCG 10000IU vHCG 注射后36小時(shí)取卵 ET后黃體支持 vHCG 1500單位隔2天注射一次，共3次 v黃體酮40mg100mg每日一次 v如果有卵巢過度刺激綜合征的危險(xiǎn)則不用 HCG 預(yù)后：預(yù)